CH556873A

CH556873A - Verfahren zur herstellung von substituierten 6-phenylimidazo(2,1-b)thiazolen.

Info

Publication number: CH556873A
Application number: CH718974A
Authority: CH
Original assignee: American Cyanamid Co
Priority date: 1971-09-24
Filing date: 1971-09-24
Publication date: 1974-12-13

Description


  
 



   Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer   dS-    und   e-6-Phenyl-5,6-dihydro-    und -2,3,5,6tetrahydro-imidazo[2,1-b]thiazole mit mono-, di- oder trisubstituiertem Phenylrest und deren pharmazeutisch unbedenklichen Salze.



   Es wurde nämlich gefunden, dass eine wirksame und sichere Bekämpfung von Peitschenwürmern in Warmblütern mit   de-    und   t-Verbindungen    der nachstehend angegebenen Formel und ihren pharmazeutisch annehmbaren Salzen erzielt werden kann.
EMI1.1     




   In der Formel bedeuten: R1 und   R2Wasserstoffatome,      C3 Cto-Alkylreste, C2-Cs-Alkenylreste, Ca-C7-Cycloalkyl-    reste, Hydroxyniederalkylreste, Niederalkynoyloxyniederalkylrest, Niederalkoxyniederalkylreste, Benzylreste, substituierte Benzylreste, Phenyläthylreste, substituierte Phenyl äthylreste, Mono- oder Dinitrophenylreste, 2- oder 4-Pyridylreste, 2- oder   4-Pyrimidinylreste,    2-Thiazolylreste, Pyridylmethylreste, Furfurylreste, Tetrahydrofurfurylreste oder Gruppen R5-C(O), worin R5 ein Wasserstoffatom, ein C1   Ce-Alkylrest,    ein   Ce-C7-Alkenylrest,    ein C3-C7-Cycloalkylrest, ein C1-C6-Halogenalkylrest, ein   Cl-C6-Aminoalkylrest,    ein Mononiederalkylaminoniederalkylrest, ein Diniederalkylaminoniederalkylrest, ein Piperidinoniederalkylrest,

   ein Pyrrolidinoniederalkylrest, ein Morpholononiederalkylrest, ein Niederalkoxyniederalkylrest, ein Phenylrest, ein substituierter Phenylrest, ein Furylrest, ein Tetrahydrofurylrest, ein Naphthylrest, eine   Ct-Cs-Alkoxygruppe,    eine Aminogruppe, eine Mononiederalkylaminogruppe, eine Diniederalkylaminogruppe, eine Piperidinogruppe, eine Pyrrolidinogruppe oder eine Morpholinogruppe ist, oder
EMI1.2     
 zusammen einen Piperidino-, Pyrrolidino- oder Morpholinoring oder die Gruppe   (Niederalkyl)2NCH=N    und R3 und R4 Wasserstoffatome, Halogenatome oder Nitrogruppen, wobei die Bezeichnung substituiert Monohalogen-, Dihalogen-, Trihalogen-, Mononitro-, Dinitro-, Mononiederalkyl-, Diniederalkyl-, Triniederalkyl-, Mononiederalkoxy- und Triniederalkoxysubstitution umfasst, mit der Massgabe,

   dass nicht mehr als einer der Reste   R1    und R2 ein Wasserstoffatom sein kann, wenn beide Reste R3 und R4 Wasserstoffatome sind und eine Einfach- oder Doppelbindung. Der Begriff Niederalkyl bezeichnet Gruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wenn nicht anderes vermerkt wird.



   Die bevorzugten, verfahrensgemäss erhältlichen Verbindungen können weiter wie folgt unterteilt werden: (1) Verbindungen der oben angegebenen Formel, worin R1 und R2 wie oben definiert sind und R3 und R4 jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten, (2) Verbindungen der oben angegebenen Formel, worin   Rt    und R2 wie oben definiert sind, einer der Reste R3 und R4 ein Wasserstoffatom ist und der andere ein Halogenatom oder eine Nitrogruppe bedeutet und entweder an das Kohlenstoffatom in Stellung 4 des Rings oder an das in Stellung 6 gebunden ist, und (3) Verbindungen der oben angegebenen Formel, worin beide Reste R3 und R4 Wasserstoffatome sind, oder einer der Reste   R5    und R4 ein Halogenatom oder eine Nitrogruppe in Stellung 4 oder 6 des Rings ist und
EMI1.3     
 eine Niederalkylaminogruppe, Diniederalkylaminogruppe, Formylaminogruppe,

   Formylniederalkylaminogruppe, Niederalkoxycarbonylaminogruppe,   Niederalkylaminocarbonyl-    aminogruppe, Benzoylgruppe oder Niederalkanoylaminogruppe bedeutet.



   Das erfindungsgemässe Verfahren besteht in der Umsetzung einer Verbindung der Formel
EMI1.4     
 worin R1, R2,   Rg    und R4 wie oben definiert sind, und R6 ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkanoylgruppe und X ein Anion bedeutet, mit Thionylchlorid bei einer Temperatur von 40 bis 750 C, Behandlung des Reaktionsprodukts mit einem Niederalkanoylanhydrid bei 50 bis 1400 C, Entfernung von überschüssigem Niederalkanoylanhydrid aus dem so erzeugten Produkt, Behandlung des Produkts mit starker Mineralsäure und anschliessende Behandlung der sauren Lösung mit einem Alkalihydroxid oder Ammoniumhydroxid unter Bildung des gewünschten Produkts.



   Das   dl-6-(m-Aminophenyl)-2,3,5,6-tetrahydro[2, 1-bjthiazol    kann nach der Methode, die in der US-PS 3 463 786 beschrieben ist, in das d- und l-Isomer aufgetrennt werden. Das l(-)Isomer der   metaAminophenylverbindung    ist fast zweimal so wirksam wie die dl-Verbindung und kann in der gleichen Weise verwendet werden.



   Die neuen Verbindungen sind als wirksame Anthelmintica zur Behandlung von Helminthiasis bei Warmblütern vorteilhaft.



   Im folgenden wird ausführlich die Herstellung der neuen Verbindungen und die Prüfung repräsentativer Verbindungen gegen Helminthen in Warmblütern sowie auch eine Methode zur Herstellung der Ausgangsprodukte beschrieben.



   Werte für die akute orale Toxizität verschiedener oraler Einzeldosen der oben beschriebenen Verbindungen und   meh-    rerer analoger Verbindungen für Mäuse werden nach üblichen Methoden erhalten und sind in der folgenden Tabelle I angegeben. Diese substituierten meta-Aminoanalogen von Tetramisol sind ihrer höheren anthelmintischen Aktivität entsprechend erheblich toxischer als Tetramisol. Alle Verbindungen, einschliesslich Tetramisol, haben jedoch einen ähnlichen chemotherapeutischen Index, d. h. ein Verhältnis   LD50/EDÏO    von 10:1 bis 20:1. Alle Verbindungen werden in Dosierungen, die zur vollständigen Entfernung von Würmern erforderlich sind, gut vertragen.  



   Tabelle I Orale Toxizität verschiedener Tetramisole für die Maus mg/kg
EMI2.1     


<tb>  <SEP> Phenylsubstituent <SEP> 1
<tb>  <SEP> m-NH-CO-C2H5 <SEP> m-NH-CO-C3H7n <SEP> m-NH-CO-CH(CHs)2 <SEP> -NH-CO-CH(CH,)2 <SEP> m-NH-CO-C(CHa)3
<tb>  <SEP> Stereoisomer <SEP> dl <SEP> dl <SEP> dl <SEP> 1 <SEP> dl
<tb>  <SEP> Dosis, <SEP> mg/kg <SEP> Zahl <SEP> der <SEP> toten <SEP> Tiere/Gesamtzahl
<tb>  <SEP> 200 <SEP> 5/6
<tb>  <SEP> 160
<tb>  <SEP> 150
<tb>  <SEP> 120 <SEP> 6/6
<tb>  <SEP> 100 <SEP> 6/6 <SEP> 5/5 <SEP> 8/8 <SEP> 2/6
<tb>  <SEP> 80 <SEP> 5/5 <SEP> 4/5 <SEP> 5/6
<tb>  <SEP> 60 <SEP> 4/6 <SEP> 4/5
<tb>  <SEP> 50 <SEP> 2/8 <SEP> 0/6
<tb>  <SEP> 40 <SEP> 4/5 <SEP> 3/5 <SEP> 1/6
<tb>  <SEP> LD50 <SEP> ca. <SEP>  < 40 <SEP> 40 <SEP> - <SEP> 60 <SEP> 50 <SEP> 100
<tb>  <SEP> EDso <SEP> ca. <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> 3 <SEP> 1 <SEP> 3
<tb>  <SEP> LD50/ED50 <SEP> ca.

  <SEP> 20 <SEP> 20 <SEP> 20 <SEP> 50 <SEP> 33
<tb>  <SEP> H
<tb> Phenyl- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 1
<tb> substituent <SEP> -NH-CO-C(CH3)2 <SEP> m-NWCO-CH(C2Hs)2 <SEP> m-NH-CO-CoHs <SEP> m-NH-CO-OCHs <SEP> m-NH-CO- <SEP> OCH8 <SEP> m-NH-CH(CH3)2
<tb> Stereoisomer <SEP> 1 <SEP> dl <SEP> dl <SEP> dl <SEP> 1 <SEP> dl
<tb> Dosis, <SEP> mg/kg <SEP> Zahl <SEP> der <SEP> toten <SEP> Tiere/Gesamtzahl
<tb>  <SEP> 200 <SEP> 6/6 <SEP> 5,5 <SEP> 5,5
<tb>  <SEP> 160 <SEP> 3/6
<tb>  <SEP> 150 <SEP> 3/5 <SEP> 1/5
<tb>  <SEP> 120 <SEP> 0/6 <SEP> 5/6
<tb>  <SEP> 100 <SEP> 2/6 <SEP> 0/5 <SEP> 0/5 <SEP> 5/6
<tb>  <SEP> 80 <SEP> 0/6 <SEP> 4/6 <SEP> 4/6
<tb>  <SEP> 60 <SEP> 3/6 <SEP> 3/6
<tb>  <SEP> 50 <SEP> 0/6 <SEP> 0/5 <SEP> 0/5
<tb>  <SEP> 40 <SEP> 0/6 <SEP> 2/6
<tb> LD50 <SEP> ca. <SEP> 100 <SEP> 160 <SEP> 60 <SEP> 150 <SEP> N150 <SEP> N <SEP> 40
<tb> EDso <SEP> ca.

  <SEP> 1 <SEP> 75 <SEP> 1 <SEP> 15 <SEP> 75 <SEP> 5
<tb> LD50/ED50 <SEP> ca. <SEP> 100 <SEP> 21 <SEP> 60 <SEP> 10 <SEP> 20 <SEP> 8
<tb> 
EMI2.2     
 Dosis, mg/kg Zahl der toten Tiere/Gesamtzahl    R1=H    R4 = NO2   Ra--H    R4 = Br   R1=COCH5    R4 = Br
240 6/6
120 2/6
80 6/6
60 0/6
40 2/6
20 0/6 LD50 ca. 120 40  >  100   EDs0ca.    2 5 30   LD50/ED50    ca. 60 8
Nach der folgenden Methode werden die ungefähren EDso-Werte bei oraler Einzeldosis gegen N. dubius in Mäusen für Tetramisol und analoge Verbindungen mit verschiedenen Substituenten an ihrem Phenylring bestimmt.

 

   Weibliche Albinomäuse werden mit jeweils etwa 20 infektiösen Larven von Nematospiroides dubius infiziert. Diese Nematodenart ist ein repräsentatives Beispiel für die wirtschaftlich bedeutsamen Trichostrongylidwürmer von Wieder  käuern und anderen Wirtstieren und für Nematoden im allgemeinen. 22 Tage nach der Infizierung werden an Gruppen aus vier willkürlich ausgewählten Mäusen, die ausgewachsene Exemplare von N. dubius enthalten, orale Einzeldosen von Lösungen oder Suspensionen von Testverbindungen in 0,4 ml Wasser pro 20 g Maus verbareicht. 26 oder 27 Tage nach der Infizierung werden behandelte Mäuse und in jedem Test 4 willkürlich gewählte Gruppen von unbehandelten Mäusen abgetötet. Die Zahl von Würmern im Dünndarm jeder Maus wird durch mikroskopische Untersuchung ermittelt.

  Für jede behandelte Gruppe und für die unbehandelten Kontrolltiere werden durchschnittliche Wurmzahlen berechnet, und die Wirksamkeit in Prozent wird nach der nachstehend angegebenen üblichen Formel bestimmt: mittlere   Würmerzahl    in Kontrolltieren  mittlere   Würmerzahl    in behandelten Tieren
X 100 mittlere   Würmerzahl    in Kontrolltieren X 100.



   Die Ergebnisse zeigt Tabelle II. Die überraschend hohe Aktivität von dl-meta-Aminotetrasol ist seiner Lävokomponente zuzuschreiben. Die Aktivität gegenüber Tetramisol wird nicht nur durch die Aminogruppe, sondern auch durch verschiedene substituierte Aminogruppen in der meta-Stellung erhöht. Identische Substituenten in der para- oder ortho Stellung sind ebenso wie andere Arten von Substituenten in der meta-Stellung weniger aktiv als Tetramisol. Besonders bemerkenswert ist die quantitativ höhere Aktivität im Vergleich zu den meta-Nitroanalogen.



   Tabelle II Orale Wirksamkeit verschiedener Tetramisole gegen N. dubius
EMI3.1     


<tb> Stereoisomer <SEP> Salz <SEP> Substituent <SEP> ungefähre <SEP> ED5o <SEP> in <SEP> mg/kg <SEP> als <SEP> Base
<tb>  <SEP> am <SEP> Phenylrest <SEP> meta <SEP> para <SEP> ortho
<tb>  <SEP> dl <SEP> HCI <SEP> llH-CO-C2Hs <SEP> 2
<tb>  <SEP> dl <SEP> HCl <SEP> NH-CO-CsH7n <SEP> 2 <SEP> - <SEP> 
<tb>  <SEP> dl <SEP> HCl <SEP> NH-CO-CH(CHs)2 <SEP> 3
<tb>  <SEP> 1 <SEP> HCl <SEP> NH-CO-CH(CHs)2 <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 
<tb>  <SEP> dl <SEP> Base <SEP> NH-CO-CH(CH3)2 <SEP> 7,5
<tb>  <SEP> dl <SEP> HCl <SEP> IiH-CO-C(CHs)s <SEP> 3 <SEP> - <SEP> 
<tb>  <SEP> 1 <SEP> HCl <SEP> NH <SEP> CO-C(CHs)3 <SEP> 1
<tb>  <SEP> dl <SEP> Base <SEP> NH-CO-C(CHs)3* <SEP> 7,5 <SEP> - <SEP> 
<tb>  <SEP> dl <SEP> HCI <SEP> NH-CO-CH-(C2Hs)2 <SEP> 7,5
<tb>  <SEP> dl <SEP> HCI <SEP> NH-CO- <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 
<tb>  <SEP> dl 

   <SEP> HCl <SEP> NH-CO-OCHs <SEP> 15
<tb>  <SEP> 1 <SEP> HCI <SEP> NH-CO-OCHs <SEP> 7,5 <SEP> - <SEP> 
<tb>  <SEP> I
<tb>  <SEP> dl <SEP> HCl <SEP> NH-CH(CHs)2 <SEP> 5 <SEP> - <SEP> 
<tb>  >  <SEP> bezeichnet <SEP> Inaktivität <SEP> bei <SEP> der <SEP> angegebenen <SEP> Dosis.
<tb>



   <SEP> * <SEP> Diese <SEP> Verbindung <SEP> ist <SEP> ein <SEP> 5,6-Dihydroimidazothiazol; <SEP> alle
<tb>  <SEP> anderen <SEP> sind <SEP> 2,3,5,6-Tetrahydroverbindungen.
<tb> 
EMI3.2     




  Stereoisomer Salz   Rt    R4   ED5o    dl HCI H NO2 2 dl HCl H Br 5 dl   HCl    -COCHs Br 30
Mit reifen ausgewachsenen Peitschenwürmern Trichuris vulpis infizierte Hunde werden mit verschiedenen Einzeloder Doppeldosen von unsubstituierten'oder substituierten Tetramisolanalogen auf oralem oder subkutanem Wege behandelt. Die Ergebnisse zeigt die folgende Tabelle III.



  Peitschenwürmer, die im Kot abgehen, werden mehrere Tage  lang gesammelt, und die noch vorhandenen Peitschenwürmer werden bei der Nekropsie ermittelt. Die Wirksamkeit in Prozent wird in diesen  kritischen  Tests ermittelt. Die meta Aminoanalogen weisen eine überraschend höhere Aktivität als unsubstituiertes Tetramisol bei oralen oder subkutanen Dosen auf, die für die Hunde nicht toxisch sind. Trichuris ist eine Nematodenart, die einer Bekämpfung mit den meisten bekannten Anthelmintica in gut verträglichen Dosen widersteht. Taxonomisch nahestehende Nematoden, zum Beispiel Trichinella und Capillaria, sind ebenfalls gegen die meisten Anthelmintica unempfindlich.



   Tabelle III
Comparative orale oder subcutane (SC) Aktivität gegen reife Exemplare von Trichuris vulpis in Hunden
Stereo- meta- maximalenicht-    /o Wirksamkeit    oral bei mg/kg   0/o    Wirksamkeit SC bei mg/kg isomer Substituent letale Dosis für am Hunde, mg/kg
Phenylrest Oral SC 5 2,5 1,25 20 15 10 5 2,5 1,25 dl H    > 20    2-5   ()10 mg/    - -   2(3)     kg)a
1 H 30 -   100 (2)x    43 (2)X   50 (7)    8 (2)  dl   NHe    7,5 5 98 99 (2) - 100 (3)Y 92)2) 
1 NH2 10 4 100 100 (2) 94 (3) - 100 (2) 72 (4) dl NH-HCO 7,5  >  5 100 83 (2) 21
1 NH-HCO  >  2,5 100 (2) 46 (4)b dl   NH-CH3     > 10 30 100 94 29    andere    Werte in () geben Zahl der Hunde an,

   wenn sie mehr als 1 beträgt.   o/o    Wirksamkeit bezieht sich auf sämt liche (abgegangenen und vorhandenen) Würmer in allen Hunden bei der jeweils angegebenen Dosis  >  bedeutet inaktiv bei der angegebenen Dosis b mittlere Dosis 1,5   (1,25-1,75)    x gesamte Dosis zweimal am Tag verabreicht
Y bei zwei Hunden eine einzige Dosis, sonst gesamte Dosis zweimal am Tag
Nach einer zur Herstellung der Ausgangsprodukte (II) besonders vorteilhaften Methode wird ein geeignetes Anilid, zum Beispiel 3'-Acetylacetanilid, 3'-Acetylformanilid oder 3'-Acetylpropionanilid, in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff oder dergleichen gelöst und mit Brom, Chlor oder dergleichen zu dem entsprechenden 3'-Chlor- oder 3'-Bromacetylacetanilid, formanilid oder -propionanilid der Formel:
EMI4.1     
 umgesetzt.

  Die Behandlung des Anilids der Formel A mit einer äquimolaren Menge 2-Aminothiazol oder   2-Amino-2-    thiazolin in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Aceton, Äthylacetat oder dergleichen bei einer Temperatur zwischen etwa 20 und 75 Grad C liefert das   3'-t(2-Imino-44hiazolin-3-yl) acetyl] acetanilid-,    -formanilidoder -propionanilidhydrochlorid oder -hydrobromids der Formel:
EMI4.2     

Dieses Salz wird mit wenigstens der theoretischen Menge eines Alkaliborhydrids in Gegenwart eines niederen Alkohols wie Methanol, Äthanol, Butanol, Isopropanol, einer Mischung aus Wasser und niederen Alkoholen oder dergleichen behandelt und dann mit einer organischen Säure oder einer Halogenwasserstoffsäure unter Bildung des Hydroxyäthylacetanilidhydrohalogenids der Formel:
EMI4.3     
 angesäuert. 

  Es wurde ferner gefunden, dass das Iminothiazolinylanilidhydrohalogenid der Formel B mit Acetanhydrid in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels wie Essigsäure und eines Alkaliacetats bei einer Temperatur zwischen etwa 50 und 120 Grad C zu dem 2-Acetyliminothiazolinylanilid der Formel:
EMI4.4     
 umgesetzt werden kann, das sich durch Umsetzung mit einem Alkaliborhydrid und anschliessendes Ansäuern leicht in das   Thiazolinylanilidhydrohalogenid    der Formel II überführen   rässt.    Die angewandten Reaktionsbedingungen sind ähnlich wie bei der Behandlung der Verbindungen der Formel B mit Alkaliborhydrid.



   Herstellung der Ausgangsprodukte a) Herstellung von 3'-Bromacetylacetanilid
Eine Lösung von 110,0 g (0,62 Mol) 3'-Acetylacetylacetanilid in 2400 ml Chloroform wird unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 33,0 ml (102,9 g; 0,644 Mol)   Brom in 240 ml Chloroform versetzt. Die Lösung wird eine Stunde lang gerührt, und der entstandene Niederschlag wird abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet. Durch Rühren des Feststoffs in einem grossen Volumen Wasser bildet sich ein öliger Niederschlag, der bei weiterem Rühren kristallisiert. Der Feststoff wird abfiltriert und mit Wasser und dann mit 2-Propanol gewaschen. Das getrocknete Produkt wiegt 148,34 g und wird aus 2-Propanol zum Produkt vom Schmelzpunkt 108,5 bis 110 Grad   C umkristallisiert.   



  Analyse berechnet für   CtoHtoBrNO2:    ber.: C 46,90; H 3,94; Br 31,20; N 5,47; gef.: C47,12; H3,94; Br31,21; N5,47.



   b) Herstellung von   3'-[(2-Imino-4-thiazolin-3-yl)acetyl]-    acetanilid-hydrobromid
Eine Lösung von 64,8 g (0,253 Mol) 3'-Bromacetylacetanilid (Absatz a) und 25,3 g (0,253 Mol) 2-Aminothiazol in 450   ml    Aceton wird 2 Stunden auf 50 bis 60 Grad C erwärmt. Das abgeschiedene Produkt wird abfiltriert, mit Aceton gewaschen und zu 58,74 g Rohrprodukt getrocknet, das nach Umkristallisieren aus   Methanol/Ather    Produkt vom Schmelzpunkt 225 Grad (Zersetzung) liefert.



  Analyse berechnet für Ci3H14BrN3O2S: ber.:   C 43,83;      H 3,96;    Br 22,43;   N 11,80;      S9,00;    gef.:   C 43,90;      H 4,21;    Br 22,21;   N 11,73;      S8,69.   



   c) Herstellung von 3'-[(Imino-3-thiazolidinyl)acetyl] acetanilid-hydrobromid
Eine Lösung von 5,12 g (0,020 Mol) 3'-Bromacetylacetanilid in 70 ml Aceton wird unter Rühren zu einer Lösung von 2,04 g (0,020 Mol) 2-Amino-2-thiazolin in 30 ml Aceton gegeben. Die Mischung wird 1,5 Stunden lang gerührt, und dann wird der Niederschlag abfiltriert, mit Aceton gewaschen und zu 6,00 g eines weissen Feststoffs getrocknet, der beim Umkristallisieren aus Wasser Produkt vom Schmelzpunkt 275 bis 277 Grad C liefert.



  Analyse berechnet für   C1sH16BrN3O2S:    ber.:   C 43,58;      H 4,50;    Br 22,31;   N 11,73;      S8,95;    gef.: C43,99; H4,66; Br22,51; N11,72; S9,14.



   d) Herstellung von   3'-[2-(Acetylimino) -4-thiazolin-3-yl]-    acetylacetanilid
Eine Mischung aus 35,6 g (0,10 Mol) 3'-[(2-Imino-4-thiazolin-3-yl)acetyl]acetanilidhydrobromid (Absatz b), 11,8 g (0,12 Mol) Kaliumacetat, 150 ml Acetanhydrid und 150 ml Essigsäure wird eine Stunde unter Rückfluss gerührt. Die Mischung wird auf 50 Grad C abgekühlt und filtriert, und das Filtrat wird bei vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird einer azeotropen Destillationsbehandlung mit Toluol unterworfen, dann mit 2-Propanol verrieben und filtriert, wodurch 25,8 g Rohprodukt erhalten werden, das beim Umkristallisieren aus wässriger Essigsäure Produkt vom Schmelzpunkt 224 bis 226 Grad C liefert.



  Analyse berechnet für   C15H15N903S:    ber.: C 56,77; H 4,76; N 13,24;   S10,10;    gef.: C 56,88; H 4,77; N 13,16; S 9,90.



   e) Herstellung von   3'-2-[2-(Acetylimino)-4-thiazolin-3-yl]-     -1-hydroxyäthylacetanilid-hydrobromid
Eine Mischung von 3,2 g (0,01 Mol)   3'-[2-(Acetylimino)-    4-thiazolin-3-yl]acetylacetanilid (Absatz d) in 30   ml    95-prozentigem Äthanol wird unter Rühren mit 0,30 g (0,0078 Mol) Natriumborhydrid versetzt. Die Mischung wird 2,5 Stunden lang gerührt, in Wasser gegossen und mit Essigsäure angesäuert. Die Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft, und der Rückstand wird aus verdünnter Bromwasserstoffsäure zu 2,25 g Produkt kristallisiert, das beim Umkristallisieren aus Wasser Produkt vom Schmelzpunkt 228 Grad C (Zersetzung) liefert.



  Analyse berechnet für   C15H18BTN303S:    ber.:   C 45,00;      H 4,53;      Brd9,96;      N 10,50;      S8,01;    gef.:   C 45,11;      H 4,81;    Br 20,16;   N 10,57;    S7,74.



   f) Herstellung von   3 -[1 Hydroxy-2- (2-imino-3 -thiazoli-    dinyl) -äthyl/acetanilidhydrochlorid
Eine Aufschlämmung von 63,47 g (0,177 Mol) 3'-[(2-Imi   no-3-thiazolidinyl)acetyl]acetanilidhydrobromid    (Absatz c) in 1 Liter 95-prozentigem   Äthanol,    die bei 5 Grad C gehalten wird, wird unter Rühren mit 5,70 g (0,15 Mol) Natriumborhydrid versetzt. Nach 40 Minuten langem Rühren werden weitere 4,10 g Natriumborhydrid zugesetzt, und die Mischung wird mit Salzsäure angesäuert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird zwischen Chloroform und verdünntem wässrigem Ammoniumhydroxid verteilt. Zwei weitere Chloroformextrakte werden mit dem ersten vereinigt, mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und zu einem Öl eingedampft.

  Behandlung mit Aceton liefert 26,77 g (48    /0)    weisses kristallines Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 235 bis 237 Grad C.



  Analyse berechnet für   CtsHtsClNsO2S:    ber.: C49,44; H5,74;   Cl 11,23;    N13,31; S10,15; gef.: C 49,87; H 5,27; Cl 11,51; N 13,25; S 10,40.



   Beispiel 1
Herstellung von   3'-(5,6-Dihydroimidazo[2,1-blthiazol-6-    yl)acetanilidperchlorat
Eine Mischung von 6,00 g (0,015 Mol) 3'-2-[2-(Acetylimino)-4-thiazolin-3-yl]-1-hydroxyäthylacetanilidhydrobromid (Absatz e) in 90 ml trockenem DMF (Dimethylformamid) wird unter Rühren tropfenweise mit 2,0 g (0,017 Mol) Thionylchlorid versetzt. Die Mischung wird 2 Stunden bei 50 bis 55 Grad C gerührt, dann auf 25 Grad C abgekühlt und weiter gerührt, während tropfenweise 1,17 g (0,0099 Mol) Thionylchlorid zugesetzt werden. Die Mischung wird 30 Minuten bei 25 Grad C und dann eine Stunde bei 50 bis 55 Grad C gerührt. Die Mischung wird abgekühlt und filtriert, und das Filtrat wird bei vermindertem Druck eingedampft.

  Nach 1,5 Stunden langem   Rückflusssieden    des Rückstandes in 100   ml    Acetanhydrid wird das Acetanhydrid unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in verdünnter Salzsäure gelöst, filtriert, mit konzentriertem Ammoniumhydroxid alkalisch gemacht und zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden mit verdünnter Salzsäure extrahiert, und das Produkt wird mit Base wieder in Methylenchlorid extrahiert. Die getrocknete Methylenchloridlösung wird zu einem Öl eingedampft, das in das Perchloratsalz übergeführt wird, welches nach   Umkristal-    lisieren aus 95prozentigem Äthanol Produkt vom Schmelz punkt 185-187 Grad C liefert.

 

  Analyse berechnet für   Ci3Hi4ClN5O5S:    ber.:   C 43,39;      H 3,92;      Cm9,85;      N 11,68;      S8,91;    gef.:   C 43,37;      H 3,82;      Cm9,90;      N 11,50;      S8,82.     



   Beispiel 2
Herstellung von 1-2,3,5,6-Tetrahydro-6- (m-nitrophenyl) imidazo[2,1-b]thiazol-hydrochlorid
Methode A:
28,58 g (0,10 Mol) dl-6-(m-Nitrophenyl)-2,3,5,6-tetra   hydroimidazo[2,1-b]thiazolhydrochlorid    werden in die freie Base umtewandelt. Eine Mischung aus der freien Base, 15,0 g (0,10 Mol) d-Weinsäure und 520   ml    95prozentigem   Ätha-    nol wird auf dem Dampfbad erwärmt und auf 30 Grad C abkühlen gelassen.

  Das abgeschiedene Salz wird abfiltriert, mit Äthanol gewaschen und zu 15,4 g (77    /o)    des 1-Base-d-Säuresalzes vom Schmelzpunkt 181 bis 182 Grad C (Zersetzung) getrocknet; [alpha]d - 58,1 Grad (c = 7,7,   H2O).    Zweimaliges Umkristallisieren aus 90prozentigem Äthanol ergibt eine analysenreine Probe vom Schmelzpunkt 182 Grad C (Zersetzung);   [alpha]d60,3    Grad (c = 7,5,   HzO).   



   Methode B:
Eine Lösung von 0,05 Mol freie d,1-6-(m-Nitrophenyl)   2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-b]thiazolbase    [aus 14,30 g (0,050 Mol) des entsprechenden Hydrochlorids   hergestelltj    in 200 ml heissem Äthanol wird auf einmal mit 3,75 g (0,025 Mol) d-Weinsäure versetzt. Die Mischung wird kurz unter   Rückfluss    erwärmt und dann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit absolutem Äthanol gewaschen und zu 7,95 g (79,7 %) des 1 Base-d-Säuresalzes vom Schmelzpunkt 184 Grad C getrocknet;   [alpha -56,2    Grad (c = 6,8,   H2O).   



   Die Umwandlung von 10,4 g l-Base-d-Tartratsalz in freie Base und Behandlung einer äthanolischen Lösung der freien Base mit Chlorwasserstofflösung in 2-Propanol liefert 7,05 g 1-6-(m-Nitrophenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-b]- thiazolhydrochlorid vom Schmelzpunkt 209 bis 210 Grad C;   [alpha]d =      -96,9    Grad (c = 6,7,   H2O).    Zweimaliges Umkristallisieren aus   Äthanol    ergibt das praktisch reine Produkt;   [alpha]d99,4    Grad (c = 6,4, H2O).



   Beispiel 3
Herstellung von 6-   (meta-Dimethylaminophenyl)-2,3,5,6-    tetrahydroimidazo[2,1-b]thiazol-dihydrochlorid
6,0 g (50 mMol) Thionylchlorid werden langsam zu 6,0 g (1,8 mMol)   3'-[(1-Hydroxy-2-imino-3-thiazolidinyl)äthyl]-di-      methylanilid-hydrochlorid    in 100 ml Chloroform gegeben, und die Reaktionsmischung wird 1 Stunde bei   Raumtempera-    tur gerührt. Dann wird die Reaktionsmischung mit 200 ml Wasser versetzt, und der pH-Wert der Lösung wird mit Kaliumcarbonat auf 9 bis 10 eingestellt. Das Zweiphasensystem wird 8 Stunden unter Rückfluss gehalten. Die Chlorformschicht wird abgetrennt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels werden 2,2 g eines dunklen Öls isoliert.

  Die freie Base wird dann in Aceton gelöst und mit Chlorwasserstoff angesäuert, und das Produkt fällt aus. Das Dihydrochloridsalz wird abfiltriert und getrocknet. Ausbeute 1,3 g; Schmelzpunkt 170 bis 200 Grad C. Das Produkt kann nicht durch Umkristallisieren aus den üblichen Lösungsmitteln gereinigt werden. Die Strukturzuschreibung beruht auf einem Vergleich der IR- und NMR-Spektren der Verbindung mit eng verwandten Verbindungen.



   Nach derselben Arbeitsweise wie in Beispielen 1, 2 und 3 beschrieben wurde, können die Verbindungen der folgenden Beispiele hergestellt werden:    -NRtR2    X Schmelz- Schmelzpunkt Analyse Analyse punkt freie Base ber. gef.



  HN-CO-CH2CH3 D-L HCl 120-130 120-122 C 50,97 C 51,02
4   HO-5olvat    H 6,11 H 6,02
N 12,74 N 12,96
S 9,72 S 9,68    C1    10,75   C1    10,98 HN-CO-CH2CH2CH8 D-L HCl 112-122   92,5-94,5    C 52,39 C 52,44
5 H2O-Solvat H 6,45 H 6,37
N 12,22 N 12,36
S 9,32 S 9,21    C1    10,31   C1    10,41 HN-CO-CH(CH3)2 D-L HC1   110130    118-120
6 H2O-Solvat   HN-CO-C(CHs)8    D-L HC1 145-160 109-111 C 53,67 C 54,33
7   H2O-Solvat    H 6,76 H 6,59
N 11,74 N 12,59
S 8,96 S 9,65    Cl - Cl -      HN-CO-C(CH3)s    L(-) 9 HC1 140-155 ¯ ¯
8 HsO-Solvat   HN-CO-CH(CH2CHa)2    D-L HC1 120-135 65-73 C 54,89 C 54,82
9   H2O-Solvat    H 7,05 

   H 7,03
N 11,30 N 11,21
S 8,62 S 8,68    C1    9,53   C1    9,59   HN-CO-C6H5    D-L HC1 128-140 94-100 C 57,21 C 57,81 57,98
10 H2O-Solvat H 5,33 H 5,03
N 11,12 N 10,92
S 8,49 S 8,05    C1    9,38   C1    9,30  
EMI7.1     


<tb> Beispiel <SEP> Rt <SEP> R2 <SEP> R5 <SEP> R4
<tb>  <SEP> 0
<tb>  <SEP> 11 <SEP> OH8 <SEP> CCH(CHS)2 <SEP> H <SEP> H
<tb>  <SEP> 0
<tb>  <SEP> 12 <SEP> H <SEP> -CCH(CH8)2 <SEP> -NO2 <SEP> (5) <SEP> H
<tb>  <SEP> 0
<tb>  <SEP> 13 <SEP> 4-Pyridyl <SEP> -CH3 <SEP> H <SEP> H
<tb>  <SEP> 0
<tb>  <SEP> 14 <SEP> 2-Thiazolyl <SEP> -C-CH8 <SEP> H <SEP> H
<tb>  <SEP> 15 <SEP> DN- <SEP> H <SEP> H
<tb>  <SEP> 16 <SEP> SN <SEP> H <SEP> H
<tb>  <SEP> 17 <SEP> asz <SEP> H <SEP> H <SEP> H
<tb>  <SEP> 0
<tb>  <SEP> 18 <SEP> (CH3)2CH- <SEP> (CHs)2CHC- <SEP> H <SEP> H
<tb>  

   <SEP> 0
<tb>  <SEP> II
<tb>  <SEP> 19 <SEP> C2H5C- <SEP> H <SEP> Cl <SEP> (4) <SEP> H
<tb>  <SEP> 0
<tb>  <SEP> 20 <SEP> CH2CH2CH2CH-C- <SEP> H <SEP> H <SEP> H
<tb>  <SEP> CH2 <SEP> w
<tb>  <SEP> OH2 <SEP> 0
<tb>  <SEP> o
<tb>  <SEP> 21 <SEP> CICH2CH2CH2C <SEP> H <SEP> H <SEP> H
<tb>  <SEP> 0
<tb>  <SEP> -c- <SEP> H <SEP> H <SEP> H
<tb>  <SEP> 0
<tb>  <SEP> 23 <SEP> H <SEP> CN <SEP> C <SEP> H <SEP> H
<tb>  <SEP> 0
<tb>  <SEP> 24 <SEP> H <SEP> CN <SEP> C <SEP> H <SEP> -NO2 <SEP> (6)
<tb>  <SEP> 0
<tb>  <SEP> 25 <SEP> H <SEP> O <SEP> L'- <SEP> H <SEP> H
<tb>  <SEP> 26 <SEP> H <SEP>  <  <SEP> N <SEP> CH2 <SEP> H <SEP> H
<tb>  <SEP> 26
<tb>  <SEP> 27 <SEP> CH <SEP> H <SEP> H <SEP> H
<tb>  <SEP> I
<tb>  <SEP> CH8
<tb>  <SEP> CHa <SEP> OH3
<tb>  <SEP> 28 <SEP> CH <SEP> H <SEP> H <SEP> H
<tb>  <SEP> 29 <SEP> CH3O? <SEP> H <SEP> H <SEP> H
<tb>  <SEP> OCHS
<tb>  <SEP> OOH3
<tb>  <SEP> 30 <SEP>  

   H2CHr <SEP> H <SEP> H <SEP> H
<tb>  <SEP> 31 <SEP> 02N{SCH2CH2 <SEP> H <SEP> -NO2 <SEP> (4) <SEP> H
<tb>   
EMI8.1     


<tb> Beispiel <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> Rs <SEP> R4
<tb>  <SEP> 32 <SEP> 02Ne <SEP> H <SEP> H <SEP> H
<tb>  <SEP> NO2
<tb>  <SEP> 33 <SEP> 02Nt <SEP> H <SEP> H <SEP> -NO2 <SEP> (6)
<tb>  <SEP> 0
<tb>  <SEP> 34 <SEP> 1C1 <SEP> H <SEP> H <SEP> H
<tb>  <SEP> Smp. <SEP> der <SEP> freien
<tb>  <SEP> Base <SEP> 209-2120 <SEP> C
<tb>  <SEP> H
<tb>  <SEP> 35 <SEP> (CHs)2NC= <SEP> H <SEP> H
<tb>

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel: EMI8.2 worin R1 und R2 Wasserstoffatome, Cs-Clo-Alkylreste, C-Cs-Alkenylreste, Cs-C7-Cycloalkylreste, Hydroxyniederalkylreste, Niederalkanoyloxyniederalkylreste, Niederalkoxyniederalkylreste, Benzylreste, substituierte Benzylreste, Phe nylreste, substituierte Phenyläthylreste, Mono- oder Dinitrophenylreste, 2- oder 4-Pyridylreste, 2- oder 4-Pyrimidinylreste, 2-Thiazolylreste, Pyridylmethylreste, Furfurylreste, Tetrahydrofurfurylreste oder Gruppen Rn-C(O), worin R5 ein Wasserstoffatom, ein Ct-Co-Alkylrest, ein C2-C7-Alkenylrest, ein Cs-C7-Cycloalkylrest,

ein C1-Cs-Halogenalkylrest, ein Cr-Cn-Aminoalkylrest, ein Mononiederalkylaminoniederalkylrest, ein Diniederalkylaminoniederalkylrest, ein Piperidinoniederalkylrest, ein Pyrrolidinoniederalkylrest, ein Morpholinoniederalkylrest, ein Niederalkoxyniederalkylrest, ein Phenylrest, ein substituierter Phenylrest, ein Furylrest, ein Tetrahydrofuryfrest, ein Naphthylrest, eine C-Cs-Alkoxy- gruppe, eine Aminogruppe, eine Mononiederalkylaminogrup- pe, eine Diniederalkylaminogruppe, eine Piperidinogruppe, eine Pyrrolidinogruppe oder eine Morpholinogruppe sind oder die Gruppe EMI8.3 einen Piperidino-, Pynrolidino- oder Morpholinoring oder die Gruppe (Niederalkyl)2-NCH=N-;

und Rs und R4 Wasserstoffatome, Halogenatome oder Nitrogruppen bedeuten, wobei substituiert Monohalogen-, Dihalogen-, Trihalogen-, Mononitro-, Dinitro-, Mononiederalkyl-, Diniederalkyl-, Trinie deralkyl-, Mononiederalkoxy-, Diniederalkoxy- oder Triniederalkoxysubstitution bezeichnet und Halogen Fluor, Chlor, Brom oder Jod bedeutet, mit der Massgabe, dass nicht mehr als eines der Symbole R1 und R2 ein Wasserstoffatom darstellen kann, wenn die Symbole Rs und R4 beide Wasser stoffatome bedeuten, und worin .

.. eine Einfach- oder Doppelbindung bezeichnet, und deren pharmazeutisch unbedenklichen Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI8.4 worin R1, R2, R3 und R4 obige Bedeutung haben und Rs ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkynoylgruppe und X ein Anion bedeutet, mit Thionylchlorid bei einer Temperatur von 40 bis 750 C umsetzt und das Reaktionsprodukt mit einem Niederalkanoylanhydrid bei 50 bis 1400 C behandelt, überschüssiges Niederalkanoylanhydrid aus dem so erzeugten Produkt entfernt, das Produkt mit starker Mineralsäure behandelt und dann die saure Lösung mit einem Alkalimetallhydroxid oder Ammoniak behandelt und das gewünschte Produkt gewinnt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verfahrensprodukte durch optische Aufspaltung in das d- und t-Isomer auftrennt.

2. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass -NR1R2 eine Aminogruppe bedeutet und mindestens eines von Rs und R4 ein Halogenatom oder eine Nitrogruppe in 4- oder 6-Stellung des Rings darstellt.

3. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eines von Rs und R4 ein Wasserstoffatom und das andere ein Halogenatom bedeutet, das an das Kohlenstoffatom in 4- oder 6-Stellung des Rings gebunden ist.

4. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eines von Rs und R4 ein Wasserstoffatom und das andere eine Nitrogruppe bedeutet, die an das Kohlenstoffatom in 4- oder 6-Stellung des Ringes gebunden ist.

5. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass -NR1R2 eine Niederalkylamino-, Diniederalkylamino-, Formylamino-, Formylniederalkylamino-, Niederalkoxycarbonylamino-, Niederalkylaminocarbonylamino-, Benzoylamino- oder Niederalkanoylaminogruppe bedeutet.

6. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass -NR1R2 eine Niederalkylaminogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.

7. Verfahren nach Unteranspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass -NR1R2 eine Methylaminogruppe bedeutet.

8. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass -NR1R2 eine Formylamino-, Isobutyrylamino oder Benzoylaminogruppe bedeutet.

9. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass -NR1R2 eine Aminogruppe und Rs oder R4 ein Bromatom bedeutet.