Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer Amine der Formel
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worin Ph" einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest, Ph und Ph' unabhängig voneinander gegebenenfalls substituierte o-Phenylenreste bedeuten, Z für einen gegebenenfalls niederalkylierten Äthylenrest steht und alk einen zweiwertigen gesättigten niederen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, und Verfahren zu ihrer Herstellung.
Der Phenylrest Ph" kann durch niedere Alkylreste, niedere Alkoxyreste, Hydroxylgruppen oder vor allem Halogenatome, wie Fluor-, Brom-, oder insbesondere Chloratome substituiert sein, ist aber vor allem unsubstituiert.
Die o-Phenylenreste Ph und Ph' können durch niedere Alkylreste, niedere Alkoxyreste, Hydroxylgruppen, Aminogruppen oder vor allem Halogenatome, z.B. die oben angegebenen, substituiert sein, sind aber vorzugsweise unsubstituiert.
Niedere Alkylreste sind vor allem Reste mit nicht mehr als 6 C-Atomen, wie Methyl-, Äthyl-, iso- oder n Propylreste oder gerade oder verzweigte, in beliebiger Stellung verbundene Butyl-, Pentyl- oder Hexylreste.
Niedere Alkoxyreste sind insbesondere solche Reste, die die genannten niederen Alkylreste enthalten, vor allem Methoxy- und Äthoxyreste.
Zweiwertige gesättigte niedere aliphatische Kohlenwasserstoffreste alk sind z.B. gerade oder verzweigte niedere Alkylenreste, insbesondere Reste mit 1-4 C Atomen, wie z.B. Methylen-, Äthylen-, Äthyliden-, 1,3 Propylen- und 1 ,4-Butylenreste.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So zeigen sie in Gaben von 30 - 300 mg/kg p.o. eine deutliche Hemmung der Noradrenalin- und Metaraminolaufnahme und eine Entleerung der endogenen Noradrenalinspeicher im Butylenreste.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So zeigen sie eine catecholaminentleerende Wirkung, wie sich im Tierversuch, z.B.
bei oraler Gabe in Dosen von 100-3000 mg/kg an der Ratte bei der Noradrenalinbestimmung im Rattenherz (Bestimmung des myokardialen Catecholamingehaltes) und bei oraler Gabe in Dosen von 30- 100 mg/kg am Meerschweinchen bei der Noradrenalinbestimmung im Meerschweinchenventrikel zeigen lässt, eine Hemmung der Metaraminolaufnahme, wie sich im Tierversuch, z.B.
bei oraler Gabe in Dosen von 30-100 mg/kg an der Ratte bei der Bestimmung der Aufnahme und Retention von Metaraminol im Rattenherz, zeigen lässt, eine Hemmung der Noradrenalinaufnahme in isolierten Rindermilznervengranula, wie sich bei Konzentrationen ab 10- Mol/S zeigen lässt, eine Coronarflusszunahme, wie sich in vitro, z.B. in Konzentrationen von 0,1 - 10 Ftg/ ml am isolierten Meerschweinchenherz nach der Methode von Langendorff zeigen lässt, sqwie eine Zunahme der Sauerstoffsättigung im Coronarvenenblut, wie stich im Tierversuch, z.B. bei Gabe in Dosen von 1-10 mg/kg i.v. am narkotisierten Hund, zeigen lässt. Die neuen Verbindungen können daher als Mittel zur Behandlung der Angina pectoris verwendet werden.
Weiter könnnen die neuen Verbindungen als Ausgangs- oder Zwischenprodukte für die Herstellung anderer wertvoller Verbindungen dienen.
Wertvoll sind insbesondere Verbindungen der Formel
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worin n für eine ganze Zahl von 1 bis 4, vorzugsweise 1 oder 3 steht, Ph" die oben angegebene Bedeutung hat und R1 und R unabhängig voneinander die oben als Substituenten der o-Phenylenreste Ph und Ph' genannten Reste, vorzugsweise Methoxygruppen oder Chloratome, oder insbesondere Wasserstoffatome bedeuten.
Hervorzuheben sind vor allem die Verbindungen der Formel
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worin n die oben angegebene Bedeutung hat und Ro für ein Chloratom, eine Methoxygruppe oder insbesondere Wasserstoff steht.
Besonders wertvoll sind Verbindungen der Formel
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worin n die oben angegebene Bedeutung hat, vor allem das 9-[(x- Methylphenyläthyl-amino)-methy1i]-9,10.dihy- dro-9, 1 0-äthanoanthracen der Formel
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und ganz besonders das 9[y-( -Methyl.phenäthylamino)- -propyl]-9, 10-dihydro-9, 1 0-äthano-anthracen der Formel
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das z.B. bei oraler Gabe von 30 - 300 mg/kg eine deutliche Hemmung der Noradrenalinaufnahme im Rattenherz bewirkt.
Die neuen Verbindungen werden erhalten, indem man eine Verbindung der Formel
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reduziert, worin X ein Rest ist, der der Gruppe der Formel
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entspricht, in dem der Stickstoff mit einem der ihm benachbarten C-Atome durch eine Doppelbindung verbunden ist, wobei die Verbindung auch in ihrer hydratisierten Form vorliegen kann, d.h. ein (-Methyl-phen- äthyl-imino)-alkylrest oder ein (oc-Methyl-phenäthyliden- -amino)-alkylrest oder ein entsprechender hydroxylierter Rest.
Die Umwandlung erfolgt in üblicher Weise durch Reduktion, z.B. der Azomethinbindung. Die Reduktion erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie eines Platin-, Palladium- oder Nickelkatalysators, mit Ameisensäure oder mittels eines Dileichtmetallhydrids, wie z.B. eines Alkalimetall-erdmetallhydrids, wie Natriumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid. Enthält das Molekül Nitrogruppen, so verwendet man als Reduktionsmittel vorzugsweise Natriumborhydrid.
In erhaltenen Verbindungen kann man im Rahmen der Definition der Endstoffe Substituenten einführen, abwandeln oder abspalten.
In erhaltenen Verbindungen, die an den aromatischen Ringen Aminogruppen aufweisen, kann man diese Aminogruppen gegen Hydroxyl-, Alkoxygruppen, Halogenatome oder Wasserstoff austauschen. Der Austausch erfolgt in üblicher Weise, insbesondere durch Diazotieren, z.B. mit salpetriger Säure, und anschliessendem Einführen des gewünschten Restes nach den üblichen Methoden. Die Einführung der Hydroxylgruppe erfolgt z.B.
durch Erwärmen einer wässrigen Lösung des Diazoniumsalzes. Die Einführung eines Alkoxyrestes erreicht man vorzugsweise durch Kochen des Diazoniumsazzes mit dem entsprechenden Alkohol. Die Einführung eines Halogenatoms erfolgt z.B. durch -B°handeln eines Diazoniumsalzes mit Kupfer-(I)-halogenid -nach Sandmeyer oder durch Behandeln des entsprechenden Diazoniumhalogenids mit Kupferpulver nach Gattermann. Zur Einführung eines Wasserstoffatorus reduziert man vorteilhaft das Diazoniumsalz mit Alkalistannit.
Man kann aber auch in erhaltenen Verbindungen, die in den aromatischen Ringen Hydroxylgruppen enthalten, die Hydroxylgruppen veräthern. Die Verätherung wird in üblicher Weise durchgeführt, z.B. durch Umsetzen mit einem reaktionsfähigen Ester des betreffen- den Alkanols, wie einem von einer starken anorganischen oder organischen Säure wie besonders einer Halogenwasserstoffsäure, wie Chlor-, Brom- oder Iodwasser- stoffsäure, oder der Schwefelsäure, oder einer Arylsulfonsäure, z.B. der Toluolsulfonsäure abgeleiteten Ester, vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittel, z.B. eines Alkalihydroxyds, wie Natrium hydroxyd, oder insbesondere mit einem Diazoalkan.
Umgekehrt kann man auch in erhaltenen Verbindung gen, die in den aromatischen Ringen Alkoxygruppen aufweisen, diese in Hydroxylgruppen überführen. Die Überführung erfolgt in üblicher Weise, z.B. mit Bromoder Jodwasserstoffsäure.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen man einen Ausgangs stoff in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen rohen Reaktionsgemisches oder in Form eines Salzes und/oder Racemates oder optischen Antipoden verwendet.
So kann man z.B. auch von einer Verbindung der
Formel
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ausgehen und diese unter reduzierenden Bedingungen, z.B. katalytisch, mit einem Amin der Formel
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behandeln. wobei Ph", Ph', Ph u. Z die oben angegebenen Bedeutungen haben und alk" einen dem oben definierten Alkylenreste alk entsprechenden Alkylrest bedeutet, in dem eine Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt ist. Man kann aber auch von einer Verbindung der Formel
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ausgehen und diese unter reduzierenden Bedingungen, z.B. katalytisch, oder in Gegenwart von Ameisensäure, mit einem Keton der Formel CH3-CO-CH2-Ph" umsetzen. Dabei entstehen als Zwischenprodukte die oben genannten Azomethinverbindungen.
Die genannten Reaktionen werden in üblicher Weise in An- oder Abwesenheit von Verdünnungs-, Kondensations- und/oder katalytischen Mitteln, bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss durchgeführt.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Säureadditionssalze. So können beispielsweise basische, neutrale oder gemischte Salze, gegebenenfalls auch Hemi-, Mono-, Sesqui- oder Polyhydrate davon erhalten werden. Die Säureadditionssalze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freie Verbindung übergeführt werden, z.B. mit basischen Mitteln, wie Alkalien oder Ionenaustauschern. Anderseits können die erhaltenen freien Basen mit organischen oder anorganischen Säuren Salze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden insbesondere solche Säuren verwendet, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind.
Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische od.
heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymaleinoder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.
Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z.B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen freimacht. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckmässig, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.
Je nach der Zahl der asymmetrischen C-Atome und der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen können die neuen Verbindungen als Racematgemische, als Racemate oder als optische Antipoden vorliegen.
Racematgemische können aufgrund der physikalischchemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die reinen Racemate aufgetrennt werden, z.B.
durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.
Reine Racemate lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen, oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z.B. aufgrund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-o -Toluylweinsäure, Äpfelsäure. Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.
Erfindungsgemäss kann man aber auch die Endprodukte in Form der reinen Racemate bzw. optischen Antipoden erhalten, indem man ein oder mehrere asym metrische C-Atome enthaltende Ausgangsstoffe in Form der reinen Racemate bzw. optischen Antipoden einsetzt.
Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangs stoffe,.die zu den eingangs besonders hervorgehobenen Endstoffen führen.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden erhalten werden. Neue Ausgangsstoffe bilden ebenfalls einen Gegenstand der Erfindung.
Die neuen Verbindungen können z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze, besonders der therapeutisch verwendbaren Salze, in Mischung mit einem z.B. für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z.B. Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Stearylalkohol, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Propylenglykole, Vaseline oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z.B. als Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien oder in flüssiger Form als Lösungen (z.B. als Elixier oder Sirup), Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.
Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und / oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Lösungsvermittler oder Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten. Die pharmazeutischen Präparate werden nach üblichen Methoden gewonnen. Die Dosierung der neuen Verbindungen kann je nach der Verbindung und der individuellen Bedürfnisse des Patienten variieren. Normalerweise beträgt sie, z.B. bei oraler Gabe. 25 - 500 mg täglich. insbesondere zwischen 75 und 300 mg. Die tägliche Dosis kann aufgeteilt werden und auf diese Weise zwei- oder dreimal täglich verabreicht werden.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel I
32 g 9-[(a-Methyl-phenäthyl-imino)-methyl]-9, 1 Odi- hydro-9,lO-äthano-anthracen werden in 300 ml Dime thylformamid gelöst und in Gegenwart von 3 g Raney Nickel bei 350 hydriert. Nach beendeter Wasserstoff aufnahme wird der Katalvsator abfiltriert und das Lö sungsmittel im Vakuum eingedampft. Es bleibt ein Öl zurück, das man in 75 ml Äthanol löst. Man gibt 8 g Methansulfosäure zu, versetzt mit Äther bis zur beginnenden Trübung und lässt bei Zimmertemperatur stehen.
Nach einiger Zeit beginnt das Methansulfonat des 9-[(a-- -Methyl-phenäthyl-amino)-methyl] - 9,10 - dihydro - 9,10 -äthanoanthracen der Formel
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auszukristallisieren, F. 17 - 1890.
Das als Ausgangsprodukt verwendete 9-[(a-Methyl- phenäthyl.imino).methyi].9,10.dihydro -9,10 - äthano-an- thracen wird hergestellt durch Umsetzung von 24 g 9,10 ;Dihydro-9,10-äthano-anthracenaldehyd mit 14 g a-Methyl-phenäthylamin in 200 ml Benzol bei Siedetempera- tur. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels verbleibt ein fester Rücakstand, der nach Umkristallisation aus Alkohol bei 116-1190 schmilzt.
Beispiel 2
In analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben erhält man: a) 9-[y-a-Methyl-phenäthylamino)-propyl] -9,10-dihy- dro-9,10-äthano-anthracen, Hydrochlorid F. 198-2000, b) 9-[ss-(α-Methyl-phenäthylamino)-äthyl]-9,10 - dihy dro-9,10-äthano-anthracen, Hydrochlorid F. 232-2340, c) 2-Chlor-9 [γ-(α-methyl-phenäthylamino) - propyl] - -9,10-dihydro-9,10-äthano-anthracen, Maleat F. 190 1930, d) 3-Chlor-9 -[γ-(α
;-methyl-phenäthylamino) - propyl] -9,10-dihydro-9,10-äthano-anthracen, Maleat F. 183 bis
1850, e) 9.[a-Methyl - 3,4 - dimethoxyphenäthylamino) - me thyl]-9,10-dihydro-9, l0-äthano-anthracen, Hydrochlorid
F. 195.2000, f) 2 oder 3-Methyl-9-y-(a-methyl-phenäthylamino)- -propyl]-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthracen, Hydrochlo ridF. 1951960, g) 9-((a-Methylg-[m-chlorphenyl] - äthylamino) - me thyl)-9,1 O-dihydro-9, l0-äthano-anthracen, Hydrochlorid
F. 259-2600, h) 9- -(a-Methyl-phenäthylamino)-butyl] -9,10-dihy- dro-9, 10-äthano-anthracen, Hydrochlorid F. 233-2350.