Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 1 - R1 - 2 - Isopropenylmercapto-3-N-Ac -amino-azetidin-4-on-verbindungen der Formel
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worin Ac den Acylrest einer organischen Carbonsäure AcC > H darstellt, und 121 Wasserstoff oder Formylgruppe bedeutet.
Ein Acylrest einer organischen Carbonsäure AcOH ist insbesondere der Acylrest eines I(ohlensäurehalb- derivats oder einer gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen, araliphatischen, heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Carbonsäure.
Der Acylrest eines Kohlensäurehalbderivates ist vorzugsweise der Acylrest eines entsprechenden Halbesters, wie eines gegebenerlfalls substituierten aliphatischen I-Ialbesters, in erster Linie eines gegebenenfalls substituierten Niederalkylhalbesters der Kohkensäure, d.h. eine im Niederalkylrest gegebenenfalls substituierte Carboniederalkoxygruppe.
Eine aliphatische Carbonsäure ist insbesondere eine gegebenenfalls substituierte Alkan-, sowie Alkan- oder Alkin-, in erster Linie Niederalkan-, sowie Niederalken- oder Niederallçincarbonsäure, die z.lB. bis zu 7 vorzugs- weise bis zu 4 ECohlenstoffatome enthalten kann.
Eine cycloaliphatische oder cycloaliphatisch-aliphatische Carbonsäure ist eine gegebenenfalls substituierte Cycloalkan- oder Cycloalkencarbonsäure, bzw. Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl-niederalkan- oder -niederalkencarbonsäure.
Eine aromatische Carbonsäure ist in erster Linie eine gegebenenfalls substituierte monocyclische, sowie bicyclische aromatische Carbonsäure.
Eine araliphatische Carbonsäure bedeutet in erster Linie eine monocyclische, sowie bicyclische araliphatische Carbonsäure, insbesondere eine Phenyl-niederalkan- oder Phenyl-niederalkencarbonsäure, worin ein Phenylrest und der aliphatische Teil gegebenenfalls sub- stituiert sein können.
Eine heterocyclische Carbonsäure ist insbesondere eine solche aromatischen (7harakters, in welcher der heterocyclische liest monocyclisch, sowie bicyclisch sein kann und in erster Linie fuT einen gegelaenenfalls substituierten monocyclischen, sowie bicyclischen, aza-, oxyd, thia-, diaza-, oxaza- oder thiazacyclischen Rest steht.
In einer heterocyclisch-aliphatischen Carbonsäure hat der heterocyclische Rest die oben gegebene Bedeutung, während der aliphatische Teil z.B. wie in einer araliphatischen Carbonsäure für einen gegebenenfalls substituierten Niederalkyl-, sowie Niederalkenylrest steht.
Aliphatische Reste von aliphatischen Carbonsäuren sind in erster Linie aliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie Alkyl-, AlLenyl- oder Alkinyl-, insbesondere ein Niederalkyl- oder Niederalkenyl-, sowie auch Nieder- alkinylreste, die gegebenenfalls durch funktionelle Grup- pen, z.l3. freie, verätherte oder versterte Hydroxy- oder Mercaptogruppen, wie Niederalkoxy-,
Niederalkenyloxy-, Niederalkylendioxy-, gegebenerifalls substituierte Phenyloxy- oder Phenyl-niederalkoxy-, Niederalkylmercapto- oder gegebenenfalls substituierte Phenylmercapto- oder Phenyl-niederalkylmercaptogruppen, Niederalkoxy-carbonyloxy oder Niederalkanoyloxyp sowie Halogenatome, ferner durch Nitrogruppen, freie oder substituierte Ami nogruppenJ freie oder iunktionell abgewandelte Carboxygruppen, wie Carbo-niederalkoxy-, gegelbenenfalls N-sub stituierte Carbamoyl- und/oder Cyangruppen, mono-, dioder polysubstituiert sein können.
Cycloaliphatische bzw. cycloaliphatisch-aliphatische Reste in entsprechenden Carbonsäuren sind cydoalipha- tische oder cyclialiphatisch-aliphatische GKohlenwasser- stofEreste, z.B. Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppen, bzw. Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl-niederalkyl- oder -niederalkenylgruppen, worin Cycloalkylreste z.B. 3-8, vorzugsweise 3-6 Ringkohlenstoffatome enthalten, wäh- rend Cycloalkenylreste z.B. 5-8, vorzugsweise 5 oder 6 Ringkohlenstoffatome,
sowie 1 bis 2 Doppelbindungen aufweisen und der aliphatische Teil von cycloaliphatischaliphatischen Resten z.B. bis zu 7. vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten kann. lDie obigen cyclo aliphatischen oder cycloaliphatisch-aliphatischen Reste können, wenn erwünscht, z.B. durch gegebenenfalls sub stituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie z.B.
den obigen gegetenenfalls substituierten Niederalkyl- gruppen, oder dann wie die obgenannten aliphatischen Kohlenwasserstoffreste durch funktionelle Gruppen substituiert sein.
Der aromatische Rest einer aromatischen Carbonsäure ist ein monocyclischer, sowie bicyclischer aroma tìsclíer Kohlenwasserstoffrest, insbesondere eine Phenyl-, sowie eine 1- oder 2-Naphthylgruppe, die gegebenenfalls, z.B. wie die obgenannten aliphatischen und cycloaliphatischen Reste, substituiert sein können.
In einer araliphatischen Carbonsäure ist der arali phatische Rest ein araliphatischer Kohlenwasserstoff- rest, insbesondere ein z.B. bis drei gegebenenfalls sub stituierte, monocyclische, sowie bicyclische, aromatische Kohlenwasserstoffreste aufweisender, gegebenenfalls substituierter aliphatischer Kohlenwasserstoffrest. Er stellt in erster Linie einen Phenyl-niederalkyl- oder Phenyl niederallcenyl-, sowie Phenyl-niederalkinylrest dar, wobei solche Reste 1-3 Phenylgruppen enthalten und gegebenenfalls, z.B. wie die obgenannten aliphatischen und cycloaliphatischen Reste, im aromatischen und aliphatischen Teil substituiert sein können.
Der heterocyclische Rest einer heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Carlbonsäure ist in erster Li- nie ein mono- oder bicyclischer heterocyclischer Rest aromatischen Charakters mit Stickstoff-, Sauerstoff- und/ oder Schwefelatomen als Ringgliedern, insbesondere mo nocyclische, sowie bicyclische monoaza-, monooxa-, monothia-, diaza-, oxaza- oder thiazacyclische Reste aro- matischen Charakters.
Diese heterocyclischen bzw. heterocyclisch-aliphatischen Reste können gegebenenfalls, z.B. wie die obgenannten aliphatischen und cycloaliphatischen Reste, im heterocyclischen, sowie aliphatischen Teil substituiert sein.
Ein Carbo-niederalkoxyrest ist z.B. eine Carbometh- oxy-, Carbäthoxy-, Carbo-n-propyloxy-, Carbo-isopro- pyloxy- oder Carbo-tert.butyloxygruppe.
Ein Niederalkylrest ist z.B. eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sek.Butyl- oder tert.Butyl, sowie n-Pentyl-, Isopentyl-, n-Hexyl-, Isohexyl- oder n-EIeptylgruppe, während ein Niederalkenylrest z.B. eine Vinyl-, Allyl-, Isopropenyl-, 2- oder 3 Methallyl- oder 3-Butenylgruppe, und ein Niederalkinylrest z.B. eine Propargyl- oder 2-Butinylgruppe sein kann.
Eine Cycloalkylgruppe ist z.B. eine Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylgruppe, und eine Cycloalkenylgruppe z.B. eine 2oder 3-Cyclopentenyl-, 1-, 2- oder 3-Cyclohexenyl- oder 3-Cycloheptenylgruppe. Ein Cycloalkyl-niederalkyl- oder -niederalkenylrest ist z.B. eine Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylmethyl-, äthyl-, -propyl-, -vinyl- oder -allylgruppe, während eine Cycloalkenyl-niederalkyl- oder -niederalkenylgruppe z.B. eine 1-, 2- oder 3-Cyclopentenyl-, 1-, 2- oder 3-Cyclohexenyloder 1-, 2- oder 3-Cycloheptenylmethyl-, -äthyl-, -propyl-, -vinyl- oder -allylgruppe darstellt.
Ein Phenyl-niederalkyl- oder Phenyl-niederalkenylrest ist z.B. ein Benzyl-, 1- oder 2-Phenyläthyl-, 1-, 2oder 3-Phenylpropyl-, Diphenylmethyl- oder -äthyl-, Trityl-, 1- oder 2-Naphthylmethyl-, Styryl- oder Cinnamylrest.
Heterocyclische Reste in Acylgruppen von heterocyclischen und heterocyclisch-aliphatischen Carbonsäuren sind u.a. Pyridyl-, z.B. 2-, 3- oder 4-Pyridyl-, Furyl-, z.B. 2-Furyl-, Thienyl-, z.B. 2-Thienyl-, Pyrimidyl-, z.B.
2- oder 4-Pyrimidyl-, Oxazolyl-, z.B. 2-Oxazolyl-, Thiazolyl-, z.B. 2-Thiazolyl-, oder Chinolyl-, z.B. 2- oder 4 Chinolylreste. Aliphatische Reste in heterocyclisch-aliphatischen Gruppen sind in erster Linie Niederalkyl-, sowie Niederalkenyl-, z.B. Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Vinylreste.
Unter den als Substituenten der obgenannten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen, araliphatischen, heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Reste erwähnten verätherten Hydroxy- und Mercaptogruppen sind Niederalkoxy-, z.B. Methoxy-, Äthoxy-, n-Propyloxy-, Isopropyloxy-, n-Butyloxy- oder Isobutyloxygruppen, Niederalkenyloxy-, z.B. Vinyloxy- oder Allyloxygruppen, Niederalkylendioxygruppen, z.B. Methylen- oder Äthylendioxygruppen, Phenyloxy-, Phenyl-niederalkoxy-, z.B. Benzyloxy- oder 1- oder 2-Phenyläthoxygruppen, Niederalkylmercapto-, z.B. Methylmercapto- oder Äthylmercaptogruppen, Phenylmercaptogruppen, Phenyl-niederalkylmercapto-, z. B. Benzylmercaptogruppen, zu verstehen.
Veresterte Hydroxygruppen sind in erster Linie Halogen-, z.B. Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome, sowie Niederalkanoyloxy-, z.B. Acetyloxy- oder Propionyloxygruppen.
Substituierte Aminogruppen sind mono- oder disubstituierte Aminogruppen, in welchen die Substituenten in erster Linie gegebenenfalls substituierte aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische, aromatische oder araliphatische Reste, sowie Acylreste sind.
Solche Aminogruppen sind insbesondere Niederalkylamino- oder Diniederalkylamino-, z.B. Methylamino-, Äthylamino-, Dimethylamino- oder Diäthylaminogruppen, oder gegebenenfalls durch Heteroatome, wie Sauerstoff-, Schwefel- oder gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkylgruppen, substituierte Stickstoffatome unterbrochene Niederalkylenaminogruppen, wie Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiamorpholino- oder 4-Methyl -piperazinogruppen, sowie Carbo-niederalkoxyamino-, z.B. Carbomethoxyamino-, Catbäthoxyamino- oder Car bo-tert.butyloxyaminogruppen, wobei der Niederalkylrest gegebenenfalls durch Halogen-, z.B. Chloratome, z.B. wie im Carbo-2,2,2-trichloräthoxy-aminorest, oder durch Phenylgruppen z.ss. wie im Carbobenzyloxyaminorest substituiert sein kann.
Gegebenenfalls N-substituierte Carbamoylgruppen sind z.B. N-Niederalkyl- oder N,N-Diniederalkyl-carbamoyl-, wie N-Methyl-, N-Äthyl-, N,N-Dimethyl- oder N,N-Diäthylcarbamoylgruppen.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in Form von Gemischen von Isomeren oder als reine Isomere vorliegen.
Die neuen Verbindungen zeigen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So sind sie in Verdünnungen bis zu 0,01% sowohl gegen gram-positive Bakterien, wie Stapliylococcus aureus, als auch gegen gram-negative Bakterien, wie Proteus vulgaris, wirksam und können deshalb als antibakterielle Wirkstoffe verwendet werden.
Ferner können sie auch als Zwischenprodukte zur Her- stellung von pharmakologisch wirksamen Verbindungen dienen.
Besonders wertvoll sind Verbindungen der Formel
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worin Ac' eine Carbo-niederalkoxygruppe, die im Niederalkylrest gegebenenfalls durch Halogenatome substituiert sein kann, insbesondere den Carbo-tert.butyloxyrest, oder den Acylrest einer pharmakologisch aktiven 6-N-Acyl-amino-penicillansäure- oder 7-N-Acyl-amino -cephalosporansäureverbindung, wie den Phenylacetyl-, Phenyloxyacetyl-, Phenylglycyl-, 2-Thienylacetyl-, Cyanacetyl- oder 3-Chlorpropionylrest, bedeutet, und R1 die oben gegebene Bedeutung hat.
Die neuen Verbindungen der Formel I, worin R1 eine Formylgruppe darstellt, werden in überraschender Weise erhalten, wenn man eine Verbindung der Formel
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worin R1 für einen organischen Rest steht, thermisch zersetzt. Wenn erwünscht, kann in einer erhaltenen Verbindung die Formylgruppe abgespalten, und/oder, wenn erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung mit einem geschützte funktionelle Gruppen aufweisenden Acylrest diese Gruppen freigesetzt, und/oder, wenn erwünscht, ein Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren zerlegt werden.
Ein organischer Rest R2 im Ausgangsmaterial ist ein gegebenenfalls substituierter Kohlenwasserstoffrest, in erster Linie ein gegebenenfalls substituierter aliphatischer oder aromatischer Kohlenwasserstoffrest.
Ein aliphatischer Kohlenwasserstoffrest ist insbesondere ein Niederalkyl-, z.B. Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl- oder tert.Butylrest.
Ein aromatischer Kohlenwasserstoffrest ist in erster Linie ein monocyclischer aromatischer Kohlenwasser stoffrest, wie ein Phenyl- oder ein durch aliphatische Kohlenwasserstoffreste substituierter Phenyl-, insbesondere Niederalkylphenylrest, z.B. 2-, 3- oder 4-Methyl -phenylrest, -äthylphenylrest oder -isopropylphenylrest, kann aber auch ein bicyclischer aromatischer Kohlenwasserstoffrest, z.B. ein Naphthyl- oder ein durch aliphatische Kohlenwasserstoffreste substituierter Naphthylrest sein. Diese aromatischen Reste können gegebenenfalls z.B. durch verätherte und veresterte Mydroxy- oder Mercaptogruppen, oder Aminogruppen der obgenannten Art, Trifluormethyl- und/oder Nitrogruppen substituiert sein.
Im obigen Ausgangsmaterial können freie funktionelle Gruppen im Acylrest Ac, in erster Linie freie Hydroxy-, Mercapto- und Amino-, sowie Carboxygruppen, während der Reaktion geschützt sein. Letztere werden z.B. durch Überführen in eine, z.B. unter sauren Bedingungen, leicht spaltbare Estergruppierung, wie eine durch gegebenenfalls substituierte aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffreste polysubstituierte Methylestergruppierung, wie die tert.Butylestergruppierung, od.
in eine z.B. reduktiv spaltbare Estergruppierung, wie eine 2-Halogen-niederalkyl-, insbesondere den 2,2,2-Trifluor äthylestergruppierung, die anderen z.B. durch Überführen in leicht spaltbare Acylderivate, wie unter sauren Bedingungen spaltbare Carbo-niederalkoxy-, z.B. Carbo -tert.butyloxyderivate, oder reduktiv spaltbare Carbo-2 -halogen-niederalkoxy-, wie Carbo-2,2,2-trichloräthoxy- derivate, geschützt.
Die thermische Zersetzung des Ausgangsmaterials wird vorzugsweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches, insbesondere eines geeigneten aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffes, wie hochsiedendem Petroläther, Benzol, Toluol oder Xylol, bei Temperaturen von 500C bis 1500C, vorzugsweise von 700 bis 1200 vorgenommen. Dabei kann man, wenn erwünscht, in einer Inertgas-, wie Stickstoffatmosphäre, arbeiten.
In einer erhältlichen Verbindung, in welcher R1 für einen Formylrest steht, kann dieser durch Decarbonylierung, z.B. durch Behandeln mit einer komplexen Übergangsmetallverbindung, die zusammen mit Kohlenmonoxyd einen stabilen Komplex zu bilden vermag, wie einem trisubstituierten Tris-phosphin-rhoduimhalogenid, wie Tris-triphenylphosphin-rhodiumchlorid, abgespalten werden. Diese Reaktion wird vorzugsweise in einem geeigneten inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, z.B. in Benzol, vorgenommen, wobei man, wenn erwünscht, in einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatmosphäre, arbeitet.
Dabei kann die Decarbonylierungsreaktion, welche vorzugsweise bei erhöhter Temperatur vorgenommen wird, auch direkt auf das Ausgangsmaterial der Formel III angewendet werden; unter diesen Bedingungen tritt thermische Zersetzung unter Bildung des Isopropenylrestes ein und die Formylgruppe wird gleichzeitig abgespalten.
In einer verfahrensgemäss erhältlichen Verbindung kann in einem geeigneten Rest Ac z.B. ein durch Behandeln mit Säure oder reduktiv spaltbarer Carbo-nieder aikoxyamino-, wie der Carbo-tert.butyloxyamino- oder der Carbo-2,2,2-trichloräthoxyaminorest, gespalten werden, dieser z.B. durch Behandeln mit chemischen Reduktionsmitteln, wie den unten genannten, jener z.B. durch Behandeln mit Trifluoressigsäure.
Nach dem obigen Verfahren erhältliche Gemische von Isomeren können nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch fraktioniertes Kristallisieren, Adsorptionschromatographie (Kolonnen- oder Dünnschichtchromatographie) oder anderen geeigneten Trennverfahren, in die einzelnen Isomeren getrennt werden. Erhaltene Racemate können in üblicher Weise, z.B. durch Bilden eines Gemisches von diastereoisomeren Salzen mit optisch aktiven salzbildenden Mitteln, Trennen des Gemisches in die diastereoisomeren Salze und Überführen der abgetrennten Salze in die freien Verbindungen oder durch fraktioniertes Kristalli sieren aus optisch aktiven Lösungsmitteln, in die Antipoden getrennt werden.
Die obigen Verfahren umfassen auch diejenigen Ausführungsformen, wonach in Form von unter den Reaktionsbedingungen gebildeten rohen Reaktionsgemischen eingesetzt werden.
Vorzugsweise werden solche Ausgangs stoffe verwendet und die Reaktionsbedingungen so gewählt, dass man zu den eingangs als besonders bevorzugt aufgeführten Verbindungen gelangt.
Die Ausgangsstoffe der Formel II können hergestellt werden, indem man eine 3,3-Dimethyl-6-N-AcO-amino- -7 - oxo - 4 - thia -1 - aza-2-bicyclo[3,2,0]heptancarbonsäure (z.B. eine 6- N - Ac0 - amino - penicillansäureverbindung), worin Aco die Bedeutung eines Acylrestes Ac hat, wobei gegebenenfalls im Acylrest vorhandene freie funktionelle Gruppen geschützt sind, oder ein geeignetes Salz, insbesondere ein Ammoniumsalz davon in ein gemischtes Anhydrid, z.B. durch Behandeln mit einem Halogenameisensäure-niederalkylester, wie Chlorameisensäure äthylester, in Gegenwart eines basischen Mittels, wie Triäthylamin, überführt, das so gebildete reaktionsfähige Derivat mit einem Metallazid, wie Natriumazid, oder einem Ammoniumazid, z.B. Benzyltrimethylammoniumazid, umsetzt.
Das so erhältliche 3,3-Dimethyl-6-N-AcO- - amino-7-oxo-4-thia- 1 -aza-2-bicyclo [3,2,0] heptancarbonsäureazid wird mit einem der 2-Halogen-niederalkylgruppe entsprechenden 2-Halogen-niederalkanol behandelt. Man erhält so Verbindungen der Formel
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worin Ro einen 2-Halogen-niederalkylrest darstellt.
Die Reaktion mit einem 2-Halogen-niederalkanol, insbesondere einem 2-Halogenäthanol, z.B. mit 2,2,2 Trichloräthanol, wird gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel, z.B. einem halogenierten Kohlenwasser- stoff, wie Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Methylenchlorid, oder einem aromatischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Chlorbenzol, vorzugsweise unter Erwärmen vorgenommen. Dabei zerfällt das Azid unter Stickstoffentwicklung und lagert sich zu der üblicher- weise nicht isolierten 2-Isocyanato-3,3-dimethyl-6-N-AcO- -amino-4-thia- 1 -azabicyclo[3 ,2,0]heptan-7-on - verbindung um, die dann mit dem 2-Halogen-niederalkanol in Reaktion tritt.
In den obgenannten Zwischenprodukten der Formel III ist in einem 2-Halogen-niederalkylrest Ro das Halo genatom ein Brom- oder Jod-, insbesondere ein Chloratom, und der Rest stellt insbesondere einen 2-Polychlor-niederalkyl-, wie einen 2-Polychloräthylrest, in erster Linie den 2,2,2-Trichloräthylrest dar, kann aber auch z.B. einen 2-Jod-niederalkylrest, z.B. den 2-Jod äthylrest bedeuten.
Durch Behandeln von Verbindungen der Formel III mit einem chemischen Reduktionsmittel in Gegenwart von Wasser erhält man Verbindungen der Formel
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Die Behandlung von Verbindungen der Formel III mit dem chemischen Reduktionsmittel wird unter milden Bedingungen, meist bei Zimmertemperatur oder unter Kühlen, durchgeführt. Geeignete Reduktionsmittel sind insbesondere nascierender Wasserstoff, erhalten z.B. durch Einwirkung von Metallen, Metallegierungen oder -amalgamen auf wasserstoffabgebende Mittel, wie Zink, Zinklegierungen, z.B. Zinkkupfer, oder Zinkamalgam in Gegenwart von Säuren, wie organischen Carbonsäuren, wie Niederalkancarbonsäure, z.B. Essigsäure, unter Zusatz von Wasser, oder von Alkoholen, wie Niederalkanolen, z.B.
Methanol oder Äthanol, unter Zusatz von Wasser, sowie von Alkalimetallamalgamen, wie Natrium- oder Kaliumamalgam, oder Aluminiumamalgam auf feuchte Lösungsmittel, wie Äther oder Niederalkanole.
Man kann ebenfalls stark reduzierende Metallsalze, wie Chrom-II-Verbindungen, z.B. Chrom-II-chlorid od.
Chrom-II-acetat, vorzugsweise in Gegenwart von wässrigen Medien, enthaltend mit Wasser mischbare, organische Lösungsmittel, wie Niederalkanole, Niederalkancarbonsäure oder Äther, z.B. Methanol, Äthanol, Essigsäure, Tetrahydrofuran, Dioxan, Äthylenglykol-dimethyläther oder Diäthylenglykol-dimethyläther, als chemische Reduktionsmittel verwenden.
Die obgenannten Verbindungen der Formel IV können in die Ausgangsstoffe der Formel II umgewandelt werden, wenn man sie mit, eine Gruppe der Formel -C(=O)-O-R2 abgebende Oxydationsmittel behandelt, und, wenn erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung mit einem geschützte funktionelle Gruppen aufweisenden Rest Acn diese Gruppen freisetzt.
Als Acyloxygruppen abgebende Oxydationsmittel sind vorzugsweise oxydierende Schwermetallcarboxylate, vorzugsweise Blei-IV-carboxylate, wie Blei-IV-alkanoate, in erster Linie Bleitetraacetat, sowie Bleitetrapropionat oder Bleitetrastearat, sowie gegebenenfalls substituierte Bleitetrabenzoate, z.B. Bleitetrabenzoat oder Bleitetra-3 -brombenzoat, sowie Thallium-III-carboxylate, z.B. Thallium-III-acetate, oder Quecksilber-II-carboxylate, wie Quecksilber-III-acetat, zu nennen. Diese Oxydationsmittel können auch in sitz, z.B. durch Reaktion von Bleidioxyd oder Quecksilber-II-oxyd mit einer organischen Carbonsäure, wie Essigsäure, gebildet werden.
Vorteilhafterweise verwendet man diese Schwermetallcarboxylate, insbesondere die entsprechenden Blei-IV-verbindungen, in Gegenwart einer Lichtquelle, wobei man z.B. mit ultraviolettem oder längerwelligem, wie sichtbarem Licht, gegebenenfalls unter Zusatz geeigneter Sensibilisatoren arbeitet. Dabei hat Licht vorzugsweise einen Hauptwellenlängenbereich von über 280 mit, in erster Linie von etwa 300 mjll bis etwa 350 m,ll; dieser kann z.B.
durch geeignetes Filtrieren des ultravioletten Lichtes durch ein entsprechendes Filter, z.B. Glasfilter, oder durch geeignete Lösungen, wie Salzlösungen, oder andere, kurzwelliges Licht adsorbierende Flüssigkeiten, wie Benzol oder Toluol, erzielt werden. Das ultraviolette Licht wird vorzugsweise mittels einer Hochdruck-Quecksilberdampflampe erzeugt.
Erfindungsgemäss kann die Reaktion z.B. so durchgeführt werden, dass man den Ausgangsstoff mit der notwendigen Menge des eine Acyloxygruppe-abgebenden Oxydationsmittels, üblicherweise in Anwesenheit eines geeigneten Verdünnungsmittels, wie Benzol, Acetonitril oder Essigsäure, wenn notwendig, unter Kühlen oder unter Erwärmen, wenn notwendig, in einer Inertgasatmosphäre behandelt.
In einer erhaltenen Verbindung können in der oben gezeigten Weise geschützte funktionelle Gruppen, wie angegeben, freigesetzt werden.
Wie oben erwähnt, können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung ausser zu pharmakologischen Zwecken auch als Ausgangsstoffe zur Herstellung von anderen, entweder als pharmakologisch aktive oder als Zwischenprodukte verwendbare Verbindungen verwendet werden.
So kann man sie z.B. zur Herstellung, insbesondere von 1- R2-2-Isopropylmercapto-3-N-R-amino-azetidin-4- -on-verbindungen der Formel
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worin R1 die obgenannte Bedeutung hat, und R ein
Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe Ac darstellt.
