Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer dl- und l-6-Phenyl-5, 6-dihydro- und -2,3,5,6tetrahydro-imidazo [2,1-b] thiazole mit mono-, di- oder trisubstituiertem Phenylrest und deren pharmazeutisch unbedenklichen Salze.
Es wurde nämlich gefunden, dass eine wirksame und sichere Bekämpfung von Peitschenwürmern in Warmblütern mit dlund l-Verbindungen der nachstehend angegebenen Formel und ihren pharmazeutisch annehmbaren Salzen erzielt werden kann.
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In der Formel bedeuten: R1 und R2 Wasserstoffatome, C3-C1O-Alkylreste, C2-C8-Alkenylreste, C3-C7-Cycloalkylreste, Hydroxyniederalkylreste, Niederalkanoyloxyniederalkylrest, Niederalkoxyniederalkylreste, Benzylreste, substituierte Benzylreste, Phenyläthylreste, substituierte Phenyläthylreste, Mono- oder Dinitrophenylreste, 2- oder 4-Pyridylreste, 2- oder 4-Pyridimidinylreste, 2-Thiazolylreste, Pyridylmethylreste, Furfurylreste, Tetrahydrofurfurylreste oder Gruppen Rs-C(O), worin R5 ein Wasserstoffatom, ein C1-C9-Alkylrest, ein C2-C7 Alkenylrest, ein C3C7-Cycloalkylrest, ein C1-C6-Halogenal- kylrest,
ein C1-C5-Aminoalkylrest, ein Mononiederalkylaminoniederalkylrest, ein Diniederalkylaminoniederalkylrest, ein Piperidinoniederalkylrest, ein Pyrrolidinoniederalkylrest, ein Morpholinoniederalkylrest, ein Niederalkoxyniederalkylrest, ein Phenylrest, ein substituierter Phenylrest, ein Furylrest, ein Tetrahydrofurylrest, ein Naphthylrest, eine C1-C8 Alkoxygruppe, eine Aminogruppe, eine Mononiederalkylaminogruppe, eine Diniederalkylaminogruppe, eine Piperidinogruppe, eine Pyrrolidinogruppe oder eine Morpholinogruppe ist, oder
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zusammen einen Piperidino-, Pyrrolidino- oder Morpholinoring oder die Gruppe (Niederalkyl) 2NCH = N- und R3 und R4 Wasserstoffatome, Halogenatome oder Nitrogruppen, wobei die Bezeichnung substituiert Monohalogen-, Dihalogen-, Trihalogen-, Mononitro-, Dinitro-, Mononiederalkyl-, Diniederalkyl- Triniederalkyl-,
Mononiederalkoxy- und Triniederalkoxysubstitution umfasst, mit der Massgabe, dass nicht mehr als einer der Reste R1 und R2 ein Wasserstoffatom sein kann, wenn beide Reste R3 und R4 Wasserstoffatome sind, und - eine Einfach- oder Doppelbindung. Der Begriff Niederalkyl bezeichnet Gruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wenn nicht anderes vermerkt wird.
Die bevorzugten, verfahrensgemäss erhältlichen Verbindungen können weiter wie folgt unterteilt werden: (1) Verbindungen der oben angegebenen Formel, worin R1 und R2 wie oben definiert sind und R3 und R4 jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten, (2) Verbindungen der oben angegebenen Formel, worin R1 und R2 wie oben definiert sind, einer der Reste R3 und R4 ein Wasserstoffatom ist und der andere ein Halogenatom oder eine Nitrogruppe bedeutet und entweder an das Kohlenstoffatom in Stellung 4 des Rings oder an das in Stellung 6 gebunden ist, und (3) Verbindungen der oben angegebenen Formel, worin beide Reste R3 und R4 Wasserstoffatome sind, oder einer der Reste R3 und R4 ein Halogenatom oder eine Nitrogruppe in Stellung 4 oder 6 des Rings ist und
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eine Niederalkylaminogruppe, Diniederalkylaminogruppe, Formylaminogruppe, Formylniederalkylaminogruppe, Niederalkoxycarbonylaminogruppe,
Niederalkylaminocarbonylaminogruppe, Benzoylgruppe oder Niederalkanoylaminogruppe bedeutet.
Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man
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worin R1, R2, R3 und R4 wie oben definiert sind, und R6 ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkanoylgruppe und X ein Anion bedeutet, mit konzentrierter Schwefelsäure umsetzt und das so erzeugte Produkt mit einem Alkalihydroxid oder Ammoniumhydroxid behandelt.
Das dl-6- (m-Aminophenyl) -2,3,5 ,6-tetrahydro[2, 1-b] thiazol kann nach der Methode, die in der US-Ps 3 463 786 beschrieben ist, in das d- und l-Isomer aufgetrennt werden. Das I(-)Isomer der meta-Aminophenylverbindung ist fast zweimal so wirksam wie die dl-Verbindung und kann in der gleichen Weise verwendet werden.
Die neuen Verbindungen sind als wirksame Anthelmintica zur Behandlung von'Helminthiasis bei Warmblütern vorteil- haft.
Im folgenden wird ausführlich die Herstellung der neuen Verbindungen und die Prüfung repräsentativer Verbindungen gegen Helminthen in Warmblütern sowie auch eine Methode zur Herstellung der Ausgangsprodukte beschrieben.
Werte für die akute orale Toxizität verschiedener oraler Einzeldosen der oben beschriebenen Verbindungen und mehrerer analoger Verbindungen für Mäuse werden nach üblichen Methoden erhalten und sind in der folgenden Tabelle I angegeben. Diese substituierten meta-Aminoanalogen von Tetramisol sind ihrer höheren anthelmintischen Aktivität entsprechend erheblich toxischer als Tetramisol. Alle Verbindungen, einschliesslich Tetramisol, haben jedoch einen ähnlichen chemotherapeutischen Index, d.h. ein Verhältnis LD50/ED50 von 10:1 bis 20:1. Alle Verbindungen werden in Dosierungen, die zur vollständigen Entfernung von Würmern erforderlich sind, gut vertragen.
Tabelle I Orale Toxizität verschiedener Tetramisole für die Maus mg/kg
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<tb> Phenylsubstituent <SEP> m-NH-CO- <SEP> m-NH-CO- <SEP> m-NH-CO- <SEP> m-4H-CO- <SEP> m-NH-CO
<tb> Stereoisomer <SEP> C2H5 <SEP> C3H7n <SEP> CH(CH3)2 <SEP> CH(CH3)2 <SEP> C(CH3)3
<tb> <SEP> dl <SEP> dl <SEP> dl <SEP> 1 <SEP> dl
<tb> Dosis, <SEP> mg/kg <SEP> Zahl <SEP> der <SEP> toten <SEP> Tiere/Gesamtzahl
<tb> 200 <SEP> 5/6
<tb> 160
<tb> 150
<tb> 120 <SEP> 6/6
<tb> 100 <SEP> 6/6 <SEP> 5/5 <SEP> 8/8 <SEP> 2/6
<tb> <SEP> 80 <SEP> 5/5 <SEP> 4/5 <SEP> 5/6
<tb> <SEP> 60 <SEP> 4/6 <SEP> 4/5
<tb> <SEP> 50 <SEP> 2/8 <SEP> 0/6
<tb> <SEP> 40 <SEP> 4/5 <SEP> 3/5 <SEP> 1/6
<tb> <SEP> LDs0ca. <SEP> < <SEP> 40 <SEP> 40 <SEP> - <SEP> 60 <SEP> 50 <SEP> 100
<tb> <SEP> ED50 <SEP> ca. <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> 3 <SEP> 1 <SEP> 3
<tb> <SEP> LDso/EDso <SEP> ca.
<SEP> 20 <SEP> 20 <SEP> 20 <SEP> 50 <SEP> 33
<tb> Tabelle 1(Forts.) Orale Toxizität verschiedener Tetramisole für die Maus mg/kg
EMI2.2
<tb> Phenyl- <SEP> H <SEP> 1 <SEP> J
<tb> substituent <SEP> m-NH-CO- <SEP> m-NH-CO- <SEP> m-NH-CO- <SEP> m-NH-CO- <SEP> m-NH-CO- <SEP> m-NH-CH
<tb> Stereo- <SEP> C(CH3)2 <SEP> CH(C2Hs)2 <SEP> C6H5 <SEP> OCH3 <SEP> OCH3 <SEP> CH(CH3)2
<tb> isomer <SEP> 1 <SEP> dl <SEP> dl <SEP> dl <SEP> 1 <SEP> dl
<tb> Dosis,
<tb> mg/kg <SEP> Zahl <SEP> der <SEP> toten <SEP> Tiere/Gesamtzahl
<tb> 200 <SEP> 6/6 <SEP> 5/5 <SEP> 5/5
<tb> 160 <SEP> 3/6
<tb> 150 <SEP> 3/5 <SEP> 1/5
<tb> 120 <SEP> 0/6 <SEP> 5/6
<tb> 100 <SEP> 2/6 <SEP> 0/5 <SEP> 0/5 <SEP> 5/6
<tb> <SEP> 80 <SEP> 0/6 <SEP> 4/6 <SEP> 4/6
<tb> <SEP> 60 <SEP> 3/6 <SEP> 3/6
<tb> <SEP> 50 <SEP> 0/6 <SEP> 0/5 <SEP> 0/5
<tb> <SEP> 40 <SEP> 0/6 <SEP> 2/6
<tb> <SEP> LD,,ca.
<SEP> 100 <SEP> 160 <SEP> 60 <SEP> 150 <SEP> 150 <SEP> - <SEP> 40
<tb> <SEP> EDso <SEP> ca. <SEP> 1 <SEP> 75 <SEP> 1 <SEP> 15 <SEP> 75 <SEP> 5
<tb> <SEP> LDso/ <SEP> 100. <SEP> 21 <SEP> 60 <SEP> 10 <SEP> 20 <SEP> 8
<tb> <SEP> EDso <SEP> ca.
<tb>
Tabelle 1(Forts.)
Orale Toxizität verschiedener Tetramisole für die Maus mg/kg
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Dosis, mg/kg Zahl der toten Tiere/Gesamtzahl R1=HR4=NO2 Rl=HR4=Br R1=COCH3R4=Br 240 6/6 120 2/6
80 6/6
60 0/6
40 2/6
20 0/6 LDso ca- 120 40 > 100 EDso ca. 2 5 30 LDso/EDso ca. 60 8
Nach der folgenden Methode werden die ungefähren ED,,- Werte bei oraler Einzeldosis gegen N. dubius in Mäusen für Tetramisol und analoge Verbindungen mit verschiedenen Substituenten an ihrem Phenylring bestimmt.
Weibliche Albinomäuse werden mit jeweils etwa 20 infektiösen Larven von Nematospiroides dubius infiziert. Diese Nematodenart ist ein repräsentatives Beispiel für die wirtschaftlich bedeutsamen Trichostrongylidwürmer von Wiederkäuern und anderen Wirtstieren und für Nematoden im allgemeinen. 22 Tage nach der Infizierung werden an Gruppen aus vier willkürlich ausgewählten Mäusen, die ausgewachsene Exemplare von N. dubius enthalten, orale Einzeldosen von Lösungen oder Suspensionen von Testverbindungen in 0,4 ml Wasser pro 20 g Maus verabreicht, 26 oder 27 Tage nach der Infizierung werden behandelte Mäuse und in jedem Test 4 willkürlich gewählte Gruppen von unbehandelten Mäusen abgetötet. Die Zahl von Würmern im Dünndarm jeder Maus wird durch mikroskopische Untersuchung ermittelt.
Für jede behandelte Gruppe und für die unbehandelten Kontrolltiere werden durchschnittliche Wurmzahlen berechnet, und die Wirksamkeit in Prozent wird nach der nachstehend angegebenen üblichen Formel bestimmt: mittlere Würmerzahl in Kontrolltieren mittlere Würmerzahl in behandelten Tieren x 100.
mittlere Würmerzahl in Kontrolltieren
Die Ergebnisse zeigt Tabelle II. Die überraschend hohe Aktivität von dl-meta-Aminotetrasol ist seiner Lävokomponente zuzuschreiben. Die Aktivität gegenüber Tetramisol wird nicht nur durch die Aminogruppe, sondern auch durch verschiedene substituierte Aminogruppen in der meta-Stellung erhöht. Identische Substituenten in der para- oder ortho Stellung sind ebenso wie andere Arten von Substituenten in der meta-Stellung weniger aktiv als Tetramisol. Besonders bemerkenswert ist die quantitativ höhere Aktivität im Vergleich zu den meta-Nitroanalogen.
Tabelle II Orale Wirksamkeit verschiedener Tetramisole gegen N. dubius
EMI3.1
<tb> Stereo- <SEP> Salz <SEP> Substituent <SEP> ungefähre <SEP> EDso <SEP> in <SEP> mg/kg <SEP> als <SEP> Base
<tb> isomer <SEP> am <SEP> Phenylrest <SEP> meta <SEP> para <SEP> ortho
<tb> dl <SEP> HCI <SEP> NH-CO- <SEP> 2 <SEP>
<tb> <SEP> c2Hs
<tb> dl <SEP> HC1 <SEP> NH-CO- <SEP> 2 <SEP>
<tb> <SEP> c3H7n
<tb> dl <SEP> HC1 <SEP> NIl-CO- <SEP> 3 <SEP>
<tb> <SEP> C,
<SEP> H(CH3)2
<tb> <SEP> HCl <SEP> NH-CO- <SEP> 1 <SEP>
<tb> <SEP> C'H(CH3)2
<tb> dl <SEP> Base <SEP> NH-CO- <SEP> 7,5 <SEP>
<tb> C <SEP> H(CH3)2
<tb> dl <SEP> HC1 <SEP> NH-CO- <SEP> 3 <SEP>
<tb> <SEP> Ç(CH3)3
<tb> 1 <SEP> HCI <SEP> NH-CO- <SEP> 1 <SEP>
<tb> <SEP> C'(CH3)3
<tb> dl <SEP> Base <SEP> NH-CO-+ <SEP> 7,5 <SEP>
<tb> <SEP> C(CH3)3
<tb> dl <SEP> HCI <SEP> 4H-CO-CH- <SEP> 7,5 <SEP>
<tb> <SEP> (C2Hs)2
<tb> <SEP> NIltCO
<tb> dl <SEP> HC1 <SEP> NH-CO- <SEP> 1 <SEP> 1
<tb> dl <SEP> HCI <SEP> NH-COOCH3 <SEP> 15
<tb> 1 <SEP> HC1 <SEP> NH-CO-OCH3 <SEP> 7,5 <SEP>
<tb> dl <SEP> HCI <SEP> H-CH(CH3)2 <SEP> 5 <SEP> > bezeichnet Inaktivität bei der angegebenen Dosis.
+Diese Verbindung ist ein 5,6-Dihydroimidazothiazol; alle anderen sind 2,3,5,6-Tetrahydroverbindungen.
Tabelle II (Forts.) Orale Wirksamkeit verschiedener Tetramisole gegen N-dubius
EMI4.1
Stereo- Salz R1 R4 ED50 isomer dl HCI H NO2 2 dl HCI H Br 5 dl HCI -COCH3 Br 30
Mit reifen ausgewachsenen Peitschenwürmern Trichuris vulpis infizierte Hunde werden mit verschiedenen Einzel- oder Doppeldosen von unsubstituierten oder substituierten Tetramisolanalogen auf oralem oder subkutanem Wege behandelt. Die Ergebnisse zeigt die folgende Tabelle III. Peitschenwürmer, die im Kot abgehen, werden mehrere Tage lang gesammelt, und die noch vorhandenen Peitschenwürmer werden bei der Nekropsie ermittelt. Die Wirksamkeit in Prozent wird in diesen kritischen Tests ermittelt.
Die meta-Aminoanalogen weisen eine überraschend höhere Aktivität als unsubstituiertes Tetramisol bei oralen oder subkutanen Dosen auf, die für die Hunde nicht toxisch sind. Trichuris ist eine Nematodenart, die einer Bekämpfung mit den meisten bekannten Anthelmintica in gut verträglichen Dosen widersteht.
Taxonomisch nahestehende Nematoden, zum Beispiel Trichinella und Capillaria, sind ebenfalls gegen die meisten Anthelmintica unempfindlich. Tabelle III Comparative orale oder subctane (SC) Aktivität reife Exemplare vonTrichuris vulpis in Hunden meta- maximale
Substi- nicht-letale tuent Dosis für Stereo- am Phe- Hunde, mg/kg % Wirksamkeit oral bei mg/kg % Wirksamkeit SC bei mg/kg isomer hylrest
Oral SC 5 2,5 1,25 20 15 10 5 2,5 1,25 dl H > 20 25 ( > 10m/gkg)a - - 2(3) l H 30 - 100(2)x 43(2)x 50(7) 8(2) dl NH2 7,5 5 98 99(2) - 100(3)y 92(2) l NH2 10 4 100 100(2) - 100(2) 72(4) dl NH-HCO 7,5 > 5 100 83(2) 94(3) l NG-HCO > 2,5 100(2) 21 dl NH-CH3 > 10 30 100 46(4)b 94 29 a. andere Werte in Ogeben Zahl der Hunde an, wenn sie mehr als l beträgt. %Wirksamkeit bezieht sich auf sämtliche b.
mittlere Dosis 1,5 (1,25-1,75) (abgegangenen und vorhandenen) Würmer in allen Hunden bei der jeweils angegebenen Dosis x. gesamte Dosis zweimal am Tag verabreicht > bedeutet inaktiv bei der angegebenen Dosis y. bei zwei Hunden eine einzige Dosis, sonst gesamte Dosis zweimal am Tag
Nach einer zur Herstellung der Ausgangsprodukte (II) besonders vorteilhaften Methode wird ein geeignetes Anilid, zum Beispiel 3'-Acetylacetanilid, 3'-Acetylformanilid oder 3' - Acetylpropionanilid, in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff oder dergleichen gelöst und mit Brom, Chlor oder dergleichen zu dem entsprechenden 3 '-Chlor- oder 3 '-Bromacetylacetanilid, formanilid oder -propionanilid der Formel:
EMI5.1
umgesetzt.
Die Behandlung des Anilids der Formel A mit einer äquimolaren Menge 2-Aminothiazol oder 2-Amino-2-thiazolin in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Aceton, Äthylacetat oder dergleichen bei einer Temperatur zwischen etwa 20 und 75 Grad C liefert das 3'- [(2-Imino4-thiazolin-3-yl) acetyl] acetanilid-, -formanilid- oder - propionanilidhydrochlorid oder -hydrobromid der Formel:
EMI5.2
Dieses Salz wird mit wenigstens der theoretischen Menge eines Alkaliborhydrids in Gegenwart eines niederen Alkohols wie Methanol, Äthanol, Butanol, Isopropanol, einer Mischung aus Wasser und niederen Alkoholen oder dergleichen behandelt und dann mit einer organischen Säure oder einer Halogenwasserstoffsäure unter Bildung des Hydroxyäthylacetanilidhydrohalogenids der Formel:
EMI5.3
angesäuert.
Es wurde ferner gefunden, dass das Iminothiazolinylanilidhydrohalogenid der Formel B mit Acetanhydrid in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels wie Essigsäure und eines Alkaliacetats bei einer Temperatur zwischen etwa 50 und 120 Grad C zu dem 2-Acetyliminothiazolinylanilid der Formel:
EMI5.4
umgesetzt werden kann, das sich durch Umsetzung mit einem Alkaliborhydrid und anschliessendes Ansäuern leicht in das Thiazolinylanilidhydrohalogenid der Formel II überführen lässt. Die angewandten Reaktionsbedingungen sind ähnlich wie bei der Behandlung der Verbindungen der Formel B mit Alkaliborhydrid.
Herstellung der Ausgangsprodukte a) Herstellung von 3'-Bromacetylacetanilid
Eine Lösung von 110,0 g (0,62 Mol) 3 '-Acetylacetanilid in 2400 ml Chloroform wird unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 33,0 ml (102,9 g; 0,644 Mol) Brom in 240 ml Chloroform versetzt. Die Lösung wird eine Stunde lang gerührt, und der entstandene Niederschlag wird abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet. Durch Rühren des Feststoffs in einem grossen Volumen Wasser bildet sich ein öliger Niederschlag, der bei weiterem Rühren kristallisiert. Der Feststoff wird abfiltriert und mit Wasser und dann mit 2-Propanol gewaschen. Das getrocknete Produkt wiegt 148,34 g und wird aus 2-Propanol zum Produkt vom Schmelzpunkt 108,5 bis 110 Grad C umkristallisiert.
Analyse ber. für C1OHlOBrNO2: ber.: C 46,90; H 3,94; Br 31,20; N 5,47; gef. C 47,12; H 3,94; Br 31,21; N 5,47.
b) Herstellung von 3'- [(2-lmino-4-thiazolin-3-yl) acetyl] acetanilid-hydrobromid
Eine Lösung von 64,8 g (0,253 Mol) 3'-Bromacetylacetani- lid (Absatz a) und 25,3 g (0,253 Mol) 2-Aminothiazol in 450 ml Aceton wird 2 Stunden auf 50 bis 60 Grad C erwärmt.
Das abgeschiedene Produkt wird abfiltriert, mit Aceton gewaschen und zu 58,74 g Rohprodukt getrocknet, das nach Umkristallisieren aus Methanol/Äther Produkt vom Schmelzpunkt 225 Grad (Zersetzung) liefert.
Analyse. ber. für C13Hl4BrN302S: gef.:
C 43,83; H 3,96; Br 22,43; N 11,80; S 9,00;
C 43,90; H 4,21; Br 22,21; N 11,73; S 8,69.
74 c) Herstellung von 3'-[(2-Imino-3-thiazolidinyl) acetyl] acetanilid-hydrobromid
Eine Lösung von 5,12 g (0,020 Mol) 3'-Bromacetylacetanilid in 70 ml Aceton wird unter Rühren zu einer Lösung von 2,04 g (0,020 Mol) 2-Amino-2-thiazolin in 30 ml Aceton gegeben. Die Mischung wird 1,5 Stunden lang gerührt, und dann wird der Niederschlag abfiltriert, mit Aceton gewaschen und zu 6,00 g eines weissen Feststoffs getrocknet, der beim Umkristallisieren aus Wasser Produkt vom Schmelzpunkt 275 bis 277 Grad C liefert.
Anal. ber. für C13Hl6BrN302S: gef.:
C 43,58; H 4,50; Br 22,31; N 11,73; S 8,95;
C 43,99; H 4,66; Br 22,51; N 11,72; S 9,14.
d) Herstellung von 3'-[2-(Acetylimino) -4-thiazolin-3-yl]acetylacetanilid
Eine Mischung aus 35,6 g (0,10 Mol) 3'-[(2-Imino-4thiazolin-3-yl) acetyl] acetanilidhydrobromid (Absatz b), 11,8 g (0,12 Mol) Kaliumacetat, 150 ml Acetanhydrid und 150 ml Essigsäure wird eine Stunde unter Rückfluss gerührt.
Die Mischung wird auf 50 Grad C abgekühlt und filtriert, und das Filtrat wird bei vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird einer azeotropen Destillationsbehandlung mit Toluol unterworfen, dann mit 2-Propanol verrieben und filtriert, wodurch 25,8 g Rohprodukt erhalten werden, das beim Umkristallisieren aus wässriger Essigsäure Produkt vom Schmelzpunkt 224 bis 226 Grad C liefert.
Anal. ber. für C15H15N3O3S:
C 56,77; H 4,76; N 13,24; S 10,10.
gef.: C 56,88; H 4,77; N 13,16; S 9,90.
110 e) Herstellung von 3'-2- [2-(Acetylimino) -4-thiazolin-3-yl] -1 hydroxyäthylacetanilid-hydrobromid
Eine Mischung von 3,2 g (0,01 Mol) 3'- [2- (Acetylimino) 4-thiazolin-3-yl] acetylacetanilid (Absatz d) in 30 ml 95prozentigem Äthanol wird unter Rühren mit 0,30 g (0,0078 Mol) Natriumborhydrid versetzt. Die Mischung wird 2,5 Stunden lang gerührt, in Wasser gegossen und mit Essigsäure angesäuert. Die Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft, und der Rückstand wird aus verdünnter Bromwasserstoffsäure zu 2,25 g Produkt kristallisiert, das beim Umkristallisieren aus Wasser Produkt vom Schmelzpunkt 228 Grad C (Zersetzung) liefert.
Anal. ber. für C1sH18BrN303S: gef.:
C 45,00; H 4,53; Br 19,96; N 10,50; S 8,01;
C 45,11; H 4,81; Br 20,16; N 10,57; S 7,74.
129 D Herstellung von 3'-[1-Hydroxy-2- (2-imino-3-thiazolidinyl) äthyl/acetanilidhydrochlorid
Eine Aufschlämmung von 63,47 g (0,177 Mol) 3 '- [(2 Imino-3-thiazolidinyl) acetyl] acetanilidhydrobromid (Absatz c) in 1 Liter 95-prozentigem Äthanol, die bei 5 Grad C gehalten wird, wird unter Rühren mit 5,70 g (0,15 Mol) Natriumborhydrid versetzt. Nach 40 Minuten langem Rühren werden weitere 4,10 g Natriumborhydrid zugesetzt, und die Mischung wird mit Salzsäure angesäuert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird zwischen Chloroform und verdünntem wässrigem Ammoniumhydroxid verteilt.
Zwei weitere Chloroformextrakte werden mit dem ersten vereinigt, mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und zu einem Öl eingedampft. Behandlung mit Aceton liefert 26,77 g (48%) weisses kristallines Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 235 bis 237 Grad C.
Analyse ber. für C13H18C1N302S: gef.:
C 49,44; H 5,74; Cl 11,23; N 13,31; S 10,15;
C 49,87; H 5,27; Cl 11,51; N 13,25; S 10,40.
153 Beispiel 1 Herstellung von 3'- (2,3,5,6-Tetrahydroimidazo [2,1-b] thiazol- 6-yl) acetanilid
5,00 g (0,0158 Mol) 3'- [1-Hydroxy-2- (2-imino-3thiazolidinyl) äthyl] acetanilidhydrochlorid (Absatz f) werden in kleinen Anteilen während 0,5 Stunden zu 15 ml konzentrierter Schwefelsäure gegeben. Die orangefarbene Lösung wird eine weitere Stunde gerührt, auf Eis gegossen und mit konzentriertem Ammoniumhydroxid alkalisch gemacht. Die wässrige Phase wird zweimal mit Chloroform extrahiert, und die vereinigten organischen Schichten werden mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und unter vermindertem Druck zu 3,76 g eines Öls eingedampft. Umkristallisieren aus Äther liefert 3,32 g (80% Rohausbeute) feine weisse Kristalle, die aus 2-Propanol zu Produkt vom Schmelzpunkt 164 bis 166 Grad C umkristallisiert werden.
Analyse ber. für C13H15N3OS: ber.: C 59,74; H 5,79; N 16,08; S 12,27; gef.: C 59,93; H 5,85; N 15,96; S 12,49.
175 Beispiel 2 Herstellung von 1-2,3,5,6- Tetrahydro-6- (m-nitrophenyl) imidazo[2, 1 -b] thiazol- 4ydrochlond Methode A:
28,58 g (0,10 Mol) dl-6- (m-Nitrophenyl) -2,3,5,6tetrahydroimidazo [2,1-b] thiazolhydrochlorid werden in die freie Base umgewandelt. Eine Mischung aus der freien Base, 15,0 g (0,10 Mol) d-Weinsäure und 520 ml 95-prozentigem Äthanol wird auf dem Dampfbad erwärmt und auf 30 Grad C abkühlen gelassen. Das abgeschiedene Salz wird abfiltriert, mit Äthanol gewaschen und zu 15,4 g (77%) des 1-Base-d Säuresalzes vom Schmelzpunkt 181 bis 182 Grad C (Zersetzung) getrocknet; {alpha] -58,1 Grad (c=7,7, H2O).
Zweimaliges Umkristallisieren aus 90-prozentigem Äthanol ergibt eine analysenreine Probe vom Schmelzpunkt 182 Grad C (Zersetzung); [alpha] -60,3 Grad (c=7,5, H2O).
Methode B:
Eine Lösung von 0,05 Mol freie d,1-6- (m-Nitrophenyl) 2,3,5 ,6-tetrahydroimidazo [2,1-b] thiazolbase (aus 14,30 g (0,050 Mol) des entsprechenden Hydrochlorids hergestellt) in 200 ml heissem Äthanol wird auf einmal mit 3,75 g (0,025 Mol) d-Weinsäure versetzt. Die Mischung wird kurz unter Rückfluss erwärmt und dann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit absolutem Äthanol gewaschen und zu 7,95 g (79,7 %) des 1-Base-d Säuresalzes vom Schmelzpunkt 184 Grad C getrocknet; [aipha], -56,2 Grad (c=6,8 H2O).
Die Umwandlung von 10,4 g 1 -Base-d-Tartratsalz in freie Base und Behandlung einer äthanolischen Lösung der freien Base mit Chlorwasserstofflösung in 2-Propanol liefert 7,05 g 16- (m-Nitrophenyl) -2,3,5,6-tetrahydroimidazo [2,1-b]thiazolhydrochlorid vom Schmelzpunkt 209 bis 210 Grad C; [alpha]d = -96,9 Grad (c= 6,7, H2O). Zweimaliges Umkristallisieren aus Äthanol ergibt das praktisch reine Produkt; [alpha] -99,4 Grad (c=6,4, H2O).
Nach derselben Arbeitsweise wie in Beispiel 1 oder 2 beschrieben wurde, können die Verbindungen der folgenden Beispiele hergestellt werden: Schmelzpunkt Analyse Analyse -NR1R2 X Schmelzpunkt freie Base ber. gef.
HN-CO-CH2CH3D-L HCl 120-130 120-122 C 50.97 C 51.02 3 H2O-Solvat H 6.11 H 6.02
N 12.74 N 12.96
S 9.72 S 9.68
Cl 10.75 Cl 10.98 HN-CO-CH3CH3CH3 HCl 112-122 92,5-94,5 C 52.39 C 52.44 D-L H2O-Solvat H 6.45 H 6.37 4 N 12.22 N 12.36
S 9.32 S 9.21
Cl 10.31 Cl 10.41 HN-CO-CH(CH3)2 HCl 110-130 118-120 - D-L H2O-Solvat 5 HN-CO-C(CH3)3D-L HCl 145-160 109-111 C 53.67 C 54.33 6 H2O-Solvat H 6.75 H 6.59
N 11.74 N 12.59
S 8.96 S 9.65
Cl - Cl HN-CO-C(CH3)3 HCl 140-155 - - L(-)9 H2O-Solvat 7 HN-CO-C(CH2CH3)2 HCl 120-135 65-73 C 54.89 C 54.82 D-L H2O-Solvat H 7.05 H 7.03 8 N 11.30 N 11.21
S 8.62 S 8.68
Cl 9.53 Cl 9.59 HN-CO-C6H5D-L HCl 128-140 94-100 C 57.21 C 57.81 57.98 9 H2O-Solvat H 5.33 H 5.03
N 11.12 N 10.92
S 8.49 S 8.05
Cl 9.38 Cl 9.30
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