CH534123A - Verfahren zur Herstellung von tricyclischen Aminen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von tricyclischen AminenInfo
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Description
5H-Dibenzo[a,d]cycloheptene und 10,1 1-Dinydro-SH- dibenzo[a,d]cycloheptene mit einer basischen Seitenkette in Stellung sind bereits als antidepressiv wirkende Psychopharmaka bekannt, z. B. 10,11 -Dihydro-5-(3 -dimethylamino- propyliden)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten und 10,1 1-Dihydro- 5-(3 -methylaminopropyliden)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten.
Gegenstand des Hauptpatentes Nr. 486 416 ist ein Verfahren zur Herstellung von tricyclischen Aminen der Formel
EMI1.1
in der X eine Äthylengruppe oder eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom substituierte Vinylengruppe bedeutet, die im aromatischen Teil durch Chlor oder Fluor substituiert sind, wobei ein bzw. der Substituent in 1-Stellung steht, und von Salzen dieser Verbindungen. Diese tricyclischen Amine, die sich von den bekannten Vertretern der betreffenden Substanzgruppe durch die Anwesenheit eines Chlor- oder Fluoratoms in 1-Stellung unterscheiden, zeichnen sich durch eine beträchtlich erhöhte antidepressive Wirkung und stark verminderte Toxizität aus. Als besonders vorteilhaft ist die fehlende oder nur geringfügige anticholinergische Wirkung zu erwähnen. Die Verbindungen der Formel Ia zeichnen sich ausserdem durch vielfältige Wirkungen auf das Nervensystem aus.
So sind narkosepotenzierende, andrenolytische, sedative, antihistaminartige und lokalanästhetische Wirkungen festgestellt worden.
Es wurde nun gefunden, dass tricyclische Amine der Formel Ia, welche ausser dem Chlor- bzw. Fluoratom in 1-Stellung zusätzlich durch Chlor bzw. Fluor in den aromatischen Kernen substituiert sind, und zwar Verbindungen der Formel
EMI1.2
in der R ein Chlor- oder Fluoratom, X eine Äthylengruppe oder eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom substituierte Vinylengruppe und R2 und R3 je ein Wasserstoff-, Chlor- oder Fluoratom bedeuten, wobei mindestens einer der Reste R2 und R3 Chlor oder Fluor darstellt, sowie Salze dieser Verbindungen ebensolche Eigenschaften wie die Verbindungen der oben stehenden Formel Ia besitzen.
In der obigen Formel I bedeutet R bevorzugt ein Chloratom. Bevorzugte Gruppen von Verbindungen der Formel I sind diejenigen, in der R2 ein Chloratom in 3-Stellung und R3 Wasserstoff bedeuten, sowie auch Verbindungen der Formel I, in der R2 Wasserstoff und R3 ein Chloratom in 9-Stellung darstellen. X ist vorzugsweise eine unsubstituierte Äthylen- oder Vinylengruppe, kann aber auch eine durch ein Halogenatom, insbesondere ein Chlor- oder Bromatom, substituierte Vinylengruppe darstellen. Ein besonders interessanter Vertreter von Verbindungen der Formel I ist: 1,3 -Dichlor-10, 11-dihydro-5-(3-dimethylaminopropyl)-5H dibenzoLa,d]cyclohepten.
Die Verbindungen der Formel I können in gleicher Weise wie die oben stehenden Verbindungen der Formel Ia hergestellt werden, gemäss dem Verfahren vom Hauptpatent Nr. 486 416. Das vorliegende Patent betrifft ein Verfahren zur Herstellung von tricyclischen Aminen der Formel I sowie von Salzen dieser Verbindungen. Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
EMI1.3
in der R, R2, R3 undX die oben gegebene Bedeutung haben und W ein Halogenatom bedeutet, mit einem Dimethylaminopropylmagnesiumhalogenid umsetzt. In beliebiger Reihenfolge können einerseits die Isomeren aus dem erhaltenen Isomerengemisch isoliert und anderseits kann eine erhaltene Base in ein Säureadditionssalz überführt werden.
Die erfindungsgemässe Umsetzung ist besonders geeignet für die Darstellung von solchen exocyclisch gesättigten Verbindungen der Formel I, die eine Doppelbindung in 10,11 Stellung tragen. Nach einer bevorzugten Ausführungsform wird eine Verbindung der Formel II, in der W Chlor darstellt, entweder in fester, fein pulverisierter Form oder in einem indifferenten organischen Lösungsmittel, wie z. B. in absolutem Äther, Benzol, Tetrahydrofuran, in eine Suspension von Dimethylaminopropylmagnesiumchlorid in einem der vorstehend genannten, indifferenten Lösungsmittel eingetragen. Die Umsetzung wird zweckmässig bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches vorgenommen. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsprodukt der Hydrolyse unterworfen, bevorzugt unter praktisch neutralen Bedingungen, z. B. durch Behandeln mit wässriger Ammoniumchloridlösung.
Das Ausgangshalogenid der Formel II kann nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Reduktion des entsprechenden tricyclischen 5-Ketons und anschliessende Halogenierung der entstandenen 5-Hydroxy-Verbindung, gewonnen werden.
Diese tricyclischen 5-Ketone sind nach an sich bekannten Methoden erhältlich, wobei jedoch zu beachten ist, dass die Einführung eines Halogenatoms in 10 (bzw. 11)-Stellung von 1-Chlor (oder Fluor)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on bevorzugt unter Zugabe des entsprechenden Halogens mit gleichzeitiger Belichtung erfolgt. Das resultierende 1-Chlor (oder Fluor)-10, 1 1-dihalogen-10,1 1-dihydro-5H-dibenzo- [a,d]cyclohepten-5-on spaltet nach Zugabe von Alkali ein Molekül Halogenwasserstoff ab, wobei ein 1-Chlor (oder Fluor)-10 (bzw. 1 1)-halogen-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5- on entsteht.
Erhaltene, unsymmetrisch substituierte Verbindungen und deren Salze liegen als Racemate vor. Sie können in ihre optischen Isomeren in an sich bekannter Weise, z. B. durch Umsetzung mit optisch aktiven Säuren, wie Weinsäure oder Camphersulfonsäure, und anschliessende Kristallisation, aufgetrennt werden.
Die Erfindung erfasst, wie gesagt, auch die Herstellung der Säureadditionssalze der tricyclischen Amine der Formel I.
Solche Salze sind beispielsweise diejenigen mit organischen Säuren, wie Oxalsäure, Zitronensäure, Essigsäure, Milchsäure, Maleinsäure und Weinsäure, oder mit anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure.
Die Verfahrensprodukte können als Heilmittel in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial enthalten.
Die pharmazeutischen Präparate können in fester oder in flüssiger Form vorliegen. Gegebenenfalls enthalten sie Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Beispiel
Analog zu Beispiel 1 vom Hauptpatent Nr. 486 416 gewinnt man durch Einsatz von 1,3,5-Trichlor-10,11-dihydro 5H-dibenzora,d]cyclohepten und Dimethylaminopropylchlorid 1,3-Dichlor-10,1 1-dihydro-5-(3-dimethylaminopro- pyl)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten. Das entsprechende Hydrochlorid ist hygroskopisch und schmilzt bei 168-169 C.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCHVerfahren zur Herstellung von tricyclischen Aminen der Formel EMI2.1 in der R ein Chlor- oder Fluoratom, X eine Äthylengruppe oder eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom substituierte Vinylengruppe und R2 und R3 je ein Wasserstoff-, Chlor- oder Fluoratom bedeuten, wobei mindestens einer der Reste R2 und R3 Chlor oder Fluor darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI2.2 in der W ein Halogenatom bedeutet, mit einem Dimethylaminopropylmagnesiumhalogenid umsetzt.UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Isomeren aus dem erhaltenen Isomerengemisch isoliert.2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Base in ein Säureadditionssalz überführt.3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ausgangsverbindung der Formel II einsetzt, in der R ein Chloratom darstellt.4. Verfahren nach Unteranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ausgangsverbindung der Formel II einsetzt, in der R2 ein Chloratom in 3-Stellung und R3 Wasserstoff darstellen.5. Verfahren nach Unteranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ausgangsverbindung der Formel II einsetzt, in der R2 Wasserstoff und R3 ein Chloratom in 9 Stellung darstellen.6. Verfahren nach Unteranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ausgangsverbindung der Formel II einsetzt, in der X eine Äthylengruppe oder eine gegebenenfalls durch Brom oder Chlor substituierte Vinylengruppe darstellt.7. Verfahren nach Unteranspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 1,3 -Dichlor-10, 1 1-dihydro-5 -halogen- 5H-dibenzo[a,d]cyclohepten mit einem Dimethylaminopropylmagnesiumhalogenid umsetzt.
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| CH887969A CH534123A (de) | 1966-11-08 | 1967-09-19 | Verfahren zur Herstellung von tricyclischen Aminen |
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1967
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