La présente invention a trait à un procédé de fabrication de produits de la famille de la prostaglandine.
Les produits de la famille des prostaglandines sont des dérivés de l'acide prostanoique de formule générale:
EMI1.1
On connaît divers types de prostaglandines (en abrégé PG), ces types dépendent entre autres de la structure et des substituants portés par le noyau alicyclique.
Par exemple les noyaux alicycliques des prostaglandines E (PGE), F (PGF) et A (PGA) ont respectivement les structures suivantes:
EMI1.2
Ces types de composés sont répartis en sous-classes selon la position de la (ou des) double liaison dans leur (ou leurs) chaîne latérale.
Ainsi les PGI possèdent une double liaison trans entre les carbones en 13 et 14 (Al3-trans); les PG2 possèdent une double liaison-cis entre les carbones en 5 et 6 et une double liaison trans entre les carbones en 13 et 14 (A5-cis, Al3-trans); les PG3 possèdent deux doubles liaisons cis respectivement entre les carbones en 5 et 6 et les carbones en 17 et 18 et une double liaison trans en les carbones en 13 et 14 (A5-cis, A'3- trans, A17-cis).
Par exemple, la prostaglandine Fla (PGFla) a la formule (V) et la prostaglandine E1 (PGEl) la formule (VI):
EMI1.3
et
EMI1.4
Les structures des PGF2a et PGE2 comme membres du groupe des PG2 ont des formules correspondant respectivement aux formules (V) et (VI) mais avec une double liaison cis entre les carbones S et 6.
Les composés dans lesquels la double liaison entre les carbones 13 et 14 des membres du groupe des PGI est remplacée par une liaison simple sont connus sous le nom de dihydro prostaglandines. Par exemple à la prostaglandine Fla correspond la dihydro-PGF > a et à la prostaglandine E1 la dihydro PGE > .
On sait que les prostaglandines en général possèdent des propriétés pharmacologiques. Par exemple elles stimulent le muscle lisse, possèdent des propriétés hypotensives, diurétiques, et une activité comme bronchodilatateur et antilipolytique; elles inhibent l'aggrégation des plaquettes sanguines et la sécrétion gastrique.
Les prostaglandines sont donc dans l'ensemble utiles pour le traitement de l'hypertension, de la thrombose, de l'asthme, des ulcères gastrointestinaux, pour l'induction du travail et de l'avortement chez les femelles de mammifères gravides, pour la prévention de l'artériosclérose ainsi que comme agents diurétiques.
Les prostaglandines sont des substances liposolubles que l'on peut obtenir en très petites quantités à partir de divers tissus des animaux qui secrètent les prostaglandines dans leur organisme vivant.
A titre d'exemple les PGE et PGA ont un effet inhibiteur sur la sécrétion d'acide gastrique et, en conséquence, peuvent être utilisés pour le traitement des ulcères gastriques. Elles inhibent la libération d'acides gras libres provoquée par l'épinephrine et ainsi réduisent dans le sang la concentration des acides gras libres. On peut donc les utiliser pour la prévention de l'artériosclérose et l'hyper-lipemie.
La PGEs inhibe l'aggrégation des plaquettes sanguines et ainsi éliminent le thrombus et préviennent la thrombose.
Les PGE et PGF ont un effet stimulant sur le muscle lisse et augmentent le péristaltisme intestinal. Cette activité permet de les préconiser pour l'ileus post-opératoire ainsi que comme purgatif.
En outre les PGE et PGF peuvent être utilisées comme oxytociques et comme abortifs pendant le premier et le second trimestre, pour l'expulsion du placenta après le travail ainsi que comme contraceptifs par voie orale car elles règlent le cycle sexuel des mammifères femelles.
Les PGE et PGA ont des activités vasodilatatrices et diurétiques.
Les PGE sont utiles pour l'amélioration des patients souffrant d'affections vasculaires cérébrales car elles augmentent le débit sanguin cérébral; elles sont aussi utiles pour le traitement de patients en conditions asthmatiques en raison de leur activité bronchodilatatrice.
Dans les dix dernières années on a développé des procédés pour la préparation de dérivés de la famille des prostaglandines analogues aux prostaglandines naturelles en vue de découvrir, entre autres, de nouveaux produits possédant les propriétés pharmacologiques des prostaglandines naturelles avec une ou plusieurs de ces propriétés à un degré amélioré.
On a trouvé que des changements minimes dans la structure chimique en partant des prostaglandines du type naturel peut modifier considérablement les propriétés pharmacologiques des prostaglandines et dans de nombreux cas détruire leur utilité thérapeutique.
On connaît un procédé de préparation d'une prostaglandine analogue à la PGEl possédant une double liaison trans entre les carbones en 2 et 3 (soit la A2-trans-PGEz).
EMI2.1
Ce procédé décrit par Van Dorp [Annals New-York Academy of Sciences 180, 185, (1971)] est basé sur une biosynthèse comportant l'incubation des vésicules séminales du bélier avec comme substrat un acide gras insaturé selon le schéma réactionnel suivant:
EMI2.2
Toutefois ce procédé est difficile et coûteux à mettre en oeuvre sur une large échelle, en raison de la complication de la synthèse de l'acide gras insaturé et de l'utilisation de matériaux coûteux d'origine animale qu'il est difficile de se procurer.
On a maintenant trouvé un nouveau procédé de préparation des A2-trans PGEl et d'autres prostaglandines possédant une double liaison trans entre les carbones 2 et 3, prostaglandines qui possèdent les propriétés pharmacologiques des prostaglandines naturelles à un degré égal ou supérieur. Ce procédé évite l'usage des matériaux issus du bélier, matériaux chers, et permet d'utiliser des produits de départ que l'on peut se procurer facilement.
Le procédé selon l'invention concerne donc la préparation de dérivés de la famille des A2-trans-prostaglandines de formule générale:
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dans laquelle X représente le groupe -CH2CH2- ou le groupe -CH=CH- trans, Ri représente un radical alcoyle à chaîne droite ou ramifiée comportant de 1 à 10 atomes de carbone, ou un radical alcoyle à chaîne droite ou ramifiée comportant de 1 à 6 atomes de carbone substitué par un groupe phényle ou par un groupe cycloalcoyle comportant de 5 à 7 atomes de carbone, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle à chaîne droite ou ramifiée comportant de 1 à 4 atomes de carbone, R6 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle à chaîne droite ou ramifiée comportant de 1 à 10 atomes de carbone, et g représente un rattachement en a ou ss à l'atome de carbone,
ainsi que les clathrates de cyclodextrine de ces acides et esters et les sels non toxiques (par exemple de sodium) des acides de formule (IX).
La présente invention concerne tous les composés de formule générale (IX) sous la forme naturelle ou ses énanthiomorphes ainsi que leur mélange et plus particulièrement la forme racémique consistant en un mélange équimoléculaire des formes naturelles et énanthiomorphes.
Il est évident que les composés de formule générale (IX) possèdent au moins quatre centres chiraux, ces centres chiraux se trouvant aux atomes de carbone du cycle en 8, 1 1 et 12 et à l'atome de carbone en 15 auquel est-attaché un groupe hydroxy.
La présence de ces centres chiraux conduit, comme il est bien connu, à l'isomérie. Toutefois, les composés de formule (IX) ont tous une configuration telle que les chaînes latérales rattachées au cycle en 8 et 12 sont en position trans l'une par rapport à l'autre.
En conséquence, tous les isomères de formule générale (IX) et leurs mélanges dont les chaînes latérales rattachées au cycle en 8 et 12 sont en configuration trans et qui possèdent un radical hydroxy en position 15, doivent être considérés comme compris dans la formule (IX).
Selon l'invention les A2-trans prostaglandines de formule générale (gX) sont préparées par un procédé selon lequel on soumet un composé de formule générale:
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dans laquelle R3 représente un radical tétrahydropyranyle nonsubstitué ou substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyles, ou un groupe éthoxy-1 éthyle, X, R1, R2, R6 et wA étant définis comme précédemment, à une oxydation à l'aide d'une solution contenant de l'acide chromique, on soumet le produit obtenu à une hydrolyse acide douce, et lorsque R6 dans le produit de cette hydrolyse représente un atome d'hydrogène, on transforme facultativement ce dernier produit en un de ses sels par réaction avec une base.
Si désiré, lorsque, dans le composé de formule (X) soumis à l'oxydation chromique, R6 représente un radical alcoyle, préalablement à l'hydrolyse acide douce on peut soumettre le produit obtenu par l'oxydation chromique à une hydrolyse alcaline, ce qui, après l'hydrolyse acide douce, fournit un produit acide de formule générale:
EMI3.2
dans laquelle X, R1, R2 et w sont définis comme précédemment.
Si désiré aussi, on peut soumettre le produit obtenu par l'hydrolyse acide douce, avec ou sans l'hydrolyse alcaline intermédiaire spécifiée ci-dessus, à une déshydratation par un acide organique ou minéral entre 30 et 60oC, ce qui transforme le cycle de PGE dudit produit en cycle de PGA, donnant un produit de formule générale:
EMI3.3
dans laquelle X, R1, R2, R6 et w sont définis comme précédemment, et lorsque R6 dans le produit de cette déshydratation représente un atome d'hydrogène, on transforme facultativement ce dernier produit en un de ses sels par réaction avec une base.
La transformation des composés de formule (X), qui sont des produits nouveaux, en A2trans-prostaglandines acides de formule générale (IX) ou en les esters d'alcoyle correspondants peut être représentée schématiquement comme suit (Rs représentant un radical alcoyle droit ou ramifié comportant de 1 à 10 atomes de carbone, et les divers autres symboles étant définis comme précédemment):
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EMI4.1
L'hydrolyse alcaline, spécifiée plus haut, des esters d'alcoyle en les acides correspondants peut être conduite selon les méthodes connues, par exemple en traitant l'ester dans un solvant organique inerte (par exemple le tétrahydrofuranne) avec une solution aqueuse de soude, de potasse ou de carbonate de sodium ou de potassium.
Les groupes tétrahydropyranyloxy et éthoxyéthoxy (wOR3) des composés intermédiaires de formules (XA) et (B) et (XIVA) et (B) peuvent être remplacés par des groupes hydroxy par hydrolyse douce à l'aide d'une solution aqueuse d'un acide organique (par exemple l'acide acétique) ou d'une solution aqueuse diluée d'un acide inorganique (par exemple l'acide chlorhydrique). On opère avantageusement en présence d'un solvant organique miscible à l'eau tel que le tétrahydrofuranne ou un alcool, car les acides de formules (XI) et (XIIIA) sont pratiquement insolubles dans l'eau.
Le traitement des composés de formule générale (X) [incluant (XA) et (B)], (XIVA) et (XIVB) peut être effectué à une température comprise entre l'ambiance et 60oC (de préerence en-dessous de 45oC) dans un mélange acide tel qu'un mélange acide acétique, eau, tétrahydrofuranne ou acide chlorhydrique et soit tétrahydrofuranne soit méthanol.
Le cycle caractéristique des PGF dans les produits de formules (XA) et (XB) peut être converti en cycle caractéristique des PGE [voir formules (XIVA) et (B)] par les méthodes connues de conversion du groupe hydroxy en position 9 d'une prostaglandine en groupe oxo, par exemple à l'aide d'une solution d'acide chromique (obtenue par exemple à partir de trioxyde de chrome, de sulfate de manganèse, d'acide sulfurique et d'eau) ou de réactif de Jones.
Les dérivés PGE de formules (IX), (XI) et (XIIIC) peuvent être convertis en dérivés PGA par les méthodes connues, par exemple en soumettant les PGE à une déshydratation à l'aide d'une solution aqueuse d'un acide organique ou inorganique à une plus forte concentration que celle utilisée pour l'hydrolyse des composés de formule (X) [incluant (XA) et (B)], (XIVA) et (XIVB), par exemple l'acide acétique ou l'acide chrohydrique N et chauffage à 30-60 C.
Les A2trans-prostaglandines de formule générale (X) peuvent se préparer par un procédé qui comprend la réaction d'un dérivé de formule générale:
EMI5.1
(dans laquelle R3 représente un groupe tétrahydropyranyle non-substitué ou substitué par au moins un radical alcoyle, ou un groupe éthoxy-1 éthyle, X, R1 et R2 étant définis comme précédemment et w indiquant le rattachement en configuration a ou p du groupe OR3 à l'atome de carbone) avec un phosphonate d'alcoyle de formule générale:
EMI5.2
(dans laquelle R4 représente un radical méthyle ou éthyle et
Rs représente un radical alcoyle droit ou ramifié comportant de 1 à 10 atomes de carbone).
On obtient l'ester de A2trans-prostaglandine de formule:
EMI5.3
dans laquelle les divers symboles et sont définis comme précédemment.
Si désiré, I'ester de formule (XVII) peut être converti par hydrolyse en l'acide correspondant de formule générale:
EMI5.4
dans laquelle les divers symboles et sont définis comme précédemment.
