CH548358A - Verfahren zur herstellung der d-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-propionsaeure. - Google Patents
Verfahren zur herstellung der d-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-propionsaeure.Info
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Description
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung der neuen d-2- (6-Methoxy-2-naphthyl)- propionsäure. Die Verbindung, welche bisher nicht beschrie ben worden ist, zeigt entzündungshemmende, analgetische und antipyretische Wirkungen und kann entsprechend zur Behandlung von Entzündungen, Schmerzen und Fieder bei Mensch und Tier verwendet werden. Es können z.B. Entzündungen des Skelettmuskelsystems, der Skelettgelenke und der Gewebe behandelt werden. Die Verbindung eignet sich auch zur Behandlung von durch Entzündungen gekennzeichneten Erkrankungen, wie Rheuma, Prellungen, Zerreissungen, Arthritis, Knochenfrakturen, posttraumatische Zustände und Gicht. Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man 2-(6-Methoy-2-naprithyl) .-2-propanol, 6 Methoxy-2- (2-propenyl) -naphthalin oder 2- (6-Methoxy-2naphthyl) -I ,2-propylenoxyd mit Schwefel und einem wasserfreien Amin bei erhöhter Temperatur bis zur Bildung eines Thioamids behandelt. das Thioamid zur entsprechenden 2- (6 Methoxy-2-naphthyl) -propionsäure hydrolysiert. die entstandene racemische Propionsäure von der Reaktionsmischung abtrennt und in die optischen Antipoden aufspaltet und das d Isomere gewinnt. Das Verfahren kann durch die folgenden Formeln dargestellt werden: EMI1.1 wobei R29 für eine 2-Hydroxy-2-propyl-, eine 2-Propenyl- oder eine 1,2-Epoxy-2-propylgruppe steht. In der ersten Stufe des Verfahrens werden die Verbindungen von Formeln Ip mit Schwefel und wasserfreiem Amin bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei mindestens 100 qC, bis zur Bildung eines Thioamids behandelt. Die Reaktionsmischung sollte mindestens 2, vorzugsweise mindestens 3, molare Äquivalente Schwefel in fein verteilter Form enthalten. Es sollten mindestens 2 molare Äquivalente Amin verwendet werden. Das in dieser Reaktion verwendete Amin kann jedes primäre oder sekundäre aliphatische oder alicyclische Amin, wie primäre und sekundäre Kohlenwasserstoffamine mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, sein, wie z.B. Methylamin, Dimethylamin, Äthylamin, Diäthylamin, n-Butylamin, n-Hexylamin, n Octylamin usw.; und ein cyclisches Amin, das durch Alkylgruppen substituiert sein kann und in der Ringstruktur Sauerstoff enthalten kann, wie Piperidin, Morpholin usw. Vorzugsweise wird ein Amin wie Morpholin verwendet, da es die Durchführung der Reaktion bei atmosphärischem Druck ermöglicht. In der Reaktionsmischung ist kein Lösungsmittel notwendig. Gegebenenfalls kan jedoch Pyridin oder überschüssiges Amin, Dimethylformamid usw. verwendet werden. Die für diese Reaktion notwendige Zeit hängt von der Reaktionstemperatur ab. Gewöhnlich sind 4-48 Stunden ausreichend. Dann wird das Thioamid zur Verbindung der Formel II hydrolysiert. Die Hydrolyse erfolgt vorzugsweise mit einer wässrigen Lösung einer starken Säure, die wahlweise ein mit Wasser mischbares, säurebeständiges Lösungsmittel, wie ein niedriges Alkanol, z.B. Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol oder tert.-Butanol, oder eine niedrige Carbonsäure, wie Essigsäure usw., enthalten kann. Geeignete starke Säuren umfassen organische und anorganische Säuren, wie Trifluoressigsäure, p-Toluolsulfonsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure usw. Die Hydrolyse erfolgt vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, z.B. von 60 OC bis zur Rückflusstemperatur, bis die Verbindung der Formel II gebildet ist. Die notwendige Zeit hängt von der Reaktionstemperatur ab. Gewöhnlich sind 0,5-24 Stunden ausreichend. Dann wird die Verbindung der Formel II nach üblichen Verfahren von der Reaktionsmischung abgetrennt. Die Reaktionsmischung kann z.B. mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert werden. Die Ätherphase kann zurTrockne eingedampft und der Rückstand zur Erzielung der Verbindung von Formel II aus Aceton/Hexan umkristallisiert werden. Zur Isolierung der Verbindung von Formel II aus der Reaktionsmischung kann man auch andere übliche Verfahren, wie Chromatographie, anwenden. Die Aufspaltung der erhaltenen racemischen 2- (6 Methoxy-2-naphthyl) -propionsäure in die optischen Antipoden kann durch selektiven biologischen Abbau oder durch Herstellung der Diastereoisomerensalze der 2- (6-Methoxy-2naphthyl) -propionsäure mit einer optisch aktiven Base. wie Cinchonidin, und anschliessende Trennung der so gebildeten Diastereoisomerensalze durch fraktionierte Kristallisation erreicht werden. Dann werden die getrennten Diastereoisomerensalze säuregepalten und liefern die entsprechende d-2- (6 Methoxy-2-naphthyl) -propionsäure. Das als Ausgangsmaterial eingesetzte 2- (6-Methoxy-2- naphthyl) -2-propanol kann aus dem bekannten 6-Methoxy-2acetylnaphthalin durch Umsetzung mit Methylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran während 10 Minuten bei Zimmertemperatur hergestellt werden. Die Reaktionsmischung wird mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert, der Chloroformextrakt wird getrocknet und zur Trockne eingedampft und liefert 2- (6-Methoxy-2-naphthyl) -2-propanol. Das 6-Methoxy-2- (2-propenyl) -naphthalin kann hergestellt werden durch Reaktion von 6-Methoxy-2-acetylnaphtha- lin mit Methylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran bei Rückflusstemperatur in Anwesenheit einer Säure, wie Salzsäure, während 2 Stunden. Dann wird die Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt, mit Chloroform extrahiert und die Chloroformphase getrocknet und zur Trockne eingedampft. wodurch man das 6-Metbo.y-2- (2-propenyl) -naphthalin erhält. Das 2- (6-Methoxy-2-naphthyl) -1,2-propylenoxyd und Verfahren zu seiner Herstellung sind im Schweizerischen Patent Nr. 535 735 beschrieben. Ein solches Verfahren besteht in der Umsetzung des bekannten 6-Methoxy-2-acetylnaphthalins mit Dimethylsulfoniummethylid bei 15 C. Die Reaktionsmischung wird zur Ausfällung des Produktes mit Wasser verdünnt und der Niederschlag filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet; so erhält man das 2- (6-Methoxy-2-naphthyl) 1 ,2-propylenoxyd. Das folgende Beispiel veranschaulicht die Ausführung des Verfahrens. Beispiel Eine Mischung aus 7 g 2-(6-Methoxy-2-naphthyl) -2propanol, 1,7 g Schwefel und 4,6 g Morpholin wurde 18 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Das überschüssige Morpholin wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand mit 35 ccm konz. Salzsäure und 35 ccm Essigsäure 4 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Dann wurde die Mischung in Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die Ätherphase wurde getrocknet und zur Trocke eingedampft; der aus Aceton/Hexan umkristallisierte Rückstand lieferte die 2- (6-Methoxy-2-naphthyl) -propionsäure. Wurde im obigen Verfahren das 2- (6-Methoxy-2-naphthyl) -2-propanol durch 6-Methoxy-2- (2-propenyl) -naphthalin und 2- (6-Methoxy-2-naphthyl) -1,2-propylenoxyd ersetzt, so erhielt man die entsprechende 2- (6-Methoxy-2-naphthyl) propionsäure. Eine Lösung von 230 g dl-2- (6-Methoxy-2-naphthyl) propionsäure wurde in 4,6 Liter warmem Methanol hergestellt. Die erhaltene Lösung wurde bis zum Trübewerden erhitzt, dann wurde ausreichend Methanol zugegeben, um die Lösung wieder klar zu machen. Diese heisse Lösung wurde dann zu einer Lösung aus 296 g Cinchonidin in 7,4 1 Methanol, die auf etwa 60 C erhitzt war, zugefügt. Die Lösungen wurden unter Rühren vereinigt, dann wurde die kombinierte Mischung innerhalb von 2 Stunden auf Zimmertemperatur kommen gelassen. Nach Erreichen von Zimmertemperatur wurde die Reaktionsmischung weitere 2 Stunden gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wurde mit einigen Anteilen kaltem Methanol gewaschen und getrocknet. 