Verbindungen der Formel V, worin R für einen Acyl rest steht, zeigen wertvolle pharmakologische Eigen schaften; insbesondere sind sie in Verdünnungen bis zu 0,01% sowohl gegen gram-positive Bakterien, wie Sta phylococcus aureus, wie auch gegen gram-negative Bak terien, wie Proteus vulgaris, wirksam und können des halb als antibakterielle Wirkstoffe verwendet werden.
Sie dienen auch als Zwischenprodukte zur Herstellung von wertvollen, z.B. pharmakologisch wirksamen Ver bindungen.
Besonders wertvoll sind Verbindungen der Formel
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worin Ac' die früher gegebene Bedeutung hat.
Die Verbindungen der Formel V können erhalten werden, wenn man in Verbindungen der Formel I die Doppelbindung im Isopropenylrest sättigt, und, wenn erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung die Ac-NH Gruppierung spaltet, und, wenn erwünscht, die freigesetzte Aminogruppe acyliert, und/oder, wenn erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung mit einem geschützte funktionelle Gruppen aufweisenden Acylrest diese Gruppen freisetzt.
In einer Verbindung der Formel I kann der Isopropenylrest reduktiv, vorzugsweise durch Behandeln mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators, enthaltend z.B. Palladium oder Platin, wenn notwendig, unter erhöhtem Druck und/oder unter Erwärmen, in den Isopropylrest übergeführt werden.
In einer so erhältlichen Verbindung der Formel V kann, wenn erwünscht, eine geeignete Acylaminogrup- pierung, z.B. wie oben angegeben gespalten und, wenn erwünscht. eine so gebildete in an sich bekannter Weise, z.B. durch Behandeln mit Säuren oder deren reaktionsfähigen Derivaten, wie Anhydriden, inklusiv inneren Anhydriden, wie Ketenen, Isocyanaten oder Isothiocyanaten, oder gemischten, insbesondere mit Halogenameisensäureestern, z.B. Chlorameisensäureäthylester, herstellbaren Anhydriden, ferner Halogeniden, in erster Linie Chloriden, oder reaktionsfähigen Estern, wie Estern von Säuren mit elektronenanziehende Gruppierungen enthaltenden Alkoholen oder Phenolen, sowie mit N-Hydroxyverbindungen, z.B. Cyanmethanol, p-Nitrophenol oder N-Hydroxysuccinimid, die Säuren, z.B. in Gegenwart eines geigneten Kondensationsmittels, wie eines Carbodiimids, z.B.
Dicyclohexylcarbodiimid, und die Derivate, wenn notwendig, in Gegenwart eines basischen Mittels, wie einer organischen tertiären Base, z.B. Triäthylamin oder Pyridin, acyliert werden; geschützte funktionelle Gruppen können wie angegeben freigesetzt werden.
Ferner können Verbindungen der Formel I, in erster Linie solche, in welchen Ac einen leicht, insbesondere unter sauren Bedingungen abspaltbaren Acylrest Ac,, wie einen geeigneten Acylrest eines Kohlensäurehalbesters, z.B. einen gegebenenfalls im Niederalkylteil, vorzugsweise in dessen s-Stellung, substituierten Carbo-nie- deralkoxyrest, sowie einen, gegebenenfalls im Niederalkenyl-, Cycloalkyl-, Phenyl- bzw.
Phenyl-niederalkylteil substituierten Carbo-niederalkenyloxy-, Càrbocyclo- alkoxy-, Carbo-phenyloxy- oder Carbo-phenylniederalkoxyrest, oder einen im Niederalkylteil, vorzugsweise in a-Stellung, eine heterocyclische Gruppe aromatischen Charakters aufweisenden Carbo-niederalltoxyrest darstellt, und R2 ein Wasserstoffatom bedeutet, in Verbindungen der Formel
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insbesondere in solche, in welchen R die oben gegebene Bedeutung hat, umwandeln; Verbindungen dieses Typs sind bekannt, z.B. als wertvolle Zwischenprodukte in der synthetischen Herstellung von 7-Acylamino-cephalosporansäureverbindungen; siehe z.B. österreichische Patente Nr. 263 768 und 264 537.
Sie werden erhalten, wenn man Verbindungen der Formel I, worin Ac vorzugsweise einen der obgenannten, leicht abspaltbaren Reste darstellt, und R, für Wasserstoff steht, mit einer starken, sauerstoffhaltigen Säure behandelt, und, wenn erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung der Formel VI mit einem unsubstituierten Stickstoffatom in 3-Stellung dieses acyliert.
Der Ringschluss kann durch Behandeln mit einer starken anorganischen oder organischen, sauerstoffhaltigen Säure, wie organischen Carbon- oder Sulfonsäuren, insbesondere einer starken, gegebenenfalls durch Heteroreste, vorzugsweise durch Halogenatome substituierten Niederalkancarbonsäure, wie einer cc-Halogen-essig- od.
a-Halogen-propionsäure, worin Halogen vorzugsweise Fluor, sowie Chlor bedeutet, in erster Linie Trifluoressigsäure bewirkt werden, wobei man in Ab- oder Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels, wie Dioxan, oder eines Gemisches von Verdünnungsmitteln, und, wenn notwendig, unter Kühlen, z.B. bei Temperaturen von etwa -300 bis etwa +10 C, und/oder in einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatmosphäre, arbeitet.
Acylierung eines unsubstituierten Stickstoffatoms in einer verfahrensgemäss erhältlichen Verbindung kann z.B. wie oben beschrieben, wenn erwünscht, stufenweise durchgeführt werden.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit pharmakologischen Wirkungen können z.B. in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche sie im Gemisch zusammen mit einem festen oder flüssigen pharmazeutischen Trägermaterial enthalten, und die sich zur enteralen oder parenteralen Verabreichung eignen. Geeignete Trägerstoffe, die sich gegenüber den Aktivstoffen inert verhalten, - sind z.B. Wasser, Gelatine, Saccharide, wie Laktose, Glukose oder Sukrose, Stärken, wie Mais-, Weizen- oder Pfeilwurzstärke, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, Talk, pflanzliche Fette und öle, Alginsäure, Benzylalkohole, Glykole oder andere bekannte Trägerstoffe.
Die Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees, Kapseln oder Suppositorien, oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Sie können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzoder Emulgiermittel, Lösungsvermittler, Salze zur Regulierung des osmothischen Druckes und/oder Puffer enthalten. Ferner können sie andere, pharmakologisch verwendbare Substanzen aufweisen. Die pharmazeutischen Präparate, die ebenfalls von der vorliegenden Erfindung umfasst werden, können in an sich bekannter Weise hergestellt werden.
Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel I
Ein Gemisch von 0,12 g l-Formyl-2i-(2-acetyloxy-2- -propylmercapto) - 3oa - (N-phenyloxy-acetyl-amino)-azeti- din-4-on in 12 ml wasserfreiem Benzol wird während 61; Stunden auf 80 erhitzt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält als leicht gelbliches, öliges Produkt das 1-Formyl-2α-isopropenylmercapto-3α- -(N-phenyloxyacetyl-amino)-azetidin-4-on der Formel
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das durch Chromatographieren an säuregewaschenem Silicagel und Eluieren mit einem 9:1-Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester gereinigt werden kann.
Das amorphe Produkt zeigt im Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid) folgende charakteristische Banden: 3,05 , 5,56 , 5,88 , 6,28 lll, 6,72 p und 7,68 .
Beispiel 2
Ein Gemisch von 0,075 g 1-Formyl-2x-(2-acetyloxy- -2-propylmercapto)-3 -(N-phenylacetyl-amino) - azetidin -4-on und 7,5 ml wasserfreiem Benzol wird während 6t/2 Stunden unter Rückfluss gekocht und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält so das amorphe 1-Formyl-2α-isopropenylmercapto-3α-(N-phenylace- tyl-amino)-azetidin-4-on der Formel
EMI6.2
das im Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid) charakteristische Banden bei 3,05 , 5,56 1F, 5,90 1, 6,70 p und 7,70 p zeigt.
Beispiel 3
Das nach dem Verfahren des Beispiels 21 erhältliche Rohprodukt, enthaltend das l-Formyl-2a-(2-acetyloxy- -2-propyl-mercapto) - 3cs- (N - carbo-tert.butyloxy-amino) -azetidin-4-on wird in 15 ml Toluol gelöst und während 17 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre bei 900 erhitzt.
Man verdampft unter vermindertem Druck und erhält so das rohe 1 -Formyl-2cc-isopropenylmercapto-3a-(N- -carbo-tert.butyloxy-amino)-azetidin-4-on der Formel
EMI6.3
als amorphes Produkt, das im Infrarotspektrum (in Methylenchlorid) folgende charakteristische Banden aufweist: 3,03 , 5,55 , 5,85 , 6,69 und 7,32 .
Beispiel 4
Eine Lösung des nach dem Verfahren des Beispiels
17 erhältlichen rohen 1 -Formyl-2a-(2-acetyloxy-2-propyl- -mercapto)-3a-(N - phenyloxyacetyl-amino)-azetidin-4-ons wird in 50ml wasserfreiem Benzol gelöst; die Lösung wird während 17 Stunden bei 800 gehalten und wieder zur Trockne eingedampft. Der Rückstand enthält neben einer kleinen Menge 1 -Formyl-2a-(2-acetyloxy-2-propyl- -mercapto ) - 3a - (N-phenyloxyacetyl-amino)-azetidin-4-on zur Hauptsache das 1-Formyl-2oc-isopropenylmercapto 3a-(N-phenyloxyacetyl)-amino)-azetidin-4-on; das Rohprodukt wird ohne Reinigung weiterverarbeitet.
Beispiel 5
Das nach dem Verfahren des Beispiels 18 erhältliche rohe I - Formyl - 2x - (2-acetyloxy-2-propyl-mercapto)-3a -(N-phenyloxyacetyl-amino)-azetidin-4-on wird in 50ml
Toluol gelöst und während 16 Stunden bei 900 unter einer Stickstoffatmosphäre gehalten, dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand enthält das
1-Formyl - 2x - isopropenylmercapto-3α-(N-phenyloxyace- tyl-amino)-azetidin-4-on, das ohne Reinigung weiterverarbeitet wird.
Beispiel 6
Eine Lösung von 0,741 g des nach dem Verfahren des Beispiels 19 erhältlichen Rückstandes, enthaltend das 1-Formyl-2α-(2-benzoyloxy-2-propylmercapto)-3α- -(N-phenyloxyacetyl-amino)-azetidin-4-on in 25 ml Toluol wird während 16 Stunden bei 900 erhitzt, dann abgekühlt und mit Benzol verdünnt. Man wäscht die organische Lösung mit verdünnter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser, trocknet und verdampft unter vermindertem Druck. Das als Rückstand erhaltene 1-Formyl-2α-isopropenylmercapto-3α-(N-phe- nyloxyacetyl-amino)-azetidin-4-on wird ohne Reinigung weiterverarbeitet.
Beispiel 7
Eine Lösung von 0,051 g 1-Formyl-2x-(2-acetyloxy- -2-propylmercapto) -3a- (N - phenyloxyacetyl-amino)-azeti- din-4-on in 3 ml wasserfreiem Benzol wird mit 0,13 g Tris - triphenylphosphin - rhodiumchlorid behandelt und während 3 Stunden am Rückfluss gekocht. Die anfänglich rote Lösung verfärbt sich braun, wobei sich eine kleine Menge eines Niederschlags bildet. Nach dem Abkühlen wird dieser abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an 5 g säuregewaschenem Silicagel chromatographiert, wobei Fraktionen zu je 5 ml entnommen werden.
Man eluiert mit 10 ml Benzol, 30ml eines 9:1-, 25ml einer 4:1- und 10ml eines l:l-Gemisches von Benzol und Essigsäure äthylester, dann mit 25 ml Essigsäureäthylester. Fraktionen 2-6 ergeben einen Rhodiumkomplex mit einer starken CO-Absorption bei 5,1811 im Infrarotabsorptionsspektrum. Aus den Fraktionen 10-12 kann eine kleine Menge des l-Formyl-2a-isopropenylmercapto-3xx- -(N-phenyloxyacetyl-amino)-azetidin-4-ons isoliert werden, während man aus Fraktionen 15-17 das 2α-Isopro- penylmercapto-3a- (N-phenyloxyacetyl-amino)-azetidin-4- -on der Formel
EMI7.1
als amorphes Produkt erhält.
Das Produkt kann kristallin erhalten werden, wenn man die Eluierlösung durch 0,5 g säuregewaschenes Silicagel filtriert und mit einem
1:1-Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester eluiert, F. 156-158 ; [α]D20 = - 70 # 2 (c = 0,665 in Chloroform); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,0711 5,65 , 5,96 , 6,29 , 6,59 , 6,74 , 8,19 , 9,25 und 9,92 .
Die in den vorangegangenen Beispielen verwendeten Ausgangsstoffe können wie folgt hergestellt werden:
Beispiel 8
Eine Lösung von 2,625 g Penicillin-V in 30 ml Tetrahydrofuran wird unter Rühren und Kühlen auf 100 mit 5,31ml einer 10-ml-Lösung von 2 ml Triäthylamin in Tetrahydrofuran versetzt. Dann werden langsam 3,6 ml einer 10-ml-Lösung von 2 ml Chlorameisensäure äthylester in Tetrahydrofuran bei 100 zugegeben und nach vollendeter Zugabe während 90 Minuten bei 100 bis - 50 gerührt.
Das Reaktionsgemisch wird mit einer Lösung von 0,51 g Natriumazid in 5,1 ml Wasser behandelt, während 30 Minuten bei 00 bis - 50 gerührt und mit 150 ml Eiswasser verdünnt. Man extrahiert dreimal mit Methylenchlorid; die organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und bei 250 und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält so das amorphe Penicillin-V-azid als leicht gelbliches Öl, Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,04 , 4,70 , 5,61 , 5,82 , (Schulter), 5,93 , 6,26 , 6,71 , 8,05 , und 9,40 .
Eine Lösung von 2,468 g des Penicillin-V-azids in 30 ml Benzol wird während 30 Minuten auf 700 erhitzt.
Das reine 2-Isocyanato-3,3 -dimethyl-6-(N-phenyloxyace- tyl-amino)-4-thia- 1 -azabicyclo [3,2,0] heptan-7-on sonfi- guration der 6-Amino-penicillansäure) kann man durch Eindampfen der Lösung unter vermindertem Druck erhalten; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,03 , 4,46 , 5,59 , 5,93 , 6,26 , 6,62 , 6,70 , 7,53 , 8,28 , 8,53 , 9,24 > und 9,4011
Die obige Lösung des 2-Isocyanato-3,3-dimethyl-6 -(N-phenyloxyacetyl-amino)-4-thia-1-azabicyclo [3,2,0]heptan-7-ons wird mit 3,4 ml einer l0-ml-Lösung von 2 mol 2,2,2-Trichloräthanol in Benzol versetzt und das Reaktionsgemisch während 95 Minuten bei 700 gehalten.
Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand an 40 ml säuregewaschenem Silicagel (Kolonne) gereinigt. Man wäscht mit 300 ml Benzol und 300 ml eines 19:1-Gemisches von Benzol und Essigsäureäthylester Nebenprodukte aus und eluiert das reine 2-(N-Garbo -2,2,2 - trichloräthoxy-amino)-3,3-dime thyl- 6- (N-phenyloxyacetyl-amino) -4- thia-1-azabicyclo- {3,2,0]heptan-7-on (Konfiguration der 6-Amino-penicillansäure) der Formel
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mit 960 ml eines 9:1-Gemisches von Benzol und Essigsäureäthylester aus.
Das Produkt schmilzt nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äther und Pentan bei 169-1710 (Zersetzen); [a1,20 = +830 (c = 1,015 in Chloroform), Dünnschichtchromatogramm (Silicagel): Rf = 0,5 im 1:1-Gemisch von Benzol und Essigsäure äthylester; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylen chlorid: charakteristische Banden bei 3,05 , 5,62 , 5,77 , 5,93 , 6,27 , 6,62 , 6,70 , 8,30 , 9,23 und 9,50 .
Beispiel 9
Man führt 15 mol eines Sulfonsäuretyp-Ionenaustau 3 schers (H -Form) durch Behandeln mit einer Lösung von 5 ml Triäthylamin in 100 ml Wasser in die Triäthylammoniumsalz-Form über, wäscht die Kolonne mit 300 ml Wasser neutral und behandelt mit einer Lösung von 2 g des Natriumsalzes von Penidllin-G in 10 ml Wasser und eluiert darauf mit Wasser. Man entnimmt 45 ml und lyophilisiert die Lösung bei einem Druck von 0,01 mm Hg. Das so erhaltene rohe Triäthylammoniumsalz des Penicillin-G wird in Methylenchlorid gelöst, die Lösung über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft.
Eine Lösung des so erhältlichen Penicillin-G-triäthylammoniumsalzes in einem Gemisch von 40ml Methylenchlorid und 40ml Tetrahydrofuran wird auf 100 gekühlt und langsam unter Rühren mit 2,9 ml einer 10ml-Lösung von 2 ml Chlorameisensäureäthylester in Tetrahydrofuran versetzt. Man rührt während 90 Minuten bei - 50 bis 00, versetzt dann mit einer Lösung von 0,395 g Natriumazid in 4 ml Wasser und rührt das Gemisch während 30 Minuten bei - 50 bis 0 . Man verdünnt mit 100 ml Eiswasser und extrahiert dreimal mit je 75 ml Methylenchlorid; die organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und bei Zimmertemperatur unter vermindertem Druck eingedampft.
Man erhält so das amorphe Penicillin-G-azid, Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,05 , 4,71 , 5,62 , 5,80 , 5,94 , 6,69 I-L und 8,50 .
Eine Lösung von 1,72 g des Penicillin-G-azids in 30 ml Benzol wird mit 1,5 ml 2,2,2-Trichloräthanol versetzt und während 25 Stunden bei 700 gerührt. Während den ersten 15 Minuten wird eine regelmässige Entwicklung von Stickstoff festgestellt und nach einigen Stunden scheidet sich das Produkt von der Lösung ab. Man verdünnt unter Rühren mit 60 ml Hexan. kühlt und filtriert nach 15 Minuten. Der Filterrückstand wird mit einem 2:1-Gemisch von Benzol und Hexan und mit kaltem Äther gewaschen.
Man erhält so das reine 2-(N-Carbo -2,2,2-trichloräthoxy-amino) -3,3-dimethyl - 6 - (N - phenyl acetyl-amino)-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan-7-on(Konfiguration der 6-Amino-penicillansäure) der Formel
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das bei 223-223,50 schmilzt; [aFln20 = + 1720 (c = 1,018 in Äthanol); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,04 , 5,61 , 5,77 , 6,57 , 6,70 , 8,30 , 9,17 , 9,62 und 11,85 .
Man kann das Produkt auch erhalten, indem man 0,03 g des Penicillin-G-azids in 2 ml Benzol während 20 Minuten auf 700 erwärmt und durch Eindampfen des Reaktionsgemisches unter vermindertem Druck das 2 -Isocyanato -3,3- dimethyl -6- (N- phenylacetyl-amino)-4 -thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan-7-on (Konfiguration der 6 - Amino - penicillansäure);
Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,06 , 4,48 , 5,62 , 5,96 und 6,70 ; erhält und dieses nach dem im Beispiel 13 gezeigten Verfahren durch Umsetzen mit 2,2,2-Trichloräthanol in das gewünschte 2-(N-Carbo 2,2,2- trichloräthoxy-amino) -3,3-dimethyl-6 -(N- phenylacetyl-amino) -4- thia- 1 -azabicyclo[3,2,0]heptan-7-on (Konfiguration der 6-Amino-penicillansäure) überführt.
Beispiel 10
Eine Suspension von 0,5 g roher 6-Amino-penidllan- säure in 4 ml Chloroform (frisch über Phosphorpentoxyd destilliert) wird mit 1 ml Hexamethydisilazan der Formel [(CH3)3Si]2NH und 1 ml über Phosphorpentoxyd getrocknetem Chloroform behandelt; das Reaktionsgemisch wird während 2 1/2 Stunden unter Ausschluss von Luftfeuchtigkeit am Rückfluss gekocht, dann auf 00 abgekühlt und nach Zugabe von 1,7 ml einer 10-ml-Lösung von 2 ml Triäthylamin in Chloroform mit 0,385 g destilliertem Fluorameisensäure-tert.butylester behandelt. Das Gemisch wird während 30 Minuten bei 00, dann während 90 Minuten bei Zimmertemperatur gehalten und mit kaltem Methylenchlorid verdünnt.
Die organische Lösung wird mit kalter wässriger 10%iger Zitronensäure und Wasser gewaschen, wobei die wässrigen Waschflüssigkeiten mit kaltem Methylenchlorid zurückgewaschen werden. Die vereinigten organischen Extrakte werden zweimal mit einer verdünnten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung evtrahiert und sofort nach dem Abtrennen in Gegenwart von Methylenchlorid und bei 0 mit Zitronensäure angesäuert. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft; man erhält so die reine amorphe 6-(N-Carbo-tert.butyloxy-amino) -penicillansäure; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3.04 , 5.63 , 5,82 , 6,67 , 7,32 und 8,60 , die ohne Reinigung sofort weiterverarbeitet wird.
Die erhaltene 6-(N-Carbo-tert.butyloxy-amino)-penicillansäure wird in 10 ml Methylenchlorid gelöst und mit 0,43 ml einer 10-ml-Lösung von 2 ml Triäthylamin in Methylenchlorid behandelt. Beim Eindampfen erhält man als amorphen Rückstand das 6-(N-Carbo-tert.butyl oxy-amino)-penicillansäure-triäthylammoniumsalz; Infrarotspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Ban den bei 3,0511 5,67 , 5.85 , 6,17 !y, 6,67 , 7,3211 und 8,53 .
Eine Lösung von 0,226 des 6-(N-Carbo-tert.butyloxy- -amino)-penicillansäure-triäthylammoniumsalzes in 5 ml
Tetrahydrofuran wird bei - 100 mit 0,26ml einer 10 ml-Lösung von 2 ml Chlorameisensäureäthylester in Te trahydrofuran versetzt. Nach 90minütigem Rühren bei - 50 bis 100 wird mit einer Lösung von 0,04g Natriumazid in 0,4ml Wasser behandelt. Man rührt das Gemisch während weiteren 30 Minuten bei -5 bis 00, dann verdünnt man mit 20 ml Eiswasser und extrahiert mit Methylenchlorid.
Der organische Extrakt wird getrocknet und bei einer Temperatur unter 250 unter vermindertem Druck eingedampft; man erhält so als Rückstand das rohe 6-(N-Carbo-tert.butyloxy-amino)-peni- cillansäure-azid; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,03 , 4,70 , 5,62 , 5,83 , 6,16 , 7,32 , 8,60 und 9,40 .
Man löst das oben erhaltene Rohprodukt in 5 ml Benzol, rührt während 5 Minuten bei 700 und verdampft eine kleine Menge des Lösungsmittels; It. Infrarotspektrum (in Methylenchlorid: charakteristische Banden bei 3,03 , 4,48 , 5,61 , 5,83 , 6,67 , 7,31 , 7,55 und 8,62p) ist die Umlagerung in das 2-Isocyanato-3,3-dimethyl - 6 - (N-Carbo-tert.butyloxy-amino)-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan-7-on (Konfiguration der 6-Amino-penicillansäure) vollständig. Die warme Benzollösung wird mit 0,2 ml 2,2,2-Trichloräthanol versetzt; man rührt das
Reaktionsgemisch während weiteren 90 Minuten bei 700 und dampft dann unter vermindertem Druck ein.
Man erhält so als kristallines Produkt das 2-(N-Carbo-2,2,2 -trichloräthoxy-amino) - 3,3 - dimethyl-6-(N-carbo-tert.butyloxy-amino)-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan-7-on(Konfiguration der 6-Amino-penicillansäure) der Formel
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das nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äther und Pentan bei 165-167 schmilzt; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,04 5,63 , 5,81 , 5,84 , 6,69 , 7,34 , 8,65 , 9,16 und 9,59 .
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können z.B. wie folgt als Ausgangsstoffe verwendet werden:
Beispiel 11
Eine Lösung von 3 g kristallinem 2-(N-Carbo-2,2,2 -trichloräthoxy-amino )-3,3-dimethyl-6-(N-phenyloxy-ace tyl-amino)-4-thia-1-azabicyclo[3,2n0]heptan-7-on in 65 ml 90%iger wässriger Essigsäure und 30 ml Iximethylform amid wird innerhalb von 20 Minuten unter Kühlen mit Eis mit 32,6 g Zinkstaub versetzt und während 20 Minuten gerührt. Der Überschuss an Zink wird abfiltriert und der Filterrückstand mit Benzol gewaschen; das Filtrat wird mit 450 ml Benzol verdünnt, mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und unter vennindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an einer Kolonne von 45g säuregewaschenem Silicagel gereinigt.
Man eluiert mit 100 ml Benzol und 400 ml eines 9:1-Gemisches von Benzol und Essigsäureäthylester und erhält apolare Produkte. Mit 100 ml eines 4:1-Gemisches von Benzol und Essigsäureäthylester wird Ausgangsmaterial ausgewaschen und mit weiteren 500ml des 4:1-Gemisches von Benzol und Essigsäureäthylester, und mit 200ml eines 2:1-Gemisches von Benzol und Essigsäureäthylester erhält man das 2-Hydroxy-3,3-dimethyl-6-(N-phenyloxy acetyl-amino)-4-thia-1-abazicyclo[3,2,0]heptan-7-on (Konfiguration der 6-Amino-penicillansäure) der Formel
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das als Hydrat spontan kristallisiert und nach Triturieren mit wassergesättigtem Äther unscharf im Bereich von 62 - 850 schmilzt.
Verwendet man chromatographiertes, aber nicht-kristallines Ausgangsmaterial und reduziert in verdünnter Essigsäure ohne Zugabe von Dimethylformamid, erhält man das reine Produkt, das bei 62-700 schmilzt; Dünnschichtchromatogramm (Silicagel): Rf = 0,35 im 1:I- Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester;
Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,93 , 3,09 , 5,65 , 5,96 , 6,29 , 6,65 , 6,75 , 8,57 , 9,27 y, 10,0011 und 11,95 !F-
Beispiel 12
Eine Lösung von 2,49 g 2-(N-Carbo-2,2,2-trichlor äthoxy-amino)-3,3-dimethyl-6-(N-phenylacetyl-amino)-4 -thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan-7-on in 50 ml Dimethylformamid, 25 ml Essigsäure und 5 ml Wasser wird bei Zimmertemperatur zubereitet, dann auf 00 abgekühlt und unter Rühren innerhalb von 10 Minuten in Portionen mit total 25 g Zinkstaub versetzt. Es wird während 20 Minuten bei 00 gerührt, dann das Gemisch in eine Vorlage von 500 ml einer gesättigten wässrigen Natrium chloridlösung filtriert und der Filterrückstand mit 25 ml Essigsäure ausgewaschen.
Das Filtrat wird dreimal mit je 300 ml Benzol extrahiert; die organischen Extrakte werden mit Wasser, verdünnter wässriger Natriumhydro- gencarbonatlösung und Wasser gewaschen, vereinigt, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.
Der Rückstand wird an 45 g säuregewaschenem Silicagel chromatographiert. Fraktionen von je 100 ml werden entnommen, wobei man mit 300 ml Benzol, 300 ml eines 9:1-, 500 ml eines 4:1-, 600 ml eines 2:1- und 200 ml eines 1:1-Gemisches von Benzol und Essigsäureäthylester und 100 ml Essigsäureäthylester auswäscht. Fraktionen 8 und 9 enthalten kristallines Ausgangsmaterial, während man das 2-Hydroxy-3,3-dimethyl-6-(N-phenylacetyl-amino)-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan-7-on(Konfiguration der 6-Amino-penicillansäure) der Formel
EMI9.2
aus den Fraktionen 11-15 als farbloses Öl erhält; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,90 , 3,05 , 5,64 , 5,99 , 6,70 und 9,28 .
Beispiel 13
Eine Lösung von 0,5 g 2-(N-Carbo-2,2,2-trichloräthoxy-amino)-3,3-dimethyl-6-(N-carbo-tert.butyloxy-amino)-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan-7-on (Konfiguration der 6-Amino-penicillansäure) in 5 ml tert.Butanol wird mit 4 mol Essigsäure und 1 ml Wasser verdünnt. Nach dem Abkühlen in einem Eisbad werden unter Rühren innerhalb von 15 Minuten 5 g Zinkstaub in kleinen Portionen zugegeben. Man rührt während weiteren 30 Minuten bei 00 und filtriert dann in eine Vorlage von 70 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung. Der Rückstand wird mit Methylenchlorid nachgewaschen und die wässrige Phase des Filtrats mit dem gleichen Lösungsmittel extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.
Das so erhaltene Rohprodukt kann durch Chromatographieren an 10 g säuregewaschenem Silicagel gereinigt werden, wobei man zuerst mit einem 9:1-Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester vorwäscht und dann mit dem gleichen Lösungsmittelgemisch und einem 4:1 Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester das 2-Hy droxy-3,3-dimethyl -6 - (N - carbo-tert.butyloxy-amino)-4- -thia- 1 -azabicyclo[3,2,0]heptan-7-on (Konfiguration der 6-Amino-penicillansäure) der Formel
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als farbloses Öl eluiert Dieses kristallisiert aus einem Gemisch von Äther und Pentan, F. 106-1100 (Sintern ab 1000); [α]D20 = + 1150 + 10 (c = 0,858 in Chloroform); Dünnschichtchromatogramm (Silicagel):
Rf = 0,53 im 1:1-Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,91 , 3,04 , 5,64 , 5,84 , 6,68 , 7,33 p und 8,60 p.
Beispiel 14
Eine Lösung von 0,065 g g-Hydroxy-3,3-dimethyl-6 - (N- phenyloxyacetyl-amino) -4 - thia- 1 -azabicyclo[3,2,0]- heptan-7-on (Konfiguration der 6-Amino-penicillansäure) in 5 ml Benzol wird mit 0,15 g Bleitetraacetat, enthaltend 10% Essigsäure, behandelt und die gelbe Lösung mit einer Hochdruck-Quecksilberdampflampe (80 Watt) in einem wassergekühlten Pyrexglasmantel beleuchtet. Nach 10 Minuten verschwindet die gelbe Farbe und es bildet sich ein teilweise flockiger und weisser, teilweise gummiartiger und gelber Niederschlag. Man verdünnt mit Benzol, wäscht mit Wasser, verdünnter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser, und verdampft unter vermindertem Druck.
Man erhält so das 1-Formyl -2α-(2-acetyloxy-2-propyl-mercapto)-3α-(N-phenyloxy- acetyl-amino)-azetidin-4-on der Formel
EMI10.1
als leicht gelbliches, gummiartiges Produkt; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,05 , 5,56 , 5,78 , 5,90 , 6,27 , 6,62 6,71 , 7,33 , 7,67 , 8,9211 9,2411 und 9,82 .
Beispiel 15
Eine Lösung von 0,1 g 2-Hydroxy-3,3-dimethyl-6 -(N-phenylacetyl-amino)-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan -7-on (Konfiguration der 6-Amino-penicillansäure) in
10 ml Benzol wird mit 0,24 g Bleitetraacetat, enthaltend 10% Essigsäure, behandelt und das gelbe Gemisch bei 100 unter Rühren mit einer Hochdruck-Quecksilber dampflampe (80 Watt) in einem wassergekühlten Pyrexglasmantel beleuchtet. Nach 20 Minuten kann keine vierwertige Bleiverbindung mehr festgestellt werden und das Reaktionsgemisch ist farblos, wobei sich ein gelblicher Niederschlag an den Gefässwänden abgesetzt hat.
Man verdünnt mit Benzol, wäscht mit Wasser und verdünnter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und verdampft unter vermindertem Druck bei einer Temperatur unter 25-300. Man erhält so das amorphe 1 -Formyl-2a-(2 - acetyloxy-2-propyl-mercapto)-3a- (N"phe- nylacetyl-amino)-azetidin-4-on der Formel
EMI10.2
Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,04 , 5,56 , 5,78 , 5,87 , 6,69 y, 7,33 , 7,68 ta 8,57 8,93 und 9,84
Beispiel 16
Eine Lösung von 0,3 g 2-Hydroxy.3,3.dimethyl.6.(N.
-carbo-tert.butyloxy-amino) -4- thia -1- azabicyclo[3,2,0]heptan-7-on (Konfiguration der 6-Amino-penicillansäure) in 125 ml wasserfreiem Benzol wird mit 1 g vakuumgetrocknetem Bleitetraacetat und 0,09ml Pyridin versetzt und das Gemisch bei etwa 12-150 mit einer Hochdruckquecksilberdampflampe (Hanau; Typ Q 81; 80 Watt) in einem wassergekühlten Pyrexglasmantel beleuchtet, wobei man es mittels Durchleiten eines sauerstofffreien Stickstoffatoms in Bewegung hält.
Dabei bildet sich ein weisser Niederschlag von Bleidiacetat; eine kleine Menge eines gummiartigen schwarzen Produkts, das sehr wahrscheinlich metallisches Blei enthält, schlägt sich am Pyrexglasmantel nieder und wird von Zeit zu Zeit abgekratzt. Nach einer Stunde ist die gesamte Menge Bleitetraacetat aufgebraucht; das Gemisch wird filtriert, das Filtrat mit verdünnter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.
Man erhält so das rohe 1-Formyl-2α-(2-acetyloxy-2-propyl- mercapto)-3α-(N-carbo-tert.butyloxy-amino)-azetidin-4- -on der Formel
EMI10.3
das als amorphes Produkt vorliegt und ohne zu reinigen weiterverarbeitet wird; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,04 , 5,56 , 5,88 , 6,70 , 7,33 und 8,70 .
Beispiel 17
Eine Lösung von 0,5 g des Hydrats des 2-Hydroxy -3,3-dimethyl-6-(N - phenyloxyacetyl-amino)-4-thia- 1 -aza bicyclo[3,2,0]heptan-7-ons (Konfiguration der 6-Amino - penicillansäure) in 125 ml wasserfreiem Benzol wird mit 1,15 g Bleitetraacetat (enthaltend 10% Essigsäure) behandelt und das Gemisch bei etwa 150 mit einer Hochdruck-Quecksilberdampflampe (80 Watt) in einem wassergekühlten Pyrexglasmantel beleuchtet, wobei man einen langsamen Strom von sauerstoffreiem Stickstoff durchleitet. Nach 1 V4 Stunden wird die ursprünglich gelbe Lösung farblos; die Reaktion auf Kaliumjodid Stärkepapier ist negativ.
Das Reaktionsgemisch wird filtriert, das Filtrat mit Benzol verdünnt und mit Wasser, verdünnter wässriger Natriumhydrogencarbonatlö- sung und Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand enthält das 1-Formyl-2α-(2-acetyloxy-2-propyl-mercapto)-3α-(N- -phenyloxyacetyl-amino)-azetidin-4-on, das ohne Reinigung weiterverarbeitet wird.
Beispiel 18
Eine Lösung von 1 g des Hydrats des 2-Hydroxy -3,3-dimethyl-6-(N-phenyloxyacetyl-amino)-4-thia-1-aza bicyclo[3,2,0]heptan-7-ons (Konfiguration der 6-Amino -penicillansäure), in 125 ml wasserfreiem Benzol wird mit 0,3 ml Pyridin und 2,6 g unter vermindertem Druck getrocknetem Bleitetraacetat behandelt; das Gemisch wird bei etwa 150 mit einer Hochdruck-Quecksilberdampflampe (80 Watt) in einem wassergekühlten Pyrexglasmantel beleuchtet, wobei man einen langsamen Strom von, über Pyrrogallol-gewaschenem Stickstoff durchleitet. Nach 3 Stunden ist der Test auf Kaliumjodid-Stärkepapier nur schwach positiv.
Das Gemisch wird abfiltriert, mit je 100 ml einer verdünnten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft; das Rohprodukt enthält das 1-Formyl-2a-(2-acetyloxy-2-propyl- -mercapto)-3a-(N - phenyloxyacetyl-amino)-azetidin-4-on, das ohne Reinigung weiterverarbeitet wird.
Beispiel 19
Eine Lösung von 0,5 g des Hydrats des 2-Hydroxy -3,3-dimethyl-6-(N - phenyloxyacetyl-amino)-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan-7-ons (Konfiguration der 6-AminoZ -penicillansäure) und 2,1 g Bleitetrabenzoat in 160 ml wasserfreiem Benzol, durch welche man einen sauerstofffreien Stickstoffstrom leitet, wird bei 150 mit einer Hochdruckquecksilberdampflampe (Hanau Q 81; 70 Watt in einem wassergekühlten Pyrexglasmantel beleuchtet. Die ursprünglich dunkelgelbe Lösung wird nach etwa 1 1/2 Stunden farblos; es bildet sich nur eine kleine Menge eines flockigen Niederschlags, der abfiltreirt wird.
Das Filtrat wird mit Wasser, verdünnter wässriger Na triumhydrogencarbonatlösung und wiederum mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand, enthaltend das 1 -Formyl -2α-(2-benzoyloxy-2-propyl-mercapto)-3α-(N - phenyloxyacetyl-amino)-azetidin-4-on der Formel
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wird ohne Reinigung weiterverarbeitet.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen kön nen z.B. wie folgt als Ausgangsstoffe verwendet werden.
Beispiel 20
Ein Gemisch von 0,1 g 1-Formyl-2sG-isopropenylmer- capto-3α-(N-phenyloxyacetyl-amino)-azetidin-4-on in 15 ml Essigsäureäthylester wird während einer Stunde in
Gegenwart von 0,2 g eines 10%igen Palladium-auf
Kohle-Katalysators hydriert, dann filtriert und das Fil trat unter vermindertem Druck eingedampft.
Der Rück stand wird durch Chromatographieren an 5 g säuregewa schenem Silicagel gereinigt und man eluiert das 1-For myl-2a-isopropylmercapto - 3os - (N - phenyloxyacetyl-ami no)-azetidin-4-on der Formel
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mit einem 4:1-Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester. 30% des so erhältlichen Produkts sind Ausgangsmaterial; das Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid) zeigt charakteristische Banden bei 3,04 y, 5,56 y, 5,89 , 6,26 , 6,63 , 6,72 und 7,67 .
Beispiel 21
Ein Gemisch von 0,5 g eines 10%igen Palladiumauf-Kohle-Katalysators in 5 ml Essigsäureäthylester wird bei 250 vorhydriert, wobei 14,3 ml Wasserstoff aufgenommen werden. Dann wird 0,063 g 1-Formyl-2 -iso- propenylmercapto-3α-(N-phenylacetyl-amino)-azetidin-4- -on in 2 ml Essigsäureäthylester zugegeben und das Gemisch während 2 t/2 Stunden bei 300 weiterhydriert.
Nach dem Filtrieren und Eindampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand an 5 g säuregewaschenem Silicagel chromatographiert. Man eluiert mit 10 ml Benzol und 10 ml eines 4:1-Gemisches von Benzol und Essigsäureäthylester Nebenprodukte und erhält mit weiteren 15 ml des gleichen Gemisches das 1-Formyl-20c-isopro- pylmercapto-3x-(N-phenylacetyl-amino)-azetidin-4-on der Formel
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als farbloses Öl, das im lnfrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid) charakteristische Banden bei 3,04 > , 5,56 ,5,92 zur 6,18 , 7,24 und 7,68 zeigt.
Beispiel 22
Eine Lösung von 0,08 g 2a-Isopropenylmercapto-3a- -(N-phenyloxyacetyl-amino)-azetidin-4-on in 10 ml Essigsäureäthylester wird während 45 Minuten in Gegenwart von 0,1 g eines 10%igen Palladium-auf-Kohle-Ka talysators in einer Wasserstoffatmosphäre gerührt; die Aufnahme des Wasserstoffs hört nach etwa 25 Minuten auf. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat eingedampft. Der kristalline Rückstand wird aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Äther umkristallisiert; das so erhältliche 2o-Isopropylmercapto-3a-(N- -phenyloxyacetyl-amino)-azetidin-4-on der Formel
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schmilzt bei 128-130 und 1430 (Doppelschmelzpunkt); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charaktiristische Banden bei 3,05 , 5,63 , 5,93 , 6,26 , 6,58 , 6,70 , 8,15 , 9,21 und 9,41 .
Beispiel 23
Eine Lösung von 0,05 g 2 -Isopropenylmercapto-3a- -(N-carbo-tert.butyloxy-amino)-azetidin-4-on in 0,5 ml kalter Trifluoressigsäure wird während 15 Minuten bei 0 gehalten; die Lösung verfärbt sich leicht gelblich und wird dann mit einer Lösung von 1 g kristallinem Natriumacetat in 2 ml Wasser verdünnt. Man extrahiert dreimal mit je 10ml Methylenchlorid; die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft; die Essigsäure wird bei 0,001 mm Hg entfernt.
Man erhält so als farbloses öl das 4,4- Dimethyl - azetidino[3,2-djthiazolidin -2- on der Formel
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das bei Zugabe von Benzol kristallisiert und nach Umkristallisieren aus Benzol bei 115-117 schmilzt; [α]D20 = +80 + 10 (c = 0,845 in Chloroform); Dünnschichtchromatographie (Silicagel; System: 1:1-Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester): Rf = 0,13; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteri stische Banden bei 2,95 , 5,68 (Kaliumbromid) und 5,78 y.
Beispiel 24
Eine Lösung von 0,15 g 4,4-Dimethyl-azetidino-[3,2 -d]thiadiazolidin-2-on in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran (frisch filtriert durch eine Kolonne mit Aluminiumoxyd, Aktivität 1 > , wird auf 0 gekühlt. Durch die kalte Lösung wird während 5 Minuten Phosgen durchgeleitet und das Reaktionsgemisch während weiteren 30 Minuten und unter Ausschluss von Luftfeuchtigkeit gerührt; aer anfänglich auftretende Niederschlag löst sich wieder auf. Man dampft dann ein und chromatographiert den Rückstand an 3 g säuregewaschenem Silicagel. Das erwünschte 3 - Chlorcarbonyl-4,4-dimethyl-azetidino[3,2-d]thiazolidin-2-on der Formel
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wird mit Benzol und einem 9:1-Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester eluiert und kristallisiert spontan.
Es wird aus einem Gemisch von Benzol und Hexan umkristallisiert und schmilzt bei 178-180 (Umwandlung bei 140-160 ); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,04 , 5,62 , 5,74 , 7,48 , 8,28 und 11,84 .
Eine Lösung von 0,1 g 3-Chlorcarbonyl-4,4-dime- thyl-azetidino[3,2-d]thiazolidin-2-on in 10 ml tert.Butanol wird mit 0,2g Calciumcarbonat versetzt und während 2 t/2 Tagen bei 900 Badtemperatur und unter Rühren in einem geschlossenen Gefäss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch filtriert, der Rückstand mit Benzol gewaschen und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Benzol aufgenommen; die organische Lösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und wiederum eingedampft. Man löst den Rückstand nochmals in Benzol und chromatographiert an 1 g säuregewaschenem Silicagel.
Mit 9:1und 4:1-Gemischen von Benzol und Essigsäureäthylester wird das 3-Carbo-tert.butyloxy-4,4-dimethyl-azetidino [3,2-d]thiazolidin-2-on der Formel
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eluiert und aus einem Gemisch von Äther und Pentan umkristallisiert, F. 117-120 (analytisches Präparat: 120,50); [a]D20 = 2740 (c = 0,522 in Chloroform); Dünnschichtchromatogramm (Silicagel; System: 1: 1-Ge- misch von Benzol und Essigsäureäthylester): Rf = 0,15; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,95 , 5,62 , 5,90 , 7,25 , 7,35 , 7,75 , 8,65 Cl, 9,36 , 10,60 , und 11,65 p.
PATENTANSPRUCH I
Verfahren zur Herstellung von l-Formyl-2-isopro penylmercapto -3 -Ac-amino - azetidin-4-on-verbindungen der Formel
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**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.