CH509255A

CH509255A - Verfahren zur Herstellung von neuen racemischen oder optisch aktiven 1-Nitrilophenoxy- oder 1-Alkinyloxyphenoxy-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropanen und deren Salzen

Info

Publication number: CH509255A
Application number: CH1167770A
Authority: CH
Inventors: Herbert Dr Koeppe; Karl Dr Zeile; Albrecht Dr Engelhardt
Original assignee: Boehringer Sohn Ingelheim
Priority date: 1967-06-15
Filing date: 1968-06-13
Publication date: 1971-06-30

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen racemischen oder optisch aktiven 1-Nitrilophenoxy oder 1-Alkinyloxyphenoxy-2-hydroxy-3-tert -butylaminopropanen und deren Salzen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 1- Phenoxy - 2 -hydroxy - 3- tert. - butyl- aminopropanen der Formel I
EMI1.1
in der R eine Nitrilgruppe (-CN) oder eine Alkinyloxygruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen (vorzugsweise in 2-Stellung) bedeutet, sowie von deren physiologisch verträglichen Salzen, mit therapeutisch wertvollen Eigenschaften an Warmblütern.

Die neuen Verbindungen werden erfindungsgemäss in folgender Weise hergestellt:
Abspaltung einer leicht entfernbaren Schutzgruppe aus Verbindungen der Formel II
EMI1.2
in der G eine hydrolytisch leicht abspaltbare Gruppe, beispielsweise eine Acyl- oder Acetalgruppe, bedeutet.

Die Ausgangsverbindungen sind zum Teil bereits bekannt, zum Teil können sie nach üblichen Verfahren gewonnen werden, wobei man z. B. von einem Halogenhydrin der Formel
EMI1.3
in der Hal ein Halogen bedeutet, ausgeht.

Verbindungen der Formel II können beispielsweise durch Reaktion der Hydroxylgruppe eines Halogenhydrins der vorstehenden Formel mit einer die Schutzgruppe G ausbildenden Verbindung, wie etwa einem Vinyläther oder Dihydropyran, und anschliessende Reaktion der so gewonnenen Verbindung der Formel
EMI1.4
mit tert.-Butylamin dargestellt werden.

Die Verbindungen der Formel I besitzen an der -CHOH-Gruppierung ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und kommen daher in Form von Racematen wie auch von optisch aktiven Antipoden vor. Die optisch aktiven Verbindungen können erhalten werden, indem man entweder von optisch aktiven Ausgangsverbindungen ausgeht oder die erhaltenen Racemate auf übliche Weise, beispielsweise mittels Dibenzoyl- oder -toluylweinsäure oder 3-Bromcampher-8-sulfonsäure, in ihre optischen Antipoden spaltet.

Die erhaltenen Verbindungen der Formel I können gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden.

Für die Salzbildung geeignete Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Maleinsäure, Essigsäure, Oxalsäure, Milchsäure, Weinsäure und 8-Chlortheophyllin.

Die Verbindungen der Formel I bzw. deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze haben wertvolle therapeutische, insbesondere Padrenolytische Eigenschaften und können daher beispielsweise zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen der Herzkranzgefässe und zur Behandlung von Herzarrhythmien, insbesondere von Tachycardien, an Menschen eingesetzt werden. Auch die blutdrucksenkenden Eigenschaften der Verbindungen sind therapeutisch interessant.

Therapeutisch wertvoll sind dabei insbesondere die Substanzen, bei denen der Rest R in 2-Stellung steht.

Als besonders wirksam hat sich das 1 -(2'-Nitrilophen- oxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropan der Formel
EMI2.1
herausgestellt. Diese Verbindung hat sich sowohl bezüglich der bradycardischen Eigenwirkung als auch bezüglich der isoproterenolantagonistischen Wirkung [Isoproterenol= 1-(3',4'-Dihydroxyphenyl)-
1 -hydroxy-2-isopropylaminoäthan] im Tierexperiment an Meerschweinchen als wesentlich wirksamer und auch weniger toxisch erwiesen als das bekannte 1 -(1 '-Naphthoxy)-2-hydroxy-3-isopropyl aminopropan.

Überdies tritt die bradycardische Wirkung schon bei sehr niedrigen Dosen ein und lässt sich durch höhere Dosierung nicht mehr über einen bestimmten Grenzwert hinaus steigern, was auf ein Fehlen der unerwünschten cardiodepressiven Komponente der bradycardischen Eigenwirkung hindeutet. Die Verbindung zeigt zudem eine starke antiarrhythmische Wirkung bei Strophantin-G-Intoxikationen und eine gute orale Resorption.

Eine bevorzugte Verbindung stellt auch das
1 -(2'-Propargyloxyphenoxy)-2-hydroxy
3-tert.-butylaminopropan dar.

Als Einzeldosis der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel I werden 1-300 mg (0,016 bis 5 mg/kg), vorzugsweise 15-100 mg (0,25 bis 1,66 mg/kg) für orale Anwendung und 0,1-25 mg (0,002-0,4 mg/kg) für die parenterale Anwendung am Menschen vorgeschlagen.

Die galenische Verarbeitung der Verbindungen der Formel I zu den üblichen Anwendungsformen wie Lösungen, Emulsionen, Tabletten, Dragees oder Depotformen kann in bekannter Weise unter Heranziehung der dafür gebräuchlichen galenischen Hilfsstoffe erfolgen. Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können auch in Kombination mit anderen pharmakodynamisch wirksamen Stoffen wie beispielsweise herzoder kreislaufwirksamen Sympathicomimetica oder Coronardilatatoren, angewendet werden.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken:
Beispiel I 1 -(2'-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy-
3-tert.-butylaminopropan HCl
1,66 g (0,005 Mol)
1 -(2'-Nitrilophenoxy) -3 -tert.-butylaminopropanol
2-tetrahydropyranylätheroxalat werdcn in 5 ml verdünnter HCl 2 Stunden im kochenden Wasserbad erhitzt. Nach Abkühlung wird mit NaOH alkalisch gestellt und die ausfallende Base in Ather aufgenommen. Die ätherische Lösung wird über MgSOl getrocknet, anschliessend wird der Ather im Vakuum verdampft. Der verbleibende Rückstand wird in wenig Äther gelöst und filtriert. Dem Filtrat wird ätherische HC1 zugesetzt, wobei das Hydrochlorid ausfällt.

Es wird abgesaugt und zweimal aus wenig Äthanol umkristallisiert.

Fp.: 159 bis 1630 C.

Der als Ausgangsmaterial benützte Tetrahydropyranyläther wird wie folgt hergestellt:
7,8 g (0,05 Mol) 1-(2'-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy- 3-brompropan werden mit 16,8 g (0,2 Mol) Dihydropyran und einer Spatelspitze p-Toluolsulfosäure verrührt, wobei eine leicht exotherme Reaktion einsetzt.

Nachdem diese bei etwa 350 C abgeklungen ist, wird 30 Minuten auf 50-600C erwärmt. Dann wird in 100 ml Benzol gelöst und 15 ml tert.-Butylamin zugegeben. Der Ansatz wird nach zweitägigem Stehen bei Raumtemperatur 6 Stunden am Rückfluss gekocht, sodann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Ather gelöst und mit Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wird über MgSO4 getrocknet, der Äther abdestilliert und der Rückstand (11,9 g) in wenig Ather gelöst. Diese Lösung wird mit einer ätherischen Oxalsäurelösung vereinigt, wobei das Oxalat auskristallisiert. Es wird abgetrennt und aus Acetonitril umkristallisiert. Das Oxalat schmilzt unter Zersetzung bei 102 bis 1050 C.

Analog werden erhalten: 1-(3 '-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy-3 -tert.-butyl- aminopropanoxalat,
Fp.: 154 bis 1570 C
1 -(4'-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy-3 -tert.-butyl aminopropan. HCI,
Fp.: 187 bis 1890 C
1 -(2'-Propargyloxyphenoxy)-2-hydroxy
3 -tert.-butylaminopropanoxalat,
Fp.: 132 bis 1340 C.

Beispiel 2 (-)- 1 -(2'-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy-
3-tert.-butylaminopropan HC1 (Darstellung durch Racematentrennung)
24,8 g (0,1 Mol) 1 -(2'-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy- 3-tert.-butylaminopropan (racemisch) werden in 100 ml absolutem Methanol gelöst und mit einer Lösung von 38,6 g (0,1 Mol) (-)-Di-p-toluylweinsäure in 150 ml absolutem Methanol vereinigt. Nach mehrstündigem Stehen bei Raumtemperatur wird die Lösung filtriert und drei Tage bei 200 C stehengelassen. Das langsam auskristallisierende Di-p-toluyltartrat wird sodann abgesaugt und nochmals in gleicher Weise umkristallisiert.

Es werden 18,2 g (-)-1-(2'-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy 3 -tert.-butylaminopropan-di-p-toluyltartrat vom Fp. 135 bis 1370 C (Zersetzung) erhalten.

[aJ20 = -90,50 (in Methanol)
6 g dieses Tartrates werden in 100 ml Äther und 50 ml NaOH geschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt und über MgSO4 getrocknet. Nach Filtration wird ätherische HC1 zugegeben, wobei Kristallisation eintritt. Es werden 2,4 g Hydrochlorid vom Fp. 161 bis 1640 C gewonnen.

[a]2,0 = + 14,70 (in Methanol).

Aus der Mutterlauge (methanolisch) des oben genannten Di-p-toluyltartrates kann nach Verdampfen des Methanols im Vakuum der rechtsdrehende Antipode erhalten und durch Behandlung mit NaOH die Base gewonnen werden. Sie lässt sich mit Hilfe von ätherischer HC1 aus ätherischer Lösung als Hydrochlorid fällen.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von neuen racemischen oder optisch aktiven l-Nitrilophenoxy- oder l-Alkinyl- oxyphenoxy -2- hydroxy-3 -tert.-butylaminopropanen der Formel I EMI2.2 in der R eine Nitrilgruppe (-C=-N) oder eine Alkinyl oxygruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II EMI3.1 wobei G eine hydrolytisch abspaltbare Gruppe bedeutet, hydrolysiert.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass sich R in 2-Stellung befindet.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als hydrolytisch abspaltbare Gruppe eine Acyl- oder Acetalgruppe verwendet.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindungen der Formel I in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt.

4. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die racemischen Verbindungen mittels optisch aktiver Säuren in die diastereomeren Salze überführt und diese durch fraktionierte Kristallisation aufspaltet.

5. Verfahren nach Unteranspruch 4 zur Herstellung von optisch aktiven Verbindungen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man als optisch aktive Säure (-)-Di-p-toluylweinsäure einsetzt.