CH548357A - Verfahren zur herstellung der d-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-propionsaeure. - Google Patents
Verfahren zur herstellung der d-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-propionsaeure.Info
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Description
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung der neuen d-2{6-Methoxy-2-naphthylSpro- pionsäure. Die Verbindung, welche bisher nicht beschrieben worden ist, zeigt entzündungshemmende, analgetische und antipyretische Wirkungen und kann entsprechend zur Behandlung von Entzündungen, Schmerzen und Fieber bei Mensch und Tier verwendet werden.
Es können z. B. Entzündungen des Skelettmuskelsystems, der Skelettgelenke und der Gewebe behandelt werden. Die Verbindung eignet sich auch zur Behandlung von durch Entzündungen gekennzeichneten Erkrankungen, wie Rheuma, Prellungen, Zerreissungen, Arthritis, Knochenfrakturen, posttraumatische Zustände und Gicht.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine racemische Verbindung der Formel:
EMI1.1
in welcher eine der gestrichelten Linien eine Doppelbindung, die anderen einfache Bindungen darstellen, R26 und R27 je nach Lage der Doppelbindung an dieser beteiligt sind oder aber Wasserstoff bedeuten und R28 für eine niedere Alkylgruppe steht, mit einem Dehydrierungskatalysator bei einer Temperatur von mindestens 150 "C bis zur Bildung eines racemischen 2-(6-Methoxy-2-naphthylr propionsäure (- nieder)alkylesters behandelt, die Estergruppe hydrolysiert.
die entstandene d,±-2- (6-Methoxy-2.naphthyl > propionsäure von der Reaktionsmischung abtrennt und in die optischen An tipoden aufspaltet und die d-Propionsäure gewinnt.
Der Ausdruck niederes Alkyl bezieht sich auf primäre, sekundäre und tertiäre Alkylgruppe gerader und verzweigtkettiger Konfiguration mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl usw.
Die erste Stufe des Verfahrens besteht in der Behandlung der Verbindung von Formel In mit einem Dehydrierungskatalysator bei mindestens 150 "C. In der Reaktionsmischung wird kein Lösungsmittel verwendet. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise unter einer inerten Atmosphäre, wie Stick stoff.
In dieser Reaktion kann jeder Dehydrierungskatalysator verwendet werden, wie z. B. Platin oder Palladium auf einem geeigneten, inerten Träger, wie Kohlenstoff.
Die Reaktionstemperatur liegt vorzugsweise im Bereich von 150-250 "C. Gewöhnlich reichen 1-24 Stunden für die Dehydrierung aus, wobei die notwendige Zeit von der Reaktionstemperatur abhängt.
Dann wird das in dieser Reaktion gebildete 2(6-Methoxy 2-naphthylYpropionat zur Bildung der freien Säure durch Behandlung mit einer Base und anschliessende Ansäuerung oder durch Behandlung mit einer starken Säure hydrolysiert.
Der Ester wird vorzugsweise vor der Hydrolyse nach üblichen Verfahren, wie Destillation, von der Reaktionsmischung entfernt, um die Reinigung des Endproduktes aus dieser Reaktion zu vereinfachen.
Für die basische Hydrolyse wird eine Lösung aus einer starken Base, wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Wasser, mit dem 246-Methoxy 2-naphthyl > prnpionat gemischt, worauf die Reaktionsmischung bis zur Hydrolyse auf einer Temperatur von 60 C bis zur Rückflusstemperatur gehalten wird. Gewöhnlich reichen für diese Hydrolyse 30 Minuten bis 24 Stunden aus.
Dann wird die Reaktionsmischung mit einer Säure, wie Essigsäure, Trifluoressigsäure, p-Toluolsulfonsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure. Schwefelsäure.
Phosphorsäure usw., zur Freisetzung der Carbonsäure angesäuert.
Die Reaktionsmischung kann auch mit einer Lösung einer starken organischen oder anorganischen Säure, wie Trifluoressigsäure, p-Toluolsulfonsäure. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure. Schwefelsäure, Phosphorsäure usw., bei einer Temperatur von mindestens 10 "C bis zur Rückfluttemperatur der Lösung bis zur erfolgten Hydrolyse behandelt werden. Gewöhnlich sind 1-48 Stunden ausreichend. Geeignete Lösungsmittel für diese Reaktion umfassen Wasser und aliphatische Säuren mit 1-6 Kohlenstoffatomen, entweder allein oder mit einem säurebeständigen, sekundären Lösungsmittel, wie einem niedrigen Alkanol, verdünnt.
Die Säurekonzentration im Lösungsmittel beträgt vorzugsweise 0,1-5 Volt10.
Dann wird die erhaltene Verbindung nach üblichen Verfahren von der Reaktionsmischung abgetrennt. So fällt die Verbindung z. B. beim Ansäuern der Reaktionsmischung aus, kann abfiltriert und aus AcetonlHexan umkristallisiert werden. Die Säure kann auch durch Extraktion mit Äther oder einem ähnlichen Lösungsmittel entfernt werden. Zur Reinigung und Isolierung des Produktes kann auch Chromatographie angewendet werden.
Die Aufspaltung der erhaltenen racemischen 2-(6-Metho xy-2-naphthyltpropionsäure in die optischen Antipoden kann durch selektiven biologischen Abbau oder durch Herstellung der Diastereoisomerensalze der 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure mit einer optisch aktiven Base, wie Cinchonidin, und anschliessende Auftrennung der so gebildeten Diastereoisomerensalze durch fraktionierte Kristallisation erreicht werden. Dann wird das erhaltene optisch aktive Salz des d-lsomeren mit Säure zur Erzielung der entsprechenden d-2-(6-Metho xy-2-naphthyl)propionsäure gespalten.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Ausführung des Verfahrens.
Beispiel 1
Eine Mischung aus 10 g 6-Methoxy-2-tetralon und 20 g l-Carbäthoxyäthyliden-triphenylphosphoran wurde bei 200 "C 6 Stunden behandelt. Die abgekühlte Mischung wurde unter Rühren mit 500 ccm Hexan behandelt und das unlösliche Triphenylphosphinoxyd abfiltriert.
Das Lösungsmittel wurde von der Reaktionsmischung abgedampft und der Rückstand mit einer Spinnband-Destillationskolonne fraktioniert; so erhielt man die 5 Isomeren von Formel In, nämlich Äthyl-243,4-dihydro-6-methoxy-2-naphthyl )-propionat, Äthyl-24 1 ,4-dihydro-6-methoxy-2-naphthyl)-propionat, thyl-24 t ,2-dihydro-6-methoxy-2-naphthyl)-propionat, Äthyl-2,2 1 ,3,4-trihydro-6-methoxy-2-naphthyliden).propionat und Äthyl-24 1 ,2,3,4-tetrahydro-6-methoxy-2-naphthyl)-acrylat.
Die einzelnen Verbindungen können durch übliche Chromatographie gereinigt werden.
Die Hydrierung irgendeiner der obigen Verbindungen oder einer Mischung derselben mit 5% Palladium-auf-Kohle in Methanol bei Zimmertemperatur für 6 Stunden lieferte das A th yl-2- Äthyl-2 rah Äthyl-241,2,3,4-tetrahydro-6-methoxy-2-naphthyl)-propio- nat, das durch Filtrieren, Abdampfen des Lösungsmittels vom Rückstand und Umkristallisation aus Aceton/Hexan abgetrennt werden kann.
Eine Mischung aus 10 g Äthyl-2-(3,4-dihydro-6.methoxy-2.
naphthylSpropionat und 1 g Solo Palladium-auf-Kohle wurde unter Stickstoff 6 Stunden bei 220 C erhitzt. Dann wurde das Produkt unter Vakuum von der Mischung abdestilliert und durch Erhitzen zum Rückfluss mit 10 ccm 500/obiger Kaliumhydroxydlösung in 70 ccm Äthanol für 1 Stunde hydrolysiert. Durch Ansäuern der Reaktionsmischung mit überschüssiger verdünnter Salzsäure und Verdünnen des Reaktionsproduktes mit Wasser fiel die 2-(6-Methoxy-2- naphthyl)-propionsäure aus, die abfiltriert und aus Aceton/Hexan umkristallisiert wurde.
Eine Lösung von 230 g dQ-2-(6-Methoxy-2-naphthy!)-pro- pionsäure wurde in 4,6 Liter warmem Methanol hergestellt.
Die erhaltene Lösung wurde bis zum Trübewerden erhitzt, dann wurde ausreichend Methanol zugegeben, um die Lösung wieder klar zu machen. Diese heisse Lösung wurde dann zu einer Lösung aus 296 g Cinchonidin in 7,4 1 Methanol, die auf etwa 60 "C erhitzt war, zugefügt. Die Lösungen wurden unter Rühren vereinigt, dann wurde die kombinierte Mischung innerhalb von 2 Stunden auf Zimmertemperatur kommen gelassen. Nach Erreichen von Zimmertemperatur wurde die Reaktionsmischung weitere 2 Stunden gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wurde mit einigen Anteilen kaltem Methanol gewaschen und getrocknet.
100 g der Cinchonidinsalzkristalle wurden unter Rühren zu einer Mischung aus 600 ccm Äthylacetat und 450 ccm einer 2N-wässrigen Salzsäure zugefügt. Nach 2 Stunden langem Rühren der Mischung wurde die Äthylacetatschicht entfernt und mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft; so erhielt man die d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure.
Beispiel 2
Durch Wiederholung von Beispiel 1 mit: Äthyl-24 1 ,4-dihydro-6-methoxy-2-naphthyl)-propionat, Äthyl-2-( 1 ,2-dihydro-6-methoxy-2-naphthyl)-propionat, Äthyl-2-(1 ,3,4-trihydro-6-methoxy-2-naphthyl)-2-propenionat Äthyl-2,2-( 1 ,2,3,4-tetrahydro-6-methoxy-2-naphthyliden)propio- nat, Äthyl-2-(1,2,3,4-tetrahydro-6-methoxy-2-naphthyl)-acrylat oder Mischung aus zwei oder mehreren der obigen Verbindungen erhielt man die d-2-(6-Methoxy-2-naphthylSpropion- säure.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCHVerfahren zur Herstellung der d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)propionsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man eine racemische Verbindung der Formel: EMI2.1 in welcher eine der gestrichelten Linien eine Doppelbindung, die anderen einfache Bindungen darstellen, R26 und R27 je nach Lage der Doppelbindung an dieser beteiligt sind oder aber Wasserstoff bedeuten und R28 für eine niedere Alkylgruppe steht, mit einem Dehydrierungskatalysator bei einer Temperatur von mindestens 150 "C bis zur Bildung eines racemischen 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)- propionsäure (-nieder)alkylesters behandelt, die Estergruppe hydrolysiert, die entstandene d,-2-(6-Methoxy-2- naphthyl)-propionsäure von der Reaktionsmischung abtrennt und in die optischen Antipoden aufspaltet und die d-Propionsäure gewinnt.UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass als Dehydrierungskatalysator ein Platin- oder Palladiumkatalysator verwendet wird.2. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Behandlung unter einer inerten Atmosphäre, wie Stickstoff, in Abwesenheit eines Lösungsmittels und vorzugsweise bei einer Temperatur von 150 bis 250 "C durchgeführt wird.3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrolyse der Estergruppe durch Behandlung mit einer starken Base und anschliessendes Ansäuern oder durch Behandlung mit einer starken Säure durchgeführt wird.4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Aufspaltung in die optischen Antipoden durch selektiven biologischen Abbau durchgeführt wird.5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Aufspaltung in die optischen Antipoden durch Herstellung des Gemisches diastereoisomerer Salze der d,-246-Methoxy- 2-naphthyl)-propionsäure mit einer optisch aktiven Base, beispielsweise Cinchonidin, Auftrennung des Gemisches durch fraktionierte Kristallisation und Freisetzung des d-Isomeren aus dem entsprechenden optisch aktiven Salz mittels einer Säure durchführt.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US86249369A | 1969-09-30 | 1969-09-30 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH548357A true CH548357A (de) | 1974-04-30 |
Family
ID=25338626
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH1600673A CH548357A (de) | 1969-09-30 | 1970-08-18 | Verfahren zur herstellung der d-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-propionsaeure. |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CH (1) | CH548357A (de) |
| ES (1) | ES410150A1 (de) |
-
1970
- 1970-08-18 CH CH1600673A patent/CH548357A/de not_active IP Right Cessation
-
1972
- 1972-12-29 ES ES410150A patent/ES410150A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES410150A1 (es) | 1976-01-01 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased |