CH529715A - Verfahren zur Herstellung von tricyclischen Aminen - Google Patents
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Description
Verfahren zur Herstellung von tricyclischen Aminen 5H-Dibenzo[a,d]cycloheptene und 10,1 1-Dihydro-5H- dibenzo[a,d]cycloheptene mit einer basischen Seitenkette in 5-Stellung sind bereits als antidepressiv wirkende Psychopharmaka bekannt, z. B. 10,11-Dihydro-5-(3-dimethyl aminopropyliden)-SH-dibenzo[a,d]cyclohepten und 10,11 Dihydro-5 -(3-methylaminopropyliden)-5H-dibenzo[a,d]- cyclohepten. Gegenstand des Hauptpatentes Nr. 505 051 ist ein Verfahren zur Herstellung von tricyclischen Aminen der Formel EMI1.1 in der X eine Äthylengruppe oder eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom substituierte Vinylengruppe bedeutet, oder von entsprechenden 5-Methylaminopropyl-Verbindungen oder von Derivaten der genannten Verbindungen, die im aromatischen Teil durch Chlor oder Fluor substituiert sind, wobei ein bzw. der Substituent in 1-Stellung steht bzw. von Salzen dieser Verbindungen. Diese tricyclischen Amine, die sich von den bekannten Vertretern der betroffenen Substanzgruppe durch die Anwesenheit eines Chlor- oder Fluoratoms in 1-Stellung unterscheiden, zeichnen sich durch eine beträchtlich erhöhte antidepressive Wirkung und stark verminderte Toxizität aus. Als besonders vorteilhaft ist die fehlende oder nur geringfügige anticholinergische Wirkung zu erwähnen. Die Verbindungen der Formel Ia zeichnen sich ausserdem durch vielfältige Wirkungen auf das Nervensystem aus. So sind narkosepotenzierende, andrenolytische, sedative, antihistaminartige und lokalanästhetische Wirkungen festgestellt worden. Es wurde nun gefunden, dass tricyclische Amine der Formel Ia, welche ausser dem Chlor- bzw. Fluoratom in 1-Stellung zusätzlich durch Chlor- bzw. Fluor in den aromatischen Kernen substituiert sind, und zwar Verbindungen der Formel EMI1.2 in der R ein Chlor- oder Fluoratom, X eine Äthylengruppe oder eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom substituierte Vinylengruppe und R2 und R3 je ein Wasserstoff-, Chloroder Fluoratom bedeuten, wobei mindestens einer der Reste R2 und R3 Chlor oder Fluor darstellt, oder entsprechende 5-Methylaminopropyl-Verbindungen sowie Salze dieser Verbindungen ebensolche Eigenschaften wie die Verbindungen der obenstehenden Formel Ia besitzen. Verbindungen der Formel I mit einer exocyclischen Doppelbindung in 5-Stellung bilden geometrische Isomere. Auch diese Isomere zeigen die vorstehend erwähnten überragenden Eigenschaften. Sie werden im folgenden als a- bzw. ss-Isomere bezeichnet. In der obigen Formel I bedeutet R bevorzugt ein Chloratom. Bevorzugte Gruppen von Verbindungen der Formel I sind diejenigen, in der R2 ein Chloratom in 3-Stellung und R3 Wasserstoff bedeuten, sowie auch Verbindungen der Formel I, in der R2 Wasserstoff und R3 ein Chloratom in 9-Stellung darstellen. X ist vorzugsweise eine unsubstituierte Äthylen- oder Vinylengruppe, kann aber auch eine durch ein Halogenatom, insbesondere ein Chlor- oder Bromatom, substituierte Vinylengruppe darstellen. Die Verbindungen der Formel I können in gleicher Weise wie die obenstehenden Verbindungen der Formel Ia hergestellt werden gemäss dem Verfahren vom Hauptpatent Nr. 505 051. Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von tricyclischen Aminen der Formel I bzw. von den obgenannten Derivaten dieser Verbindungen, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der Formel EMI2.1 worin R1 eine Methyl- oder eine Benzylgruppe darstellt, oder eine entsprechende 5-Dimethylaminopropyl- bzw. 5-(N-Ben zyl-methylaminopropyl) -Verbindung desmethyliert bzw. debenzyliert. In beliebiger Reihenfolge können einerseits die Isomeren aus einem erhaltenen Isomerengemisch isoliert und anderseits erhaltene Basen in Säureadditionssalze übergeführt werden. Eine besonders geeignete Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens besteht darin, dass man die Verbindung der Formel II mit einem Halogencyan, bevorzugt mit Bromcyan, umsetzt. Die Reaktion wird zweckmässig in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. Benzol, Äther, Tetrahydrofuran