CH553152A - Verfahren zur herstellung von neuen 2-amino-chlor-benzylaminen. - Google Patents

Description

  
 



   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Amino-chlor-benzylaminen der Formel I
EMI1.1     
 in der Hal ein Chloratom in 3- oder 6-Stellung und R1 und R2, die gleich oder verschieden sind und geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte niedere aliphatische Kohlenwasserstoffreste, Hydroxyalkyl- Cycloalkyl-, Aryl-, substituierte Aryl-, Aralkyl- oder substituierte Aralkylreste bedeuten oder R1 und R2 zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen gegebenenfalls durch niedere Alkylreste substituierten fünf- bis siebengliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring bedeuten, der durch ein weiteres Stickstoffatom unterbrochen sein kann. Die Erfindung betrifft ferner die Herstellung der physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.



   Erfindungsgemäss erfolgt die Herstellung der neuen Verbindungen durch Reduktion von 2-Amino-chlor-benzamiden der Formel   II   
EMI1.2     

Die besten Ausbeuten lassen sich durch Reduktion mittels komplexer Metallhydride, vorzugsweise mit Lithiumaluminiumhydrid, erzielen. Die Reduktion wird in einem wasserfreien inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in Tetrahydrofuran oder Äther, bei   mässig    erhöhter Temperatur, zweckmässig bei dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt. Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches kann auf die übliche Weise erfolgen.



   Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formel II sind aus der Literatur bekannt oder können nach literaturbekannten Verfahren hergestellt werden. So werden die 2-Amino-chlorbenzamide der Formel II durch Umsetzung der entsprechenden Chlorisatosäureanhydride mit Aminen der Formel HNR1R2 erhalten.



   Die erhaltenen Verbindungen können mit anorganischen oder organischen Säuren in üblicher Weise in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden. Als Säuren haben sich beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure und Maleinsäure als geeignet erwiesen. Die Säureadditionssalze sind wasserlöslich, praktische Verwendung finden vor allem Salze mit 1, 2 und 3 Äquivalenten der betreffenden Säure, je nach der Anzahl der basischen Gruppen.



   Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, sie zeigen insbesondere neben antipyretischer und sekretolytischer Aktivität eine sehr gute hustenstillende Wirkung bei geringer Toxizität.



   Beispiel 1    N -(2 -Amino -6 -chlor-benzyl) -4 -methyl-piperazin   
10   g N-(2 -Amino-6-chlor-benzoyl)-4-methyl-piperazin    (Fp. des Dihydrochlorids:   170-174"C,    Zersetzung) werden in 100 cm3 absolutem Tetrahydrofuran gelöst und langsam unter Rühren zu einer Suspension von 3,8 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 cm3 absolutem Tetrahydrofuran getropft.



  Das Reaktionsgemisch wird anschliessend 12 Stunden am Rückfluss gekocht und danach das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid mit Essigester, Wasser und   10n    Natronlauge zersetzt. Der Hydroxydniederschlag wird abfiltriert, mit Chloroform nachgewaschen, die organische Lösung mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Den öligen Rückstand löst man in wenig absolutem Äthanol und fällt das Salz durch Zugabe von absoluter äthanolischer Salzsäure. Nach Umkristallisation aus Methanol schmilzt das N-(2-Amino-6chlor-benzyl)-4-methyl-piperazin als Trihydrochlorid bei 168-175   C    unter Zersetzung.



   In der folgenden Tabelle sind weitere Verbindungen angegeben, die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellt werden.
EMI1.3     


<tb>



  Beispiel <SEP> Hal <SEP> Rl <SEP> R2 <SEP> F <SEP> des <SEP> Dihydro
<tb> Nr. <SEP> chlorids <SEP> C
<tb>  <SEP> 2 <SEP> 6-Cl <SEP> Methyl <SEP> Phenyl <SEP> 210-220 <SEP> (Zers.)
<tb>  <SEP> 3 <SEP> 6-Cl <SEP> Butyl <SEP> Butyl <SEP> 174-178 <SEP> (Zers.)
<tb>  <SEP> 4 <SEP> 6-CI <SEP> Isobutyl <SEP> Isobutyl <SEP> 156-159 <SEP> (Zers.)
<tb>  <SEP> 5 <SEP> 6-Cl <SEP> Amyl <SEP> Amyl <SEP> 152-158
<tb>  <SEP> 6 <SEP> 6-Cl <SEP> Methyl <SEP> Cyclohexyl <SEP> 200-210 <SEP> (Zers.)
<tb>  <SEP> 7 <SEP> 6-Cl <SEP> Äthyl <SEP> Cyclohexyl <SEP> 176-180 <SEP> (Zers.)
<tb>  <SEP> /R1
<tb>  <SEP> 8 <SEP> 6-Cl <SEP> -N\ <SEP> = <SEP> -N <SEP> 205-208 <SEP> (Zers.)
<tb>  <SEP> \R3
<tb>  <SEP> rot <SEP> = <SEP> -N/CH2-(CH2-CH2-CH2
<tb>  <SEP> 9 <SEP> 6-Cl <SEP> -N;

  <SEP> = <SEP> -/ <SEP> 193197 <SEP> (Zers.)
<tb>  <SEP> \Rz <SEP> \CH2-CH2-CH2
<tb> 10 <SEP> 3-Cl <SEP> Propyl <SEP> Propyl <SEP> 172-180
<tb> 11 <SEP> 3-Cl <SEP> Isopropyl <SEP> Isopropyl <SEP> Hydrochlorid
<tb>  <SEP> 181-186 <SEP> (Zers.)
<tb> 12 <SEP> 3-Cl <SEP> Butyl <SEP> Butyl <SEP> 158-167
<tb>   
EMI2.1     


<tb> Beispiel <SEP> Hal <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> F <SEP> des <SEP> Dihydro
<tb> Nr. 

  <SEP> chlorids <SEP> C
<tb> 13 <SEP> 3-Cl <SEP> Isobutyl <SEP> Isobutyl <SEP> 167-174
<tb> 14 <SEP> 3-Cl <SEP> Amyl <SEP> Amyl <SEP> 144-150
<tb> 15 <SEP> 3-Cl <SEP> Methyl <SEP> Cyclohexyl <SEP> 165-173
<tb> 16 <SEP> 3-Cl <SEP> Äthyl <SEP> Cyclohexyl <SEP> Hydrochlorid
<tb>  <SEP> 177-179
<tb>  <SEP> CH3
<tb>  <SEP> I
<tb> 17 <SEP> 3-Cl <SEP> -N <SEP> = <SEP> -N <SEP> CH2 <SEP> Hydrochlorid
<tb>  <SEP> R2 <SEP> 225-226 <SEP> (Zers.)
<tb> 18 <SEP> 3-Cl <SEP> Methyl <SEP> Benzyl <SEP> Hydrochlorid
<tb>  <SEP> 193-194
<tb>  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-chlor-benzylaminen der Formel I EMI2.2 in der Hal ein Chloratom in 3- oder 6-Stellung und R1 und R2, die gleich oder verschieden sind, geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte niedere aliphatische Kohlenwasserstoffreste, Hydroxyalkyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, substituierte Aryl-, Aralkyl- oder substituierte Aralkylreste bedeuten, oder R1 und R2 zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen gegebenenfalls durch niedere Alkylreste substituierten fünf- bis siebengliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring bedeuten, und deren Säureadditionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Amino-3- bznv.6-chlorbenzamide der Formel II EMI2.3 reduziert.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass der von R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom gebildete heterocyclische Ring ein weiteres Stickstoffatom aufweist.

   2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Reduktion mittels komplexer Metallhydride durchgeführt wird.

   3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltenen Basen mit physiologisch verträglichen Säuren in ihre Salze überführt.