100 g der Cinchonidinsalzkristalle wurden unter Rühren zu einer Mischung aus 600 ccm Äthylacetat und 450 ccm einer 2N-wässrigen Salzsäure zugefügt. Nach 2 Stunden langem Rühren der Mischung wurde die Äthylacetatschicht entfernt und mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft; so erhielt man die d-2- (6 Methoxy-2-naphthyl) -propionsäure.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCHVerfahren zur Herstellung der d-2- (6-Methoxy-2-naphthyl) -propionsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man 2- (6 Methoxy-2-naphthyl) -2-propanol, 6-Methoxy-2- (2-propenyl) -naphthalin oder 2- (6-Methoxy-2-naphthyl)- 1,2-propylen- oxyd mit Schwefel und einem wasserfreien Amin bei erhöhter Temperatur bis zur Bildung eines Thioamids behandelt, das Thioamid zur entsprechenden 2- (6-Methoxy-2-naphthyl) propionsäure hydrolysiert, die entstandene racemische Propionsäure von der Reaktionsmischung abtrennt und in die optischen Antipoden aufspaltet und das d-Isomere gewinnt.UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass als Amin ein primäres oder sekundäres aliphatisches oder alicyclisches Amin oder ein cyclisches Amin, wie Piperidin oder vorzugsweise Morpholin, verwendet wird.2. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1.dadurch gekennzeichnet, dass vom Schwefel mindestens 2, vorzugsweise mindestens 3, molare Aequivalente in fein verteilter Form und vom Amin mindestens 2 molare Aequivalente verwendet werden.3. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung mit Schwefel und dem Amin bei einer Temperatur von mindestens 100 "C durchführt.4. Verfahren nach Patentanspruch dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrolyse mit einer wässrigen Lösung einer starken Säure, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, z.B. von 60 C bis zur Rückflusstemperatur, durchgeführt wird.5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Aufspaltung in die optischen Antipoden durch selektiven biologischen Abbau durchführt.6. Verfahren nach Patentanspruch dadurch gekennzeichnet, dass man die Aufspaltung in die optischen Antipoden durch Herstellung des Gemisches diastereoisomerer Salze der d,l-2 (6-Methoxy-2-naphthyl) -propionsäure mit einer optisch aktiven Base, beispielsweise Cinchonidin, Auftrennung des Gemisches durch fraktionierte Kristallisation und Freisetzung der d-Propionsäure aus dem entsprechenden optisch aktiven Salz mittels einer Säure durchführt.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US86246269A | 1969-09-30 | 1969-09-30 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH548358A true CH548358A (de) | 1974-04-30 |
Family
ID=25338548
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH1600873A CH548358A (de) | 1969-09-30 | 1970-08-18 | Verfahren zur herstellung der d-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-propionsaeure. |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| CH (1) | CH548358A (de) |
| ES (1) | ES410152A1 (de) |
| SE (1) | SE393368B (de) |
-
1970
- 1970-08-18 CH CH1600873A patent/CH548358A/de not_active IP Right Cessation
- 1970-08-19 SE SE1131670A patent/SE393368B/xx unknown
-
1972
- 1972-12-29 ES ES410152A patent/ES410152A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SE393368B (sv) | 1977-05-09 |
| ES410152A1 (es) | 1975-12-16 |
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