oder Methylenchlorid, und bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Gemisches durchgeführt. Die entstandene N-Cyan-N-methylamino-Verbindung wird anschliessend in alkalischem oder saurem Medium in an sich bekannter Weise hydrolysiert, wobei die Monomethylamino-Verbindung der Formel I je nach dem verwendeten Hydrolysierungsmedium als Base oder Säureadditionssalz gebildet wird. Nach einer anderen Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens werden die Verbindungen der Formel II mit einem Halogenameisensäureester behandelt und das entstandene Carbamat hydrolysiert. Der alkoholische Anteil des einzusetzenden Halogenameisensäureesters leitet sich bevorzugt von folgenden Alkoholen ab: einem niederen Alkanol, z. B. Methanol, Äthanol, Isopropanol, Phenol, oder einem niederen Phenylalkanol, z. B. Benzylalkohol. Das Halogenatom stellt zweckmässig Chlor dar. Die Umsetzung mit dem Halogenameisenester erfolgt zweckmässig in einem hochsiedenden inerten Lösungsmittel wie Xylol oder Toluol und bei einer Temperatur zwischen etwa 50 C und der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches, bevorzugt bei Rückflusstemp eratur. Die anschliessende Hydrolyse kann unter alkalischen oder sauren Bedingungen, z. B. mit Hilfe von Kaliumhydroxid in Butanol oder von Bromwasserstoff in Eisessig, und bei einer Temperatur zwischen etwa 50 C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchgeführt werden. Die Ausgangsverbindungen der Formel II können auf vielen Wegen erhalten werden. Eine Methode besteht in der Umsetzung von einem entsprechenden tricyclischen 5-Keton mit geeigneten Grignard-Verbindungen. Die tricyclischen 5 Ketone sind nach an sich bekannten Methoden erhältlich, wobei jedoch zu beachten ist, dass die Einführung eines Halogenatoms in 10 (bzw. 11)-Stellung von 1-Chlor (oder Fluor)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on bevorzugt unter Zugabe des entsprechenden Halogens mit gleichzeitiger Belichtung erfolgt. Das resultierende 1-Chlor (oder Fluor) 10,1 1-dihalogen- 10,1 1-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten5-on spaltet nach Zugabe von Alkali ein Molekül Halogenwasserstoff ab, wobei ein 1-Chlor (oder Fluor)-10 (bzw. 11) halogen-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5 -on entsteht. Man kann z. B. ein entsprechendes tricyclisches 5-Keton mit Dimethylaminopropyl-magnesiumchlorid oder Methylbenzylaminopropyl-magnesiumchlorid umsetzen und anschliessend das Reaktionsprodukt hydrolysieren. Die erhaltene Verbindung der Formel EMI2.2 in der R, R1, R2, R3 und X die oben gegebene Bedeutung haben, kann durch Reduktion in exocyclisch gesättigten Verbindungen der Formel II übergeführt werden. Die Reduktion lässt sich zweckmässig mit nascierendem Wasserstoff, z. B. Zink in Eisessig, durchführen. Ein anderes, sehr geeignetes Reduktionsmittel ist Jodwasserstoffsäure. Durch Behandeln einer Verbindung der Formel III mit Jodwasserstoffsäure, insbesondere in Anwesenheit von rotem Phosphor, gelangt man besonders glatt zu exocyclisch gesättigten Verbindungen der Formel II, welche in 10,11-Stellung gesättigt sind. Bei der Reduktion arbeitet man bevorzugt in Anwesenheit eines Lösungsmittels, wie Essigsäure oder Essigsäureanhydrid und bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches. Die Dehydratisierung der Verbindungen der Formel III führt zu Verbindungen der Formel II mit einer exocyclischen Doppelbindung in 5-Stellung. Diese Dehydratisierung wird zweckmässig unter Verwendung von Mineralsäuren, wie Chlor- oder Bromwasserstoffsäure, durchgeführt, wobei in wasserfreiem oder wässrigem Medium gearbeitet werden kann. Vorzugsweise wird die Dehydratisierung in äthanolischer Salzsäure bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches ausgeführt. Sie gelingt jedoch auch durch Erwärmen, z. B. bei 50 bis Rückflusstemperatur, vorzugsweise bei Rückflusstemperatur, mit einem hochsiedenden, wasserfreien Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid. Andere übliche Wasserabspaltungsmittel können ebenfalls eingesetzt werden, z. B. Acetylchlorid, Essigsäureanhydrid, Trifluoressigsäureanhydrid, Schwefelsäure oder Phosphoroxichlorid, p-Toluolsulfochlorid, Zinkchlorid oder Kaliumbisulfat, z. B. in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise in Chloroform oder Methylenchlorid, und bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches. Erhaltene, unsymmetrisch substituierte Verbindungen der Formel I, die eine exocyclische Doppelbindung tragen, und deren Salze können in ihre geometrischen Isomeren, d. h. abzw. ss-Isomeren, getrennt werden. Die Trennungsmethoden sind an sich bekannt. Bevorzugt trennt man die geometrischen Isomeren durch fraktionierte Kristallisation der Säureadditionssalze aus einem Lösungsmittel, z. B. Aceton oder aus einem Lösungsmittelgemisch, z. B. Methanol/Diäthyläther. Erhaltene, unsymmetrisch substituierte, exocyclisch ge sättigte Verbindungen und deren Salze liegen als Racemate vor. Sie können in ihre optischen Isomeren in an sich bekannter Weise, z. B. durch Umsetzung mit optisch aktiven Säuren, wie Weinsäure oder Camphersulfosäure, und anschliessende Kristallisation aufgetrennt werden. Die Erfindung erfasst auch die Herstellung der Säureadditionssalze der tricyclischen Amine der Formel I. Solche Salze sind beispielsweise diejenigen mit organischen Säuren, wie Oxalsäure, Zitronensäure, Essigsäure, Milchsäure, Maleinsäure und Weinsäure, oder mit anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure. Die Verfahrensprodukte können als Heilmittel in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie, oder ihre Salze, in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form oder in flüssiger Form vorliegen. Gegebenenfalls enthalten sie Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCHVerfahren zur Herstellung von tricyclischen Aminen der Formel EMI3.1 in der R ein Chlor- oder Fluoratom, X eine Äthylengruppe oder eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom substituierte Vinylengruppe und R2 und R3 je ein Wasserstoff-, Chlor- oder Fluoratom bedeuten, wobei mindestens einer der Reste R2 und R3 Chlor oder Fluor darstellt, oder von entsprechenden 5-Methylaminopropyl-Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI3.2 worin R1 eine Methyl- oder eine Benzylgruppe darstellt, oder eine entsprechende 5-Dimethylaminopropyl- bzw. 5-(N Benzyl-methylaminopropyl)-Verbindung desmethyliert bzw.debenzyliert.UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Isomeren aus einem erhaltenen Isomerengemisch isoliert.2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Base in ein Säureadditionssalz überführt.3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ausgangsverbindung einsetzt, in der R ein Chloratom darstellt.4. Verfahren nach Unteranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ausgangsverbindung einsetzt, in der R2 ein Chloratom in 3-Stellung und R3 Wasserstoff darstellen.5. Verfahren nach Unteranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ausgangsverbindung einsetzt, in der R2 Wasserstoff und Rs ein Chloratom in 9-Stellung darstellen.6. Verfahren nach Unteranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ausgangsverbindung einsetzt, in der X eine Äthylengruppe oder eine gegebenenfalls durch Brom oder Chlor substituierte Vinylengruppe darstellt.
Priority Applications (1)
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| CH888369A CH529715A (de) | 1966-11-08 | 1967-09-19 | Verfahren zur Herstellung von tricyclischen Aminen |
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Publications (1)
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ID=25703887
Family Applications (2)
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| CH1838070A CH529716A (de) | 1966-11-08 | 1966-11-08 | Verfahren zur Herstellung von tricyclischen Aminen |
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|---|---|
| CH (2) | CH529716A (de) |
-
1966
- 1966-11-08 CH CH1838070A patent/CH529716A/de not_active IP Right Cessation
-
1967
- 1967-09-19 CH CH888369A patent/CH529715A/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CH529716A (de) | 1972-10-31 |
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Legal Events
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