CH584190A5 - Nitrilated 1-phenoxy-2-hydroxy-3-alkyl-aminopropanes - prepd. by amide dehydration or halogen substn. - Google Patents

Description

  
 



   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Cyano-substituierten   1-Phenoxy-2-hydroxy-3 -tert.-butyl-    aminopropanen der Formel I
EMI1.1     
 worin
R1 eine Isopropyl- oder tert.-Butylgruppe bedeutet, sowie von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen.



   Nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhält man eine Verbindung der Formel I, indem man ein halogensubstituiertes l-Phenoxy-2-hydroxy-3-alkylaminopropan der Formel II
EMI1.2     
 worin
Hal ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor oder Brom, bedeutet, mit Kupfer(I)-Cyanid umsetzt.



   Diese Umsetzung kann beispielsweise in einem polaren, inerten Lösungsmittel erfolgen und wird in der Regel unter Erhitzen auf die   Rückflusstemperatur    des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt.



   Die Ausgangsverbindungen der Formel II können beispielsweise hergestellt werden, indem man ein entsprechendes Phenol der Formel III
EMI1.3     
 bzw. ein Alkalisalz dieses Phenols mit Epichlorhydrin umsetzt und das entsprechende Epoxid der Formel IV
EMI1.4     
 mit Isopropylamin oder tert.-Butylamin reagieren lässt.



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel I besitzen an der CHOH-Gruppierung ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und kommen daher in Form von Racematen wie auch von optischen Antipoden vor.



   Die optisch aktiven Verbindungen können erhalten werden, indem man entweder von optisch aktiven Ausgangsverbindungen ausgeht oder die erhaltenen Racemate in üblicher Weise, beispielsweise mittels Dibenzoylweinsäure oder Bromcamphersulfonsäure, in ihre optischen Antipoden spaltet.



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel I können gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze übergeführt werden. Für die Salzbildung geeignete Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Maleinsäure, Essigsäure, Oxalsäure, Milchsäure, Weinsäure und 8-Chlortheophyllin.



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel I bzw. deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze haben wertvolle therapeutische, insbesondere ss-adrenolytische, Eigenschaften und können daher beispielsweise zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen der Herzkranzgefässe und zur Behandlung von Herzarrhythmien, insbesondere von Tachycardien, an Menschen eingesetzt werden.



  Auch die blutdrucksenkenden Eigenschaften der Verbindungen sind therapeutisch interessant.



   Als besonders wertvoll hat sich dabei das 1-(2-Cyano   phenoxy)-2-hydroxy-3 -tert.-butylaminopropan    herausgestellt.



   Die galenische Verarbeitung der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel I zu den üblichen Anwendungsformen wie Lösungen, Emulsionen, Tabletten, Dragees oder Depotformen kann in bekannter Weise unter Heranziehung der dafür gebräuchlichen galenischen Hilfsstoffe erfolgen. Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können auch in Kombination mit anderen pharmazeutischen Wirkstoffen wie beispielsweise herz- oder kreislaufwirksamen Sympathicomimetica oder Coronardilatatoren, angewendet werden.



   Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken:
Beispiel 1
1 -(2-Cyanophenoxy)-2-hydroxy-3 -tert.-butylamino propan   HCl   
1,01 g (0,005 Mol) des   1-(2-Bromphenoxy)-3-tertiär-bu-    tylamino-2-propans    HCI    werden in 1 ml Dimethylformamid zusammen mit 0,55 g (0,006 Mol) Cu(I)CN zwei Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt. Nach Abkühlung wird HCI angesäuert und dann mit NaOH alkalisch gestellt. Das Reaktionsprodukt wird mit Essigester extrahiert, die organische Phase mit Wasser gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wird das Reaktionsgemisch durch Säulenchromatographie gereinigt. Lösungsmittelgemisch: Methanol (50 Teile), Chloroform (50 Teile), Ammoniak (5 Teile). Die so isolierte Base wird in das Hydrochlorid verwandelt.



   Der Schmelzpunnkt liegt bei Fp.:   162-165     C.



   Beispiel 2    (-)-1-(2- Cyanophenoxy)-2-hydroxy-3    -tert.-butylamino    propan HCI   
24,8 g (0,1 Mol) des nach dem vorstehenden Beispiel gewonnenen 1-(2-Cyanophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylamino-propans (racemisch) werden in 100 ml abs. Methanol gelöst und mit einer Lösung von 38,6 g (0,1 Mol) (-)-Di-ptoluyl-weinsäure in 150 ml abs. Methanol vereinigt. Nach  mehrstündigem Stehen bei Raumtemperatur wird die Lösung filtriert und drei Tage bei   20"    C stehengelassen. Das langsam auskristallisierende Di-p-toluyltartrat wird sodann abgesaugt und nochmals in gleicher Weise umkristallisiert. Es werden 18,2 g   (-)- 1-(2-Cyanophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butyl-    amino-propan-di-p-toluyltartrat vom Fp.   135-137     C (Zersetzung) erhalten.



     [a]D20    =   -90,5 0    C (in Methanol)
6 g dieses Tartrates werden in 100 ml Äther und 50 ml Äther und 50 ml n NaOH geschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt und über   MgS04    getrocknet. Nach Filtration wird ätherische HCI zugegeben, wobei Kristallisation eintritt.

 

  Es werden 2,4 g Hydrochlorid vom Fp.   161-164     C gewonnen.



   [a]D20 =   +14,7     C (in Methanol)
Aus der Mutterlauge (methanolisch) des oben genannten Di-p-toluyltartrates kann nach Verdampfen des Methanols im Vakuum der rechtsdrehende Antipode erhalten und durch Behandlung mit NaOH die Base gewonnen werden. Sie lässt sich mit Hilfe von ätherischer HCI aus ätherischer Lösung als Hydrochlorid fällen.



   Die Verbindung   1-(2-Cyanophenoxy)-2-hydroxy-3-iso-    propyl-aminopropan kann analog Beispiel 1 durch Reaktion von 1 -(2-Bromphenoxy)-2-hydroxy-3 -isopropyl-aminopropan mit Kupfer(I)-Cyanid in Dimethylformamid hergestellt werden.



   Schmelzpunkt:   132-135     C (HCI- Salz). 

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH

   Verfahren zur Herstellung von Cyano-substituierten 1-Phenoxy-2-hydroxy-3-alkylaminopropanen der Formel I EMI2.1 worin R1 eine Isopropyl- oder tert.-Butylgruppe bedeutet, sowie von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II EMI2.2 worin Hal ein Halogenatom bedeutet, mit Cu(I)CN umsetzt.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung von optisch aktiven Verbindungen der Formel I von einer entsprechenden optisch aktiven Verbindung der Formel II ausgeht.

   2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung von optisch aktiven Verbindungen der Formel I ein erhaltenes Racemat durch fraktionierte Kristallisation der diastereomeren Säureadditionssalze in die optischen Antipoden aufspaltet.

   3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verfahrensprodukte durch Umsetzung mit Säuren in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt.