CH556810A - Verfahren zur herstellung der d-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-propionsaeure. - Google Patents
Verfahren zur herstellung der d-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-propionsaeure.Info
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Description
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung der neuen d-2-(6-Methoxy-2 -naphthyl) -propionsäure. Die Verbindung, welche bisher nicht beschrieben worden ist, zeigt entzündungshemmende, analgetische und antipyretische Wirkungen und kann entsprechend zur Behandlung von Entzündungen, Schmerzen und Fieber bei Mensch und Tier verwendet werden. Es können z. B. Entzündungen des Skelettmuskelsystems, der Skelettgelenke und der Gewebe behandelt werden. Die Verbindung eignet sich auch zur Behandlung von durch Entzündungen gekennzeichneten Erkrankungen, wie Rheuma, Prellungen, Zerreissungen, Arthritis, Knochenfrakturen, posttraumatische Zustände und Gicht. Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man einen Alk-2-enyl-, Cycloalk-2-enyl-, Aralk-2-enyl- oder 1-Aralkylester der d-2 -(6-Methoxy-2- naphthyl)-propionsäure in einem inerten organischen Lösungsmittel in Anwesenheit eines Platin-, Palladium-, Ruthenium- oder Nickelhydrierungskatalysators hydriert und die entstandene d-Propionsäure von der Reaktionsmischung abtrennt. Das erfindungsgemässe Verfahren kann aber auch so angewendet werden, dass man es mit einem racemischen Ester durchführt, die entstandene d,l-2-(6 -Methoxy-2-naphthyl) - propionsäure in die optischen Antipoden aufspaltet und das d-Isomere gewinnt. Das Verfahren kann durch die folgenden Formeln dargestellt werden: EMI1.1 In den obigen Formeln kann R1 eine Cycloalk-2-enylgruppe mit 5-8 Kohlenstoffatomen oder eine Alk-2-enyl- und Aralk-2-enylgruppe oder eine 1-Aralkylgruppe der Formeln: EMI1.2 sein, in welchen R2, R3, R4, R5, R6, R7 und R8 jeweils Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen oder eine Arylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeuten. R8 steht vorzugsweise für Wasserstoff oder p-Methyl. Darin umfasst die Bezeichnung Alkyl primäre, sekundäre und tertiäre Alkylgruppen gerader oder verzweigtkettiger Konfiguration, vorzugsweise mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, n-Hexyl, n Decyl, n-Dodecyl usw. Die Bezeichnung Aryl bezieht sich vorzugsweise auf Phenyl- und alkylsubstituierte Phenylgruppen, wie Tolyl, p-Äthylphenyl usw., mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen. Die Bezeichnung Cycloalk-2-enyl bezieht sich auf Cycloalk-2-enyl- und alkylsubstituierte Cycloalk-2-enylgruppen, wie Cyclopent-2-enyl, Cyclohex-2-enyl, Cyclohept2-enyl, Cyclooct-2-enyl usw. Die Reaktion erfolgt in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie einem flüssigen Alkanol, wie Methanol, Äthanol usw., Ester, wie Äthylacetat, Äther, wie Diäthyl äther, Kohlenwasserstoff, wie n-Hexan, Benzol, Toluol, Xylol usw. Halogenierte Kohlenwasserstoffe werden nicht bevorzugt, da sie gewöhnlich den Hydrierungskatalysator entaktivieren. Die Reaktion kann in einer sauren, neutralen oder basischen Lösung erfolgen. Die in den sauren oder basischen Lösungen verwendete, besondere Säure oder Base ist nicht entscheidend, vorzugsweise werden jedoch anorganische Säuren oder Basen verwendet. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise unter sauren Bedingungen, wobei das Lösungsmittel eine Säure, wie Perchlorsäure, enthält. Ein bevorzugter Katalysator ist Palladium auf einem inerten Träger, wie Palladium auf Tierkohle. Die Temperatur zur Durchführung der Reaktion ist nicht entscheidend. Die Reaktion kann z. B. bei einer Temperatur von 0" C bis zur Siedetemperatur der Lösung oder sogar höher (wenn das System unter Druck steht) durchgeführt werden. Die Reaktion wird bis zur Hydrogenolyse fortgesetzt, was gewöhnlich 15 Minuten bis 48 Stunden dauert. Gewöhnlich reichen 2 Stunden aus. Die als Produkt erhaltene Vorrichtung von Formel II wird nach üblichen Verfahren, z. B. Filtrieren zur Katalysatorentfernung und Waschen mit Wasser sowie anschliessende Verdampfung, von der Reaktionsmischung abgetrennt. Bei der Anwendung des Verfahrens auf einen racemischen Ester kann die optische Auftrennung der racemischen Verbindung der Formel II durch selektiven biologischen Abbau oder durch Herstellung des Gemisches diastereoisomerer Salze mit einer optisch aktiven Base, wie Cinchonidin, und anschliessende Auftrennung des so gebildeten Gemisches durch fraktionierte Kristallisation, erreicht werden. Dann werden die getrennten Diastereoisomerensalze säuregespalten und ergeben die entsprechende d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)propionsäure. Zur Durchführung des Verfahrens selbst kann man die Auftrennung eines Vorläufers der Verbindungen der Formel Ia, wie 2-(6-Hydroxy-2-naphthyl)-propionsäure, in obiger Weise (z. B. unter Verwendung von Cinchonidin) erreichen; in diesem Fall sind die Verbindungen der Formel Ia die Ester des d-Isomeren. Die Verbindungen der Formel Ia und Verfahren zu ihrer Herstellung sind in den schweizerischen Patenten Nrn. 517 690, 535 734 und 535 735 beschrieben. Ein solches Verfahren besteht in der Umsetzung eines bekannten 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionaldehyds mit Hydroxylaminhydrochlorid zur Bildung des entsprechenden 2-(6-Methoxy-2naphthyl)-propionaldoxims, das durch Erhitzen in das entsprechende 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionitril umgewandelt wird. Die Hydrolyse des Nitrils mit einer 20gew. %igen Lösung Bromwasserstoff in Essigsäure bei Rückfluss für 24 Stunden ergibt 2-(6 -Hydroxy-2-naphthyl) -propionsäure. Die 2-(6-Hydroxy-2-naphthyl)-propionsäure kann mit einer Verbindung der Formel Rcl, in welcher R die bereits angegebene Bedeutung hat, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, das eine alkalische Verbindung, wie Lithiumcarbonat, enthält, verestert werden. Dann können die Ester mit Methyljodid in Dimethylformamid in Anwesenheit von Kaliumcarbonat zur Bildung der entsprechenden 2-(6 Methoxy-2-naphthyl)-propionate der Formel Ia umgesetzt werden. Das folgende Beispiel veranschaulicht die Ausführung des Verfahrens. Beispiel Eine Lösung aus 10 g 2-(6-Hydroxy-2-naphthyl)-propion- säure in 100 cm3 Dimethylformamid wurde mit 5 g Lithiumcarbonat und 5 g Benzylchlorid behandelt. Nach 24stündigem Rühren wurde die Benzyl-2-(6-hydroxy-2 -naphthyl) -propionat enthaltende Mischung weiter mit 5 g Kaliumcarbonat und 5 cm3 Methyljodid behandelt und 24 Stunden gerührt. Nach Verdünnen der Reaktionsmischung mit Wasser und Extraktion mit Äther erhielt man nach dem Eindampfen das Benzyl-2-(6-methoxy-2 -naphthyl) -propionat. Eine Lösung aus 10 g des Esters in 50 cm3 Äthylacetat mit 0,01 cm3 Perchlorsäure wurde in Anwesenheit von 1 g eines 5 %igen Palladium-auf-Kohle-Katalysators hydriert. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und mit Wasser gewaschen und eingedampft; so erhielt man die 2-(6-Methoxy-2-naphthyl) -propionsäure. Eine Lösung von 230 g dl-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)propionsäure wurde in 4,6 Liter warmem Methanol hergestellt. Die erhaltene Lösung wurde bis zum Trübewerden erhitzt, dann wurde ausreichend Methanol zugegeben, um die Lösung wieder klar zu machen. Diese heisse Lösung wurde dann zu einer Lösung aus 296 g Cinchonidin in 7,4 1 Metha- nol, die auf etwa 60 C erhitzt war, zugefügt. Die Lösungen wurden unter Rühren vereinigt, dann wurde die kombinierte Mischung innerhalb von 2 Stunden auf Zimmertemperatur kommen gelassen. Nach Erreichen von Zimmertemperatur wurde die Reaktionsmischung weitere 2 Stunden gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wurde mit einigen Anteilen kaltem Methanol gewaschen und getrocknet. 100 g der Cinchonidinsalzkristalle wurden unter Rühren zu einer Mischung aus 600 cm3 Äthylacetat und 450 cm3 einer 2n wässrigen Salzsäure zugefügt. Nach 2 Stunden langem Rühren der Mischung wurde die Äthylacetatschicht ent fernt und mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft; so erhielt man die d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl) -propionsäure. PATENTANSPRUCH I Verfahren zur Herstellung der d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Alk-2-enyl-, Cycloalk-2-enyl-, Aralk-2-enyl- oder 1-Aralkyl- ester der d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure in einem inerten organischen Lösungsmittel in Anwesenheit eines Platin-, Palladium-, Ruthenium- oder Nickelhydrierungskatalysators hydriert und die entstandene d-Propionsäure von der Reaktionsmischung abtrennt. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass die Cycloalk-2-enylgruppe 5 bis 8 Kohlenstoffatome enthält und die Alk-2-enyl- und Aralk-2-enylgruppe der Formel: EMI2.1 die 1-Aralkylgruppe der Formel: EMI2.2 entsprechen, in welchen R2, R3, R4, R5, R6 R7 und R8 jeweils Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen oder eine Arylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeuten und R8 vorzugsweise für Wasserstoff oder eine p-Methylgruppe steht. 2. Verfahren nach Patentanspruch I oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrierung unter sauren Bedingungen, vorzugsweise in Gegenwart einer anorganischen Säure, wie Perchlorsäure, durchgeführt wird. 3. Verfahren nach Patentanspruch I oder Unteranspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass als Lösungsmittel ein Alkanol, ein Ester, ein Äther oder ein Kohlenwasserstoff verwendet wird. PATENTANSPRUCH II Anwendung des Verfahrens gemäss Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man es mit einem racemischen Ester durchführt, die entstandene dl-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure in die optischen Antipoden aufspaltet und das d-Isomere gewinnt. UNTERANSPRÜCHE 4. Anwendung nach Patentanspruch II, dadurch gekennzeichnet, dass man die Aufspaltung in die optischen Antipoden durch selektiven biologischen Abbau durchführt. 5. Anwendung nach Patentanspruch II, dadurch gekennzeichnet, dass man die Aufspaltung in die optischen Antipoden durch Herstellung des Gemisches diastereoisomerer Salze der d,l-2-(6-Methoxy-2-naphthyl) -propionsäure mit einer optisch aktiven Base, beispielsweise Cinchonidin, Auftrennung des Gemisches durch fraktionierte Kristallisation und Freisetzung der d-Propionsäure aus dem entsprechenden optisch aktiven Salz mittels einer Säure durchführt. **WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.
Claims (1)
- **WARNUNG** Anfang CLMS Feld konnte Ende DESC uberlappen **. Lithiumcarbonat, enthält, verestert werden. Dann können die Ester mit Methyljodid in Dimethylformamid in Anwesenheit von Kaliumcarbonat zur Bildung der entsprechenden 2-(6 Methoxy-2-naphthyl)-propionate der Formel Ia umgesetzt werden.Das folgende Beispiel veranschaulicht die Ausführung des Verfahrens.Beispiel Eine Lösung aus 10 g 2-(6-Hydroxy-2-naphthyl)-propion- säure in 100 cm3 Dimethylformamid wurde mit 5 g Lithiumcarbonat und 5 g Benzylchlorid behandelt. Nach 24stündigem Rühren wurde die Benzyl-2-(6-hydroxy-2 -naphthyl) -propionat enthaltende Mischung weiter mit 5 g Kaliumcarbonat und 5 cm3 Methyljodid behandelt und 24 Stunden gerührt.Nach Verdünnen der Reaktionsmischung mit Wasser und Extraktion mit Äther erhielt man nach dem Eindampfen das Benzyl-2-(6-methoxy-2 -naphthyl) -propionat.Eine Lösung aus 10 g des Esters in 50 cm3 Äthylacetat mit 0,01 cm3 Perchlorsäure wurde in Anwesenheit von 1 g eines 5 %igen Palladium-auf-Kohle-Katalysators hydriert. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und mit Wasser gewaschen und eingedampft; so erhielt man die 2-(6-Methoxy-2-naphthyl) -propionsäure.Eine Lösung von 230 g dl-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)propionsäure wurde in 4,6 Liter warmem Methanol hergestellt. Die erhaltene Lösung wurde bis zum Trübewerden erhitzt, dann wurde ausreichend Methanol zugegeben, um die Lösung wieder klar zu machen. Diese heisse Lösung wurde dann zu einer Lösung aus 296 g Cinchonidin in 7,4 1 Metha- nol, die auf etwa 60 C erhitzt war, zugefügt. Die Lösungen wurden unter Rühren vereinigt, dann wurde die kombinierte Mischung innerhalb von 2 Stunden auf Zimmertemperatur kommen gelassen. Nach Erreichen von Zimmertemperatur wurde die Reaktionsmischung weitere 2 Stunden gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wurde mit einigen Anteilen kaltem Methanol gewaschen und getrocknet.100 g der Cinchonidinsalzkristalle wurden unter Rühren zu einer Mischung aus 600 cm3 Äthylacetat und 450 cm3 einer 2n wässrigen Salzsäure zugefügt. Nach 2 Stunden langem Rühren der Mischung wurde die Äthylacetatschicht ent fernt und mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft; so erhielt man die d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl) -propionsäure.PATENTANSPRUCH I Verfahren zur Herstellung der d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Alk-2-enyl-, Cycloalk-2-enyl-, Aralk-2-enyl- oder 1-Aralkyl- ester der d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure in einem inerten organischen Lösungsmittel in Anwesenheit eines Platin-, Palladium-, Ruthenium- oder Nickelhydrierungskatalysators hydriert und die entstandene d-Propionsäure von der Reaktionsmischung abtrennt.UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass die Cycloalk-2-enylgruppe 5 bis 8 Kohlenstoffatome enthält und die Alk-2-enyl- und Aralk-2-enylgruppe der Formel: EMI2.1 die 1-Aralkylgruppe der Formel: EMI2.2 entsprechen, in welchen R2, R3, R4, R5, R6 R7 und R8 jeweils Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen oder eine Arylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeuten und R8 vorzugsweise für Wasserstoff oder eine p-Methylgruppe steht.2. Verfahren nach Patentanspruch I oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrierung unter sauren Bedingungen, vorzugsweise in Gegenwart einer anorganischen Säure, wie Perchlorsäure, durchgeführt wird.3. Verfahren nach Patentanspruch I oder Unteranspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass als Lösungsmittel ein Alkanol, ein Ester, ein Äther oder ein Kohlenwasserstoff verwendet wird.PATENTANSPRUCH II Anwendung des Verfahrens gemäss Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man es mit einem racemischen Ester durchführt, die entstandene dl-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure in die optischen Antipoden aufspaltet und das d-Isomere gewinnt.UNTERANSPRÜCHE 4. Anwendung nach Patentanspruch II, dadurch gekennzeichnet, dass man die Aufspaltung in die optischen Antipoden durch selektiven biologischen Abbau durchführt.5. Anwendung nach Patentanspruch II, dadurch gekennzeichnet, dass man die Aufspaltung in die optischen Antipoden durch Herstellung des Gemisches diastereoisomerer Salze der d,l-2-(6-Methoxy-2-naphthyl) -propionsäure mit einer optisch aktiven Base, beispielsweise Cinchonidin, Auftrennung des Gemisches durch fraktionierte Kristallisation und Freisetzung der d-Propionsäure aus dem entsprechenden optisch aktiven Salz mittels einer Säure durchführt.
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|---|---|---|---|
| US86247069A | 1969-09-30 | 1969-09-30 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH556810A true CH556810A (de) | 1974-12-13 |
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH1601973A CH556810A (de) | 1969-09-30 | 1970-08-18 | Verfahren zur herstellung der d-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-propionsaeure. |
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| Country | Link |
|---|---|
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-
1970
- 1970-08-18 CH CH1601973A patent/CH556810A/de not_active IP Right Cessation
-
1972
- 1972-12-29 ES ES410140A patent/ES410140A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES410140A1 (es) | 1976-01-01 |
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