La réaction entre les dérivés du cyclopentane de formule (XV) et les phosphonates d'alcoyle de formule (XVI) (sous la forme du dérivé sodé formé, par exemple, par réaction d'hydrure de sodium avec le phosphonate d'alcoyle dans un milieu organique inerte) s'effectue dans les conditions usuelles de la réaction de Wittig, par exemple dans un solvant organique inerte à une température n'excédant pas 30"C.
La réaction est de préférence conduite en mettant en suspension une base forte, telle que l'hydrure de sodium, dans un milieu organique inerte (par exemple tétrahydrofuranne ou diméthoxy méthane), en y ajoutant le phosphonate d'alcoyle de façon à former son dérivé sodé avec dégagement d'hydrogène et en ajoutant à la solution d'alcoylphosphonate sodé obtenue le dérivé du cyclopentane de formule (XV).
Selon la réaction de Wittig, il se forme d'une façon stéréospécifique une double liaison A2-trans et on obtient un composé de formule générale (XVII).
L'hydrolyse des esters d'alcoyle de formule générale (XVII) en les acides correspondants de formule générale (XVIII) peut se faire par les moyens énoncés plus haut pour l'hydrolyse alcaline des esters d'alcoyle de formule générale (X).
Les dérivés du cyclopentane de formule générale (XV), qui sont des composés nouveaux, peuvent être préparés par une série de réactions représentée schématiquement ci-après:
EMI5.5
EMI6.1
représentant le radical phényle, les autres symboles et étant définis comme précédemment.
La réaction entre le bicyclooctane de formule générale (XIX) et le carboxy-2 éthylidène triphénylphosphorane [obtenu lui-même par réaction du sodiométhylsulphinylcarbanide avec le bromure de carboxy-2 éthyltriphényl phosphonium; lui-même préparé à partir d'acide bromo-3 propionique et de triphénylphosphine] est conduite dans les conditions usuelles de la réaction de Wittig, par exemple dans un solvant organique inerte à la température ambiante ou aux environs de celle-ci. On effectue la réaction de préférence dans le diméthylsulfoxyde car le dérivé phosphorane est pratiquement insoluble dans les autres solvants tels que le tétrahydrofuranne.
Pour obtenir de meilleurs résultats avec la réaction de Wittig il est nécessaire d'utiliser plus de deux équivalents molaires du dérivé phosphorane par mole de dérivé bicyclooctane. La réaction est généralement effectuée à une température de O à 40oC, de préférence 20-300C et elle est généralement complète après une à cinq heures à la température ambiante.
Le produit acide de formule (XX) (mélange des formes A3cis et A3-trans) peut être extrait du mélange réactionnel selon les méthodes usuelles et purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice.
L'hydrogénation catalytique des composés de formule (XX) peut être conduite comme suit: Le catalyseur d'hydrogénation - par exemple un catalyseur usuel d'hydrogénation des doubles liaisons tel que les diverses sortes de platine, de palladium ou de nickel - est mis en suspension dans une quantité convenable d'un solvant servant de milieu réactionnel et on place cette suspension dans un appareil convenant aux réactions de réduction catalytique.
On remplace l'air à l'intérieur de l'appareil par de l'hydrogène et on ajoute la solution du dérivé de cyclopentane dans un solvant inerte convenable (par exemple méthanol, éthanol, eau, dioxanne, acide acétique ou un mélange de deux ou plusieurs d'entre eux) à la suspension de catalyseur. On effectue la réaction entre OoC et 500C jusqu'à absorption d'une quantité d'hydrogène égale à une ou deux fois la quantité molaire selon que l'on désire ou non réduire la double liaison trans adjacente à l'atome de carbone portant le groupement OR3 dans le produit de départ de formule (XX) ainsi que la double liaison cis ou trans en position ,8 du radical carboxy, par exemple pendant un temps de < '2 à 8 heures.
Lorsque la réaction est terminée, on élimine le catalyseur par filtration et concentre le filtrat.
Si nécessaire en purifie le résidu par chromatographie sur colonne en utilisant le gel de silice ou le gel de silice imprégné de nitrate d'argent.
La double liaison trans adjacente à l'atome de carbone portant le groupe OR3 est difficile à hydrogéner par suite de l'empêchement stérique du groupe tétrahydropyranyloxy ou éthoxyéthoxy représenté par OR3.
