CH556318A - Verfahren zur herstellung der d-2-(6-methoxy-2-naphthyl)- propionsaeure. - Google Patents
Verfahren zur herstellung der d-2-(6-methoxy-2-naphthyl)- propionsaeure.Info
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Description
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung der neuen d-246-Methoxy-2-naphthyl)-pro- pionsäure. Die Verbindung, welche bisher nicht beschrieben worden ist, zeigt entzündungshemmende, analgetische und an tipyretische Wirkungen und kann entsprechend zur Behandlung von Entzündungen, Schmerzen und Fieber bei Mensch und Tier verwendet werden. Es können z. B. Entzündungen des Skelettmuskelsystems, der Skelettgelenke und der Gewebe behandelt werden. Die Verbindung eignet sich auch zur Behandlung von durch Entzündungen gekennzeichneten Erkrankungen, wie Rheuma, Prellungen, Zerreissungen, Arthritis, Knochenfrakturen, posttraumatische Zustände und Gicht. Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Lösung eines Alkyl-, Aralkyl- oder Alkenylesters der d-246-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure, wobei die Alkyl-, Aralkyl- und Alkenylgruppe jeweils bis zu 12 Kohlenstoffatome enthält, und eines löslichen Metallbromids oder eines quartären Ammoniumbromids oder -jodids in einem inerten Lösungsmittel auf eine Temperatur von mindestens 100 0C erhitzt, die Reaktionsmischung ansäuert und die entstandene d-Propionsäure von der Reaktionsmischung abtrennt. Das erfindungsgemässe Verfahren kann aber auch so angewendet werden, dass man es mit einem racemischen Ester durchführt, die entstandene d,l-246-Methoxy-2-naphthylSpro- pionsäure in die optischen Antipoden aufspaltet und das d-Isomere gewinnt. Das Verfahren kann durch die folgenden Formeln dargestellt werden: EMI1.1 In den obigen Formeln steht R9 für eine Alkyl-, Aralkyl- oder eine Alkenylgruppe mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen. Darin bedeutet die Bezeichnung Alkyl primäre, sekundäre und tertiäre Alkylgruppen von verzweigter oder geradkettiger Konfiguration, mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, n-Hexyl, n-Decyl, n-Dodecyl usw. Die Bezeichnung Alkenyl bezieht sich auf die oben definierten Alkylgruppen, die in einer oder mehreren Stellungen ungesättigte Bindungen enthalten. Die Bezeichnung Aralkyl bezieht sich auf mit einer oder mehreren Arylgruppen substituierte Alkylgruppen, mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen. Die Bezeichnung Aryl bezieht sich vorzugsweise auf unsubstituierte und substituierte Phenyl- und Naphthylgruppen, wie Phenyl, p-Tolyl, p-Fluorphenyl, p-Chlorphenyl, p-Hydroxyphenyl, p-Methoxyphenyl, p-Nitrophenyl, p-Methylphenyl, die entsprechenden o- und m-lsomeren und Naphthylgruppen, die unsubstituiert oder an einer oder mehreren Stellungen mit einer Alkyl; Halogen-, Hydroxy-, Alkoxy- oder Nitrogruppe substituiert sind. Geeignete Aralkylgruppen umfassen Benzyl, Phenyläthyl, Phenylpropyl usw. Die Verbindungen der Formel Ib werden in einer Lösung eines löslichen Metall- oder quaternären Ammoniumbromids oder jodid in einem geeigneten Lösungsmittel zur Erzielung der Halogenolyse erhitzt. Das verwendete, lösliche Metall- oder quaternäre Ammoniumbromid oder -jodid ist nicht entscheidend. Geeignete Metallhalogenide umfassen z. B. Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium-, Barium-, Zink-, Nickel- und Cupribromide - und jodide. Geeignete quaternäre Ammoniumbromide oder jodid umfassen die quaternären Bromide und Jodide löslicher Trialkylamine, Dialkylamine usw., in welchen die Alkylgruppen insgesamt bis zu 24 Kohlenstoffatome enthalten können. In der Reaktionsmischung ist vorzugsweise mindestens 1 molares Äquivalent des Halogenids anwesend. Es kann jedes Lösungsmittel verwendet werden, das gegenüber dem Halogenid inert ist und in dem das Metallhalogenid löslich ist. Geeignete Lösungsmittel umfassen Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Äthylenglykol, Collidin, Pyridin, Wasser usw. Die Lösung wird vorzugsweise auf eine Temperatur von 100 "C bis zum Siedepunkt der Reaktionsmischung erhitzt. Die zur Halogenolyse erforderliche Reaktionszeit hängt ab von der Reaktionstemperatur, wobei Zeiten von 1 bis 48 Stunden gewöhnlich ausreichen. Dann wird die Reaktionsmischung mit irgendeiner organischen oder anorganischen Säure, wie Essigsäure, Trifluoressigsäure, p-Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Phosphorsäure usw., angesäuert. Anschliessend wird die d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure nach üblichen Verfahren von der Reaktionsmischung abgetrennt. Die Reaktionsmischung kann z. B. mit Äther extrahiert und die Ätherphase zur Trockne eingedampft werden. Bei der Anwendung des Verfahrens auf einen racemischen Ester kann die optische Aufspaltung der Verbindung der Formel II durch selektiven biologischen Abbau oder durch Herstellung des Gemisches diastereoisomerer Salze der d,l-246-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure mit einer optisch aktiven Base, wie Cinchonidin, und anschliessende Auftrennung des so gebildeten Gemisches durch fraktionierte Kristallisation erreicht werden. Dann werden die getrennten Diastereoisomerensalze säuregespalten und man erhält die entsprechende d-2-(6-Methoxy-2-naphthylrpropionsäure. Zur Durchführung des Verfahrens selbst kann die Trennung eines Vorläufers für die Verbindungen der Formel lb, wie 246-Hydroxy-2-naphthylSpropionsäure, (z. B. unter Verwendung von Cinchonidin) erreicht werden; in diesem Fall sind die Verbindungen der Formel Ib die Ester des d-lsomeren. Die Verbindungen der Formel Ib und Verfahren zu ihrer Herstellung sind in den Schweizer Patenten Nr. 517 690, 535 734 und 535 735 beschrieben. Ein solches Verfahren besteht in der Umsetzung des bekannten 246-Methoxy-2-naph- thyl);propionaldehyds mit Hydroxylaminhydrochlorid zur Bildung des entsprechenden 2-(6-Methoxy-2-naphthylSpropional- doxims, das durch Erhitzen zum entsprechenden 246-Metho- xy-2-naphthylSpropio-nitril umgewandelt wird. Durch Hydro lyse des Nitrils mit einer 20-gew.- /eigen Lösung von Bromwasserstoff in Essigsäure bei Rückfluss für 24 Stunden erhält man die 2-(6-Hydroxy-2-naphthyl)-propionsäure. Die 2-(6-Hydroxy-2-naphthyl)-propionsäure kann dann mit einer Verbindung der Formel RCI, in welcher R die oben angegebene Bedeutung hat, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, das eine alkalische Verbindung, wie Lithiumcarbonat, enthält, verestert werden. Dann kann der Ester mit Methyljodid in Dimethylformamid in Anwesenheit von Kaliumcarbonat zu den entsprechenden 246-Methoxy-2-naphthylSpropionaten der Formel lb umgesetzt werden. Das folgende Beispiel veranschaulicht die Ausführung des Verfahrens. Beispiel Eine Lösung aus 10 g 2-(6-Hydroxy-2-naphthyl)-propion- säure in 100 ccm Dimethylformamid, die 5 g Kaliumcarbonat und 100 ccm Methyljodid enthielten, wurde 24 Stunden bei etwa 20 "C gerührt, dann in Wasser gegossen, mit Hexan extrahiert und eingedampft; so erhielt man Methyl-2-(6-methoxy 2-naphthyltpropionat. Eine Lösung aus 10 g Methyl-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-pro- pionat in 50 ccm Dimethylformamid mit 5 g wasserfreiem Lithiumjodid wurde 12 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Zur Mischung wurde überschüssige verdünnte Salzsäure zugegeben und dann mit Äther extrahiert. Die Ätherphase wurde zur Trockne eingedampft und ergab 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure. Eine Lösung von 230 g d,l-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäure wurde in 4,6 Liter warmem Methanol hergestellt. Die erhaltene Lösung wurde bis zum Trübewerden erhitzt, dann wurde ausreichend Methanol zugegeben, um die Lösung wieder klar zu machen. Diese heisse Lösung wurde dann zu einer Lösung aus 296 g Cinchonidin in 7,4 1 Methanol, die auf etwa 60 "C erhitzt war, zugefügt. Die Lösungen wurden unter Rühren vereinigt, dann wurde die kombinierte Mischung innerhalb von 2 Stunden auf Zimmertemperatur kommen gelassen. Nach Erreichen von Zimmertemperatur wurde die Reaktionsmischung weitere 2 Stunden gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wurde mit einigen Anteilen kaltem Methanol gewaschen und getrocknet 100 g der Cinchonidinsalzkristalle wurden unter Rühren zu einer Mischung aus 600 ccm Äthylacetat und 450 ccm einer 2N-wässrigen Salzsäure zugefügt. Nach 2 Stunden langem Rühren der Mischung wurde die Äthylacetatschicht entfernt und mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft; so erhielt man die d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure. PATENTANSPRUCH 1 Verfahren zur Herstellung der d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)propionsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Lösung eines Alkyl-, Aralkyl- oder Alkenylesters der d-2-(6-Meth oxy-2-naphthyltpropionsäure, wobei die Alkyl-, Aralkyl- und Alkenylgruppe jeweils bis zu 12 Kohlenstoffatome enthält, und eines löslichen Metallbromids oder -jodids oder eines quartären Ammoniumbromids oder -jodids in einem inerten Lösungsmittel auf eine Temperatur von mindestens 100 "C erhitzt, die Reaktionsmischung ansäuert und die entstandene d-Propionsäure von der Reaktionsmischung abtrennt UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Metallbromid oder -jodid Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium-, Barium-, Zink-, Nickel- und Kup fer-Il-bromide und jodid verwendet werden. 2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als quartäres Ammoniumbromid oder -jodid solche von Trialkylaminen und Dialkylaminen, in welchen die Alkylgruppen insgesamt bis zu 24 Kohlenstoffatome enthalten, verwendet werden. 3. Verfahren nach Patentanspruch I oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Lösungsmittel Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Äthylenglykol, Collidin, Pyridin oder Wasser verwendet wird. PATENTANSPRUCH 11 Anwendung des Verfahrens gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man es mit einem racemischen Ester durchführt, die entstandene d,l-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)propionsäure in die optischen Antipoden aufspaltet und das d-lsomere gewinnt. UNTERANSPRÜCHE 3. Anwendung nach Patentanspruch II, dadurch gekennzeichnet, dass man die Aufspaltung in die optischen Antipoden durch selektiven biologischen Abbau durchführt. 4. Anwendung nach Patentanspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass man die Aufspaltung in die optischen Antipoden durch Herstellung des Gemisches diastereoisomerer Salze der d,l-246-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure mit einer optisch aktiven Base, beispielsweise Cinchonidin, Auftrennung des Gemisches durch fraktionierte Kristallisation und Freisetzung der d-Propionsäure aus dem entsprechenden optisch aktiven Salz mittels einer Säure durchführt. **WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.
Claims (1)
- **WARNUNG** Anfang CLMS Feld konnte Ende DESC uberlappen **. lyse des Nitrils mit einer 20-gew.- /eigen Lösung von Bromwasserstoff in Essigsäure bei Rückfluss für 24 Stunden erhält man die 2-(6-Hydroxy-2-naphthyl)-propionsäure.Die 2-(6-Hydroxy-2-naphthyl)-propionsäure kann dann mit einer Verbindung der Formel RCI, in welcher R die oben angegebene Bedeutung hat, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, das eine alkalische Verbindung, wie Lithiumcarbonat, enthält, verestert werden.Dann kann der Ester mit Methyljodid in Dimethylformamid in Anwesenheit von Kaliumcarbonat zu den entsprechenden 246-Methoxy-2-naphthylSpropionaten der Formel lb umgesetzt werden.Das folgende Beispiel veranschaulicht die Ausführung des Verfahrens.Beispiel Eine Lösung aus 10 g 2-(6-Hydroxy-2-naphthyl)-propion- säure in 100 ccm Dimethylformamid, die 5 g Kaliumcarbonat und 100 ccm Methyljodid enthielten, wurde 24 Stunden bei etwa 20 "C gerührt, dann in Wasser gegossen, mit Hexan extrahiert und eingedampft; so erhielt man Methyl-2-(6-methoxy 2-naphthyltpropionat.Eine Lösung aus 10 g Methyl-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-pro- pionat in 50 ccm Dimethylformamid mit 5 g wasserfreiem Lithiumjodid wurde 12 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Zur Mischung wurde überschüssige verdünnte Salzsäure zugegeben und dann mit Äther extrahiert. Die Ätherphase wurde zur Trockne eingedampft und ergab 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure.Eine Lösung von 230 g d,l-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäure wurde in 4,6 Liter warmem Methanol hergestellt.Die erhaltene Lösung wurde bis zum Trübewerden erhitzt, dann wurde ausreichend Methanol zugegeben, um die Lösung wieder klar zu machen. Diese heisse Lösung wurde dann zu einer Lösung aus 296 g Cinchonidin in 7,4 1 Methanol, die auf etwa 60 "C erhitzt war, zugefügt. Die Lösungen wurden unter Rühren vereinigt, dann wurde die kombinierte Mischung innerhalb von 2 Stunden auf Zimmertemperatur kommen gelassen. Nach Erreichen von Zimmertemperatur wurde die Reaktionsmischung weitere 2 Stunden gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wurde mit einigen Anteilen kaltem Methanol gewaschen und getrocknet 100 g der Cinchonidinsalzkristalle wurden unter Rühren zu einer Mischung aus 600 ccm Äthylacetat und 450 ccm einer 2N-wässrigen Salzsäure zugefügt.Nach 2 Stunden langem Rühren der Mischung wurde die Äthylacetatschicht entfernt und mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft; so erhielt man die d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure.PATENTANSPRUCH 1 Verfahren zur Herstellung der d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)propionsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Lösung eines Alkyl-, Aralkyl- oder Alkenylesters der d-2-(6-Meth oxy-2-naphthyltpropionsäure, wobei die Alkyl-, Aralkyl- und Alkenylgruppe jeweils bis zu 12 Kohlenstoffatome enthält, und eines löslichen Metallbromids oder -jodids oder eines quartären Ammoniumbromids oder -jodids in einem inerten Lösungsmittel auf eine Temperatur von mindestens 100 "C erhitzt, die Reaktionsmischung ansäuert und die entstandene d-Propionsäure von der Reaktionsmischung abtrennt UNTERANSPRÜCHE 1.Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Metallbromid oder -jodid Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium-, Barium-, Zink-, Nickel- und Kup fer-Il-bromide und jodid verwendet werden.2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als quartäres Ammoniumbromid oder -jodid solche von Trialkylaminen und Dialkylaminen, in welchen die Alkylgruppen insgesamt bis zu 24 Kohlenstoffatome enthalten, verwendet werden.3. Verfahren nach Patentanspruch I oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Lösungsmittel Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Äthylenglykol, Collidin, Pyridin oder Wasser verwendet wird.PATENTANSPRUCH 11 Anwendung des Verfahrens gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man es mit einem racemischen Ester durchführt, die entstandene d,l-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)propionsäure in die optischen Antipoden aufspaltet und das d-lsomere gewinnt.UNTERANSPRÜCHE 3. Anwendung nach Patentanspruch II, dadurch gekennzeichnet, dass man die Aufspaltung in die optischen Antipoden durch selektiven biologischen Abbau durchführt.4. Anwendung nach Patentanspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass man die Aufspaltung in die optischen Antipoden durch Herstellung des Gemisches diastereoisomerer Salze der d,l-246-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure mit einer optisch aktiven Base, beispielsweise Cinchonidin, Auftrennung des Gemisches durch fraktionierte Kristallisation und Freisetzung der d-Propionsäure aus dem entsprechenden optisch aktiven Salz mittels einer Säure durchführt.
Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|---|---|
| US86246969A | 1969-09-30 | 1969-09-30 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH1600073A CH556318A (de) | 1969-09-30 | 1970-08-18 | Verfahren zur herstellung der d-2-(6-methoxy-2-naphthyl)- propionsaeure. |
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| Country | Link |
|---|---|
| CH (1) | CH556318A (de) |
| ES (1) | ES410141A1 (de) |
-
1970
- 1970-08-18 CH CH1600073A patent/CH556318A/de not_active IP Right Cessation
-
1972
- 1972-12-29 ES ES410141A patent/ES410141A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES410141A1 (es) | 1976-01-01 |
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