CH529762A - Procédé de préparation du 5-azatricyclo (4.3.1.13,8)undécane - Google Patents

Procédé de préparation du 5-azatricyclo (4.3.1.13,8)undécane

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CH529762A
CH529762A CH226071A CH226071A CH529762A CH 529762 A CH529762 A CH 529762A CH 226071 A CH226071 A CH 226071A CH 226071 A CH226071 A CH 226071A CH 529762 A CH529762 A CH 529762A
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CH
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alkyl
formula
less
azatricyclo
group
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CH226071A
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Lashmi Narayanan Venkatachala
Louise Setescak Linda
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Squibb & Sons Inc
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Description


  Procédé de préparation du 5-azatricyclo (4.3.1.13,8)undécane    La présente     invention    a pour objet un procédé de  préparation des 5-azatricyclo(4.3.1.13,8)undécan-4-ones de  formule  
EMI0001.0001     
    par réaction de la 5-azatricyclo(4.3.1.13,8)undécan-4-one  de formule     suivante     
EMI0001.0003     
    avec un composé de formule R-hal.  



  On peut utiliser les composés de formule (1) pour  préparer, par réduction, les     5-azatricyclo(4.3.1.13,8)undé-          canes    de formule :  
EMI0001.0006     
    Dans les formules ci-dessus, hal représente un halo  gène, de préférence le chlore ou le brome, R représente  un groupe alcoyle ayant moins de 8 C, alcényle ayant  moins de 8 C, cycloalcoyle-alcoyle ayant moins de 8 C,  le groupe cycloalcoyle ayant de 3 à 7 atomes de carbone,  aralcoyle, -(CH2)m-COOH ou - :714).-B, m est un  nombre entier ayant la valeur 1 à 10 et n est un nombre  entier ayant la valeur 2 à 10.  



  B est un radical basique     contenant    de l'azote     ayant     15 atomes ou moins et il consiste en un radical     N-hétéro-          cyclique    ayant 5 à 7 membres, ou un groupe de formule  
EMI0001.0011     
    dans laquelle R1 et R. sont identiques ou différents et  représentent un atome d'hydrogène, un groupe     alcoyle     ayant moins de 8 C ou hydroxyalcoyle ayant moins de  8 C. En outre, les fragments R1 et R2 peuvent être reliés  à l'azote pour former un groupe hétérocyclique, par  exemple un groupe pyrrolidino, pipéridino,     homopipé-          ridino,    pipérazino, morpholino ou thiamorpholino.

   En  outre, le groupe hétérocyclique peut porter un ou deux  groupes tels qu'un groupe alcoyle     Cl-CI,        alcoxy        Cl-C7,         halogéno, trihalogénométhyle, alcanoyloxy C1-C7 - alcoyle  C1-C7 ou hydroxy-alcoyle C1-C7.  



  Les groupes     alcoyle    représentés par les symboles     ci-          dessus    incluent des     radicaux        hydrocarbure    saturé à       chaîne    droite ou ramifiée ayant moins de 8 atomes de  carbone, par exemple, les groupes méthyle, éthyle, pro  pyle, isopropyle, butyle, isobutyle et t-butyle et les grou  pes alcényle C1-C7 incluent des groupes mono- non satu  rés analogues, par exemple les groupes vinyle, allyle,  isopropényle, butényle et isobutényle. Les groupes     cyclo-          alcoyle    incluent les groupes cyclopropyle, cyclobutyle,  cyclopentyle, cyclohexyle et cycloheptyle.

   Ces groupes  sont fixés aux groupes alcoyle C1-C7 du type décrit. Les  groupes aralcoyle sont en premier lieu les groupes phé  nyle-alcoyle C1-C7 dans lesquels le radical phényle peut  être substitué, par exemple par un ou deux atomes d'ha  logène, qui peuvent être     n'importe    lequel des quatre  halogènes, mais particulièrement le chlore ou le brome,  et des groupes alcoyle C1-C7 tels que ceux indiqués plus  haut ou des groupes alcoxy C1-C7 tels que les groupes  méthoxy, éthoxy et propoxy.  



  Des exemples du groupe  
EMI0002.0009     
    sont les groupes amino, méthylamino, éthylamino,     dimé-          thylamino,    diéthylamino, dipropylamino,     méthyléthyl-          amino    et di(hydroxyéthyl)amino.  



  Comme noté plus haut, le groupe  
EMI0002.0014     
    peut aussi former un radical hétérocyclique,     cependant,     du moment que R1 et R2 ensemble peuvent représenter  les atomes de carbone (et d'hydrogène), de soufre ou  d'azote qui, avec l'atome d'azote dans le groupe     ci-          dessus,    forment le radical N-hétérocyclique ayant 5, 6  ou 7 membres, il peut y avoir plus d'un autre atome  autre que le carbone en plus de l'atome d'azote, déjà  indiqué dans le groupe.

       Néanmoins,    il ne doit pas y     avoir     plus d'un autre atome différent du carbone en plus de  l'atome d'azote qui se trouve dans ledit noyau     hétéro-          cyclique.    Ces radicaux     hétérocycliques    peuvent aussi  porter un à trois des substituants suivants: halogéno ;

    trifluorométhyle, alcoxy C1-C7, alcoyle C1-C7;     hydroxy-          alcoyle    C1-C7; par exemple hydroxyméthyle ou     2-hy-          droxyéthyle    ; hydroxy-alcoxy C1-C7 - alcoyle C1-C7, par  exemple, 2-(2-hydroxyéthoxy)éthyle; alcanoyloxy-alcoyle  C1-C7 (jusqu'à environ 14 atomes de carbone dans le  groupe alcanoyle) tel que 2-heptanoyloxyéthyle ;     carbo-          alcoxy    C1-C7, par exemple, carbométhoxy, carboéthoxy,  ou carbopropoxy ; ou 2-(alcanoyloxy-alcoxy inférieur)  alcoyle C1-C7 (jusqu'à environ 14 atomes de carbone  dans le groupe alcanoyle) par exemple,     2-(décanoyloxy-          éthoxy)éthyle.     



  Des exemples des radicaux hétérocycliques repré  sentés par  
EMI0002.0031     
    sont les suivants: pipéridino ; (alcoyle C1-C7)pipéridino  [par exemple, 2-, 3-, ou 4-(alcoyle C1-C7)pipéridino] ;    di(alcoyle C1-C7)pipéridino [par exemple, 2,4-, 2,5-,     3,5-          di(alcoyle    C1-C7)pipéridino] ; (alcoxy C1-C7)pipéridino  [par exemple, 2-méthoxypipéridino ou     3-méthoxypipéri-          dino]    ; hydroxypipéridino [par exemple, 3-hydroxy- ou  4-hydroxypipéridino] ; pyrrolidino ;

   (alcoyle     C1-C7)pyr-          rolidino    [par exemple, 3-méthylpyrrolidino] ; di(alcoyle  C1-C7)pyrrolidino [par exemple,     3,4-diméthylpyrrolidi-          no]    ; (alcoxy C1-C7)pyrrolidino [par exemple,     2-méthoxy-          pyrrolidino]    ; morpholino ; (alcoyle C1-C7)morpholino  [par exemple 3-méthylmorpholino] ; di(alcoyle     C1-C7)-          morpholino    [par exemple, 3,5-diméthylmorpholino] ;     (al-          coxy    C1-C7)morpholino [par exemple,     2-méthoxymorpho-          lino]    ; thiamorpholino ;

   (alcoyle C1-C7)thiamorpholino  [par exemple, 3-méthylthiamorpholino] ; di(alcoyle     Cl-          C7)thiamorpholino    [par exemple,     3,5-diméthylthiamor-          pholino]    ; (alcoxy C1-C7)thiamorpholino [par exemple,  3-méthoxythiamorpholino] ; pipérazino ; (alcoyle     C1-C7)-          pipérazino    [par exemple, N4-méthylpipérazino] ;     di(al-          coyle    C1-C7)pipérazino [par exemple,     2,5-diméthylpipé-          razino    ou 2,6-diméthylpipérazino] ;

   (alcoxy     C1-C7)pipé-          razino    [par exemple, 2-méthoxypipérazino] ;     hydroxy-          alcoyle    C1-C7)pipérazino [par exemple,     N4-(2-hydroxy-          éthyl)pipérazino]    ;

   (alcanoyloxy-alcoyle C1-C7)pipérazino  dans lequel le groupe alcanoyloxy a jusqu'à 14 atomes  de carbone [par exemple,     N4-(2-heptanoyloxyéthyle)pipé-          razino    ou N4-(2-dodécanoyloxyéthyle)pipérazino] ;     (hy-          droxy-alcoxy    C1-C7 - alcoyle C1-C7)pipérazino [par exem  ple, N4-(2-hydroxyéthoxyéthyle)pipérazino] ; et     (carbo-          alcoxy    C1-C7)pipérazino [par exemple,     N4-(carbomé-          thoxy-,    carboéthoxy-, ou carbopropoxy)pipérazino] ;     ho-          mopipérazino    ; ou N4-(2-hydroxyéthyle)homopipérazino].  



  Les composés que l'on préfère     particulièrement    sont  ceux dans     lesquels    R est un atome d'hydrogène, un  groupe 3-(4-méthyle-1-pipérazinyl)propyle, allyle ou     phé-          néthyle.     



  Les composés de formule (111) forment des     sels    d'ad  dition d'acide avec divers acides     inorganiques    et orga  niques. Souvent ces sels fournissent un moyen pratique  de séparation du produit, du mélange réactionnel     dans     lequel     ils    sont préparés ou du solvant dont on les extrait,  à cause de leur insolubilité dans     divers        milieux.        Ainsi     on peut précipiter le produit sous forme de sel insoluble,  puis le convertir, selon des techniques connues, en base  libre ou en un autre sel si on le désire.  



  Des exemples de sels incluent les halogènhydrates,  par exemple le chlorhydrate, le bromhydrate ou     l'iodhy-          drate,    surtout les deux premiers, d'autres sels d'acides  minéraux, par exemple le phosphate, le     sulfate,    le nitrate,  etc., des sels d'acides organiques tels que l'oxalate, le  tartrate, le malate, le maléate, le citrate, le     camphre-          sulfonate,    le méthanesulfonate, le benzènesulfonate, le  toluènesulfonate, le salicylate, le benzoate, l'ascorbate, le  mandélate, le pamoate, etc.  



  Les composés de formule (111) et leurs sels physiolo  giquement acceptables sont utiles comme agents     anti-          virus,    cardiovasculaires ou anti-inflammatoires pour trai  ter ou atténuer les symptômes chez divers     animaux    à  sang chaud.

   Bien que toute la classe en général présente  ces propriétés, les composés dans lesquels R est un  groupe     alcényle        Cl-C7,        cycloalcoyle-alcoyle        Cl-C7    ou       aralcoyle    ont une activité     antivirus    comme propriété pré  dominante, les composés dans lesquels R est un groupe  
EMI0002.0099     
      ont une activité cardiovasculaire comme propriété pré  dominante et les composés dans lesquels R est un groupe  -(CH2)m-COOH ont une activité anti-inflammatoire  comme propriété prédominante.  



  Pour préparer le composé de départ de formule (11),  on peut traiter le 1-hydroxyadamantane avec de l'acide  sulfurique concentré pour obtenir la 2-adamantanone. On  fait réagir cette dernière avec le chlorhydrate ou le sul  fate d'hydroxylamine pour obtenir la     2-adamantanone-          oxime.    Après une transposition de   Beckmann  , en  traitant la 2-adamantanone-oxime avec un excès d'acide  polyphosphorique, de pentachlorure de phosphore, etc.,  à 120 -1300 C, on obtient la     5-azatricyclo(4.3.1.13,8)undé-          can-4-one    de formule (11).  



  L'exemple suivant illustre l'invention. Toutes les tem  pératures sont en degrés centigrades.  



  A. - Matière de départ  Oxime de 2-adamantanone  A une solution refroidie de 8,5 g (0,05 mole) de     2-ada-          mantanone,    6,2 g (0,09 mole) de chlorhydrate     d'hydroxyl-          amine    et 16 ml d'eau, on additionne 11,2g (0,28 mole)  d'hydroxyde de sodium en agitant. On chauffe au reflux  le mélange pendant 10 minutes. Après l'avoir refroidi, on  verse le contenu sur 300 ml d'HCl 1 N.

   On filtre le préci  pité formé et obtient 5,3 g (57 %) de l'oxime de     2-ada-          mantanone    sous forme de cristaux blancs qui fondent à  
EMI0003.0010     
  
     5-azatricyclo(4.3.1.13,8)undécan-4-one  On met un mélange, agité à la main, de 3 g (0,0l8  mole) de l'oxime de 2-adamantanone et 90 g d'acide  polyphosphorique dans un bain d'huile préalablement  chauffé à     140o    C. On maintient la température du mé  lange entre 120 et     130     C pendant 10 minutes. A la fin  de cette période, on refroidit la solution brun     foncé    et  la traite avec 500 ml d'eau.

   On extrait le mélange avec  500 ml de chloroforme, le sèche sur du MgSO4 et l'éva  pore pour obtenir 1,4 g de solide blanc brut, après subli  mation du produit on obtient 1,17 g (39 %) de cristaux  blancs de 5-azatricyclo(4.3.1.13,8)undécan-4-one qui fon  dent au-dessus de 270o C et ont un
EMI0003.0014  
   de 1650 cm-1  (C = O), un i CDC13 de 7,5 à 8,4 (protons     d'adaman-          tyle),    de 6,4 à 7,5 (N-H et hydrogène de méthine adja  cent au carbonyle).

    
EMI0003.0017     
  
    <I>Analyse</I>
<tb>  Calculé <SEP> pour <SEP> C10H15NO <SEP> : <SEP> C <SEP> 72,69 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 9,15 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 8,48
<tb>  Trouvé <SEP> : <SEP> C <SEP> 72,98 <SEP> ; <SEP> H <SEP> <B>9,00;</B> <SEP> N <SEP> 8,43       B. - Mise en auvre du procédé       5-[3-(4-méthyl-1-pipérazinyl)propyl]-5-aza-          tricyclo[4.3.1.13,8]undécan-4-one     A une solution bien agitée de 2,4 g (0,02 mole) de  5-azatricyclo(4.3.1.13,8)undécan-4-one dans 300 ml de to  luène, on additionne 3,2 g d'hydroxyde de sodium pulvé  risé.

   Après avoir agité fortement pendant 5     minutes,    on  additionne 12 g de dibromhydrate de     1-(3-bromopropyl)-          4-méthylpipérazine    et chauffe le mélange pendant 20 mi  nutes au bain-marie. On refroidit le mélange réactionnel  et l'agite avec 50 ml d'eau froide. On sépare la couche  de toluène, la lave avec deux fois 50 ml d'eau et l'extrait  avec trois fois 100 ml d'HCl 5 N. On réunit les extraits       acides,    les lave avec 100 ml d'éther, les refroidit et les  alcalinise avec NaOH 2 N.

   On extrait la base libre avec  trois fois 250 ml de chloroforme, la sèche sur     MgS04    et  l'évapore sous vide pour obtenir la     5-[3-(4-méthyl-1-pipé-          razinyl)propyl]-5-azatricyclo(4.3.1.13,8)undécan-4-one.     



  Le produit ci-dessus peut être utilisé pour la prépa  ration suivante         5-[3-(4-méthyl-1-pipérazinyl)propyl]-5-aza-          tricyclo(4.3.1.13,8)undécane     A une suspension refroidie de 1,5 g d'hydrure de  lithium-aluminium dans 50 ml de tétrahydrofuranne, on  additionne goutte à goute en agitant 1,5 g (0,01 mole)  de     5-[3-(4-méthyl-1-pipérazinyl)propyl]-5-azatricyclo-          (4.3.1.13,8)undécan-4-one    dans 50 ml de     tétrahydrofu-          ranne.    On chauffe au reflux le mélange pendant une  nuit. On décompose l'excès d'hydrure de lithium-alumi  nium en additionnant avec précaution de l'eau au mé  lange refroidi.

   Le précipité gélatineux devient granulaire  après l'addition de 30 ml d'hydroxyde de sodium à 10/0.  On sépare le précipité par filtration et sépare le     tétra-          hydrofuranne    du filtrat sous vide. On extrait la matière  résiduelle avec trois fois 50 ml d'éther. On sèche l'extrait  éthéré sur du sulfate de magnésium et isole le produit,  c'est-à-dire le     5-[3-(4-méthyl-1-pipérazinyl)propyl]-5-aza-          tricyclo(4.3.1.13,8)undécane    par évaporation de la solu  tion éthérée sous vide.  



  On peut obtenir les autres produits de formules (1)  et (111) suivants en substituant, dans le procédé de l'exem  ple, le composé de la colonne du milieu du tableau     ci-          dessous    au     dibromhydrate    -de     1-(3-bromopropyl)-4-mé-          thylpipérazine.    En procédant par ailleurs comme dans  cet exemple, on obtient le composé de formule (1) dans  laquelle R est le groupe indiqué dans la colonne de droite       ci-dessous.        Ensuite,    en utilisant ce produit, on obtient le  produit de     formule    (111) dans laquelle R est le même  groupe indiqué     dans    la colonne de droite.

   On peut obte  nir tout sel d'addition d'acide en utilisant de l'acide  chlorhydrique ou un autre acide inorganique ou orga  nique.  
EMI0003.0046     
    
EMI0004.0000

Claims (1)

  1. REVENDICATIONS I. Procédé de préparation d'un composé de formule EMI0004.0004 dans laquelle R est un groupe alcoyle ayant moins de 8 C ; alcényle ayant moins de 8 C ; cycloalcoyle-alcoyle ayant moins de 8 C, le fragment cycloalcoyle ayant de 3 à 7 atomes de carbone; aralcoyle ;
    -(CH2)m-COOH ou -(CH2)n-B, m est un nombre entier ayant la valeur 1 à 10, n est un nombre entier ayant la valeur 2 à 10 et B est un radical basique contenant de l'azote ayant 15 atomes ou moins qui consiste en un radical N-hétéro- cyclique ayant de 5 à 7 membres ou un groupe de formule EMI0005.0003 dans laquelle RI et R2 sont identiques ou différents et sont un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle ayant moins de 8 C ou hydroxy-alcoyle ayant moins de 8 C, caractérisé en ce que l'on fait réagir la 5-azatricyclo- (4.3.1.13,8)undécan-4-one de formule EMI0005.0006 avec un composé de formule R-hal, R ayant la signifi cation ci-dessus et hal représentant un halogène.
    II. Utilisation des composés obtenus conformément au procédé selon la revendication I pour la préparation, par réduction, des composés de formule EMI0005.0009 SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé selon la revendication I, caractérisé en ce que R représente un radical alcényle ayant moins de 8 C, cycloalcoyle-alcoyle ayant moins de 8 C ou aralcoyle. 2. Procédé selon la revendication I, caractérisé en ce que R représente un radical de formule EMI0005.0013 dans laquelle n, Ri et R2 sont tels que définis ci-dessus. 3.
    Procédé selon la revendication I, caractérisé en ce que R représente un radical de formule -(CH2)m-COOH dans laquelle m est tel que défini ci-dessus.
CH226071A 1968-08-21 1969-08-21 Procédé de préparation du 5-azatricyclo (4.3.1.13,8)undécane CH529762A (fr)

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CH226071A CH529762A (fr) 1968-08-21 1969-08-21 Procédé de préparation du 5-azatricyclo (4.3.1.13,8)undécane

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