La double liaison entre les carbones 3 et 4 peut être réduite grâce à un choix approprié du catalyseur (le palladium est satisfaisant) de la température et du temps de réaction.
L'estérification des acides de formule générale (XXI) en esters méthyliques de formule générale (XXII) peut être effectuée par les méthodes connues de conversion d'un groupe carboxy en groupe méthoxycarbonyle par exemple par réaction avec le diazométhane dans un solvant organique inerte, tel que l'éther diéthylique, dans des conditions douces.
Les esters méthyliques de formule (XXII) peuvent être réduits en les aldéhydes correspondants de formule générale (XV) par les méthodes connues de conversion d'un groupe méthoxy carbonyle en radical formyl (-CHO), par exemple par réduction par l'hydrure de diisobutylaluminium dans un solvant organique inerte tel que le toluène, de préférence à une température faible.
La synthèse des phosphonates d'alcoyle de formule (XVI) qui servent de matière première, peut être effectuée selon G.M. Kosolapoff, J. Am. Chem. Soc. 68, 1103 (1946) grâce à la séquence réactionnelle suivante:
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R4 et Rs étant définis comme précédemment.
Les dérivés du bicyclooctane de formule générale (XIX) peuvent être préparés en partant de l'oxa-2 oxo-3 formyl-6xyn-acétoxy-7 antibicyclo[3,3,0] cis-octane [E. J. Corey et al,
J. Am. Chem. Soc. 92, 397 (1970)] et en utilisant les procédés connus à cet effet [voir par exemple J. Am. Chem. Soc. 91, 5675 (1969) et brevet français 72-15314 (publication 2 134 673).
Les A2-trans prostaglandines acides de formule générale (IX) obtenues par le procédé de la présente invention, peuvent être transformées en sels ou en esters, préférablement en esters d'alcoyle, lequel comprend de 1 à 10 atomes de carbone.
On peut préparer les sels en partant des acides de formule (IX) par les méthodes connues, par exemple par réaction de quantités stoechiométriques d'acides de formule générale (IX) et de la base appropriée par exemple un hydroxyde ou carbonate de métal alcalin, l'ammoniaque, l'ammoniac ou une amine, dans un solvant convenable.
On peut isoler les sels par lyophilisation de la solution ou s'ils sont suffisamment insolubles dans le milieu réactionnel par filtration, si nécessaire après avoir chassé une partie du solvant. De préférence, les sels sont des sels non toxiques, c'est-àdire ceux qui sont suffisamment inoffensifs pour l'organisme animal lorsqu'on les utilise à des doses thérapeutiques pour que les propriétés pharmacologiques bénéfiques des A2-trans prostaglandines de formule générale (IX) ne soient pas contrariées par des effets secondaires imputables à ces cations.
De préférence les sels sont solubles à l'eau.
De tels sels comprennent les sels de métaux alcalins par exemple ceux de sodium ou de potassium, les sels d'ammonium et ceux d'amines pharmaceutiquement acceptables (c'estc- à-dire des amines non toxiques).
Comme amines convenant pour la formation de tels sels, on peut citer celles dérivant en théorie du remplacement d'un ou plusieurs des atomes d'hydrogène de l'ammoniac parles groupes qui peuvent être identiques ou différents lorsque plus d'un atome d'hydrogène est remplacé et qui sont choisis par exemple parmi les radicaux alcoyle comprenant de 1 à 6 atomes de carbone et les radicaux hydroxyalcoyle comportant de 1 à 3 atomes de carbone.
Les esters de A2-trans prostaglandines de formule générale (IX) peuvent être obtenus par réaction des acides avec (i), les dérivés diazoalcane, par exemple le diazométhan; (ii) les alcools ou thiols en présence de dicyclohexylcarbodiimide comme agent de condensation ou (iii) les alcools après formation d'un anhydride d'acide mixte par addition d'une amine tertiaire puis d'un halogénure de pivaloyle ou d'un halogénure d'arylsulfonyle ou alcoylsulfonyle (voir brevets belges 775 106 et 776 294).
Les A2-trans prostaglandines acides de formule générale (IX) peuvent aussi être convertis en les alcools correspondants (c'est-à-dire les composés dans lesquels le radical carboxy est remplacé par le groupe hydroxyméthylène (soit-CH20H) et csui répondent à la formule:
EMI7.1
les différents symboles et w, étant définis comme précédemment.
Les alcools de A2-trans prostaglandines de formule générale (XXIII) peuvent être préparés à partir des acides de formule générale (ifs) par application des méthodes décrites par Pike, Lincoîn et Schneider [J. Org. Chem. 34, 3552-3557 (1969)1 par exemple en convertissant un acide de formule générale (IX) en son ester méthylique, en réduisant l'ester en oxime, en réduisant l'oxime en oxime alcool par réduction à l'aide d'hydrure d'aluminium-lithium et en l'hydrolysant par exemple à l'aide d'acide acétique.
Les alcools dérivés des prostaglandines de formule générale (XXIII) possèdent des propriétés pharmacologiques similaires à celles des acides de formule générale (IX) dont ils sont dérivés.
Les dérivés de prostaglandine de formule générale (IX) ainsi que les alcools correspondants de formule (XXIII) peuvent, si désiré, être convertis en clathrates de cyclodextrine.
On peut préparer les clathrates en dissolvant la cyclodextrine dans l'eau ou dans un solvant organique miscible à l'eau et en ajoutant une solution du dérivé prostaglandine dans un solvant miscible à l'eau. On chauffe alors le mélange et isole le clathrate de cyclodextrine désiré par concentration du mélange sous pression réduite ou par refroidissement de la solution et séparation du produit par filtration ou décantation.
Le rapport du solvant organique à l'eau peut être varié selon la solubilité des produits de départ et du produit final.
De préférence on ne permettra pas à la température de dépasser 70 C pendant la préparation des clathrates de cyclo dextrine. On peut utiliser les cyclodextrines cor, (3," Y ou leurs mélanges. La conversion des dérivés de prostaglandine en leurs clathrates de cyclodextrine sert à augmenter leur stabilité.
Les prostaglandines obtenues par le procédé selon l'invention, les alcools correspondant et leurs clathrates de cyclodextrine ainsi que leurs sels non toxiques possèdent d'une façon sélective les intéressantes propriétés pharmacologiques typiques des prostaglandines. Ces propriétés sont en particulier l'activité hypotensive, l'activité inhibitrice de l'aggrégatîon des plaquettes sanguines, l'activité inhibitrice de la sécrétion d'acide gastrique, de l'ulcération gastrique, l'activité bronchodilatatrice.
Elles sont donc utiles dans le traitement de l'hypertension, le traitement des désordres de la circulation périphérique, la prévention et le traitement de la thrombose cérébrale et des affections du myocarde ainsi que dans le traitement de l'ulcère gastrique et le traitement de l'asthme; la méthyl-16(R) A2 trans-PGE1 étant particulièrement préférée en raison de ses propriétés dans les domaines mentionnés.
Par exemple, dans les tests de laboratoire la méthyl-16(R) A2-trans-PGEl produit:
a) Une chute de 26 mm de mercure pendant 1 1 minutes et une chute de 66 mm de mercure pendant 18 minutes de la pression sanguine du chien anesthésié à l'allobarbital par administration intraveineuse à des doses respectivement de 0,05 et de 0,20 Ijg par kilogramme de poids animal. Elle montre ainsi dans ce domaine une activité de 9,5 fois celle de la PGE1.
b) Une inhibition de 50% de l'aggrégation des plaquettes sanguines provoquée par l'adénosine diphosphate dans un plasma de lapin riche en plaquettes à des doses de 3,1 10-2 Fg/ml. Dans des contrôles comparatifs la dose pour la PGEI est de 8,8 10-2 llg/ml.
c) Une augmentation du pH de l'acide gastrique de 2,0-2,5 à au moins 4,0 chez 50% des rats traités à la pentagastrine lorsqu'on effectue une perfusion dans l'estomac à la cadence de 0,12 (limite de confiance 0,076-0,190) Fg/animal/minute.
d) 23,02% et 31,14% d'inhibition de l'ulcération par stress chez le rat [produite selon la méthode de Takagi et Okabe,
Jap. J. Pharmac. 18, 9-18 (1968)] par administration orale à des doses respectivement de 2 et 10 llg par kilogramme de poids animal.
e) 55,9 et 62,0% d'inhibition de l'accroissement de la résistance des voies respiratoires produite par administration d'histamine à des cobayes, par voie intraveineuse, respectivement à des doses de 0,05 et 0,10 g par kg de poids animal (détermination faite par la méthode de Konzett et Rossler, Arch. exp.
Path. Pharmalr., 195,71-74 (1940)].
De plus lorsque l'on administre la A2-trans-PGