CH532592A - Procédé de préparation de benzodiazépinethiones - Google Patents
Procédé de préparation de benzodiazépinethionesInfo
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Description
Procédé de préparation de benzodiazépinethiones La présente invention a pour objet un procédé de préparation des benzodiazépinethiones de formule générale
EMI0001.0000
Ces produits peuvent exister dans la forme tautomère I' (par exemple en présence de NaH) et, dans ce cas, peuvent donner des dérivés alcoylthio.
EMI0001.0001
Dans les formules ci-dessus R représente de l'hydrogène, un halogène, un groupe méth- oxy, phénylthio ou alcoylthio à chaîne droite ou ramifiée pou vant contenir jusqu'à 12 atomes de carbone ; et R1 représente de l'hydrogène, un halogène, un groupe méthyle, méthoxy, phényle, phénoxy, alcoylthio à chaîne droite ou ramifiée pouvant contenir jusqu'à 12 atomes de carbone, cyclohexylthio, benzylthio ou phénylthio.
Ces produits sont utilisables comme intermédiaires dans la synthèse de 2-aminoalcoylthio-4-phényl-3H-1,5-benzodiazé- pines thérapeutiquement actives.
Les composés de formule (I) sont préparés conformément à l'invention à partir des acides benzoyldithio acétiques de formule
EMI0001.0006
qui peuvent exister aussi dans la forme tautomère des 1-phé- nyl-3,3-dimercapto-2-propèn-1-ones de formule
EMI0001.0009
R et R1 ayant la signification ci-dessus. Quelques-uns parmi ces composés sont déjà connus (C. Kelber - Ber. 43, 2 (19l0) ; C. Kelber et autres - Ber. 45, 137 (1912) ; A. Thuillier et au tres - Bull. Soc. Chim. Fr. 1398 (1959 .
On peut préparer les composés de formules (II) et (II') en faisant réagir l'acétophénone correspondante avec du sulfure de carbone en présence de tert. amylate de sodium.
Conformément à l'invention, on fait réagir l'acide benzoyl- dithioacétique de formule (II) avec de l'o-phénylène-diamine, en général dans un solvant polaire ou non polaire, comme par exemple le dioxanne, l'alcool éthylique, le benzène, le toluène, le xylène ou encore de l'eau; on forme le composé de for mule (1) par élimination d'eau et d'hydrogène sulfuré.
Ce procédé de préparation des composés de formule (1) re présente une méthode originale : en effet, il est connu que pour la préparation des benzodiazépinethiones, on part des benzodiazépinones correspondantes, que l'on traite avec du pentasulfure de phosphore.
On décrira maintenant quelques préparations des composés de départ de formules (II) ou (Il').
Acide 4-phénoxy-benzoyldithioacétique (Il: R = H ; RI = C6H5O) Dans 50 ml d'une solution benzénique molaire de tert. amilate sodique. on fait tomber goutte à goutte pendant deux heures et demie, à 15 , une solution de 5,30 g de 4-acétyl- diphényléther et 1,90 g de sulfure de carbone dans 6 ml de benzène.
Cette opération terminée, on maintient le mélange à 15, pendant 30 minutes, puis on verse dans l'eau glacée. On sé pare et on élimine la couche benzénique. On lave la solution aqueuse avec de l'éther éthylique (deux fois) que l'on élimine ensuite. On refroidit, on acidifie avec H2SO4 dilué à froid. On filtre le précipité obtenu et on le lave avec de l'eau. On sèche dans un dessiccateur sur du NaOH-P2O5 . Le rendement est de 6,15 g ; p.f. 78 .
EMI0002.0002
Analyse <SEP> pour <SEP> CI <SEP> H12O2S2:
<tb> C% <SEP> H% <SEP> S%
<tb> Calculé <SEP> : <SEP> 62,50 <SEP> 4,20 <SEP> 21,73
<tb> Trouvé <SEP> : <SEP> 62,15 <SEP> 4,11 <SEP> 22,20 Acide 4-phénylthio-benzoyldithioacétique (II : R = H ; RI = C6H5S) Dans 50 ml d'une solution benzénique M de tert. amilate sodique refroidie à 15 , on fait tomber goutte à goutte pen dant 2 heures et demie une solution de 5,7g de 4-acétyl- diphénylsulfure dans 6 ml de benzène et 1,90 g de sulfure de carbone et on procède ensuite comme décrit dans l'exemple I. Le rendement est de 7,15 g ; p.f. 90o.
EMI0002.0006
Analyse <SEP> pour <SEP> C15H12OS3
<tb> C <SEP> %n <SEP> H <SEP> % <SEP> S <SEP> %
<tb> Calculé <SEP> : <SEP> 59,21 <SEP> 3,98 <SEP> 31,50
<tb> Trouvé <SEP> : <SEP> 58,89 <SEP> 4,22 <SEP> 31,52 L'invention est illustrée par les exemples suivants <I>Exemple 1:</I> 4-phényl-1,3-dihydro-2H-1,5-benzodiazépin-2-thione (I: R=R1=H) On chauffe au reflux pendant 1 heure dans un courant d'azote un mélange de 1,08 g d'o-phénylènediamine, 10 ml de xylène et 1,9f> g d'acide benzoyldithioacétique (Thuillier et autres - Bull. Soc. Chim. Fr. 1398 (1959 .
(La réaction peut se faire aussi dans de l'eau, de l'alcool on du dioxane.) On interrompt le courant gazeux et, après avoir refroidi, on filtre le précipité qu'on lave ensuite avec de l'éther éthylique et qu'on cristallise dans de l'acétate d'éthyle. Rendement 2 g ; p.f. 228-230e.
EMI0002.0007
Analyse <SEP> pour <SEP> C15H12N2S
<tb> C <SEP> %/o <SEP> H <SEP> % <SEP> N <SEP> % <SEP> S%
<tb> Calculé <SEP> : <SEP> 71,41 <SEP> 4,80 <SEP> 11,11 <SEP> 12,69
<tb> Trouvé <SEP> : <SEP> 71,44 <SEP> 5,24 <SEP> 11,14 <SEP> 13,00 <I>Exemple 2:</I> 4,p-chlorophényl-1,3-dihydro-2H-1,5-benzodiazépin-2-thione (I : R = H ;
RI = p-Cl) On fait chauffer pendant 1 heure dans un courant d'azote un mélange de 1,08 g d'o-phénylènediamine, 40 ml de toluène et 2,1-1 g d'acide 4-chlorophényl-benzoyldithioacétique (Thuil- lier et autres - Bull. Soc. Chim. 1398 (1959 . Après avoir re froidi, on filtre et on lave le précipité avec de l'éther éthyli que. On cristallise dans de l'acétate d'éthyle. Rendement 2,1 g ; p.f. 243-245 .
EMI0002.0010
Analyse <SEP> pour <SEP> CI <SEP> H11ClN2S:
<tb> C% <SEP> H% <SEP> N% <SEP> S%
<tb> Calculé <SEP> : <SEP> 62,8-1 <SEP> 3,86 <SEP> 9,77 <SEP> <B>11.16</B>
<tb> Trouvé <SEP> : <SEP> 62.91 <SEP> 4,16 <SEP> 9,72 <SEP> 11.28 <I>Exemple 3:</I> 4,p-diphénylyl-1,3-dihydro-2H-1,5-benzodiazépin-2-thione (I : R = H ; RI = p-C6H5) On fait chauffer à reflux pendant 1 heure dans un courant d'azote un mélange de 1.08 g d'o-phénylènediamine, 40 ml de toluène et 2,72g d'acide 4-phényl-benzoyldithioacétique (Thuillier et autres - Bull. Soc. Chim. Fr. 1398 (I959) ). Après avoir refroidi, on filtre le précipité et on le lave avec de l'éther éthylique. On cristallise dans de l'acétate d'éthyle. Rendement 2.4 g : p.f. 229-230-.
EMI0002.0011
Analyse <SEP> pour <SEP> C12H16N2S
<tb> C <SEP> "'o <SEP> H <SEP> n <SEP> o <SEP> Non <SEP> S <SEP> <SEP> o
<tb> Calculé <SEP> : <SEP> 76,8I <SEP> 4,91 <SEP> 8,53 <SEP> 9.75
<tb> Trouvé <SEP> : <SEP> 76,65 <SEP> 4,86 <SEP> 8,78 <SEP> 9,86 Exemple <I>a</I> .1, p-phénoxyphényl-1,3-dihydro-2H-1,5-benzodiazépin-2-thione (I: R = H; RI = C6H5O) On fait chauffer au reflux pendant 1 heure et demie dans un courant d'azote un mélange de 1,4.1 g d'acide 4-phén- oxybenzoyldithioacétique, 0.54 g d'o-phénylènediamine et 20 ml de xylène.
A la fin de la réaction, on refroidit et on filtre le préci pité cristallin obtenu. On recristallise dans de l'acétate d'éthyle jusqu'à p.f. constant 225e. On obtient un rendement de 0,86 g.
EMI0002.0015
Analyse <SEP> pour <SEP> C21H16N2OS:
<tb> C% <SEP> H% <SEP> N% <SEP> S%
<tb> Calculé <SEP> : <SEP> 73,24 <SEP> 4,68 <SEP> 8,14 <SEP> 9,29
<tb> Trouvé <SEP> : <SEP> 73,27 <SEP> 4,74 <SEP> 8,02 <SEP> 9,45 <I>Exemple 5:</I> 4, p-phénylthiophényl-1,3-dihydro-2H-1,5-benzodiazépin-2- thione (I : R = H ; R' = C6H5S) On fait chauffer pendant une heure au reflux un mélange de 1,08 g d'o-phénylènediamine, 20 ml de toluène et 3,04 g d'acide 4-phénylthio-benzoyldithioacétique. Après avoir re froidi, on filtre et on lave le précipité avec de l'éther éthyli que.
On cristallise dans de l'acétate d'éthyle. Rendement 1,8 g ; p.f. 229-230e.
EMI0002.0020
Analyse <SEP> pour <SEP> C.,IHI,;N,,S_,
<tb> C <SEP> 'o <SEP> H <SEP> 11,'o <SEP> N <SEP> 'o <SEP> S <SEP> :'o
<tb> Calculé <SEP> : <SEP> 69,99 <SEP> 4,48 <SEP> 7,77 <SEP> 17,76
<tb> Trouvé <SEP> : <SEP> 69.85 <SEP> 4,68 <SEP> 7,53 <SEP> 17,51 Dans les tableaux I et II sont rassemblées les données physicochimiques de composés de formules I et II, respecti vement.
EMI0003.0000
EMI0004.0000
Claims (1)
- REVENDICATION Procédé de préparation des benzodiazépinethiones tautomères de formules générales: EMI0005.0000 dans lesquelles R représente de l'hydrogène, un halogène, un groupe méthoxy, phénylthio ou alcoylthio à chaîne droite ou ramifiée pouvant contenir jusqu'à 12 atomes de carbone, et RI représente de l'hydrogène, un halogène, un groupe méthyle, méthoxy, phényle, phénoxy, alcoylthio à chaîne droite ou ramifiée pouvant contenir jusqu'à 12 atomes de carbone, cyclohexylthio, benzylthio ou phénylthio, caractérisé en ce que l'on condense un acide benzoyldithioacétique de formule EMI0005.0001 avec de l'ortho-phénylènediamine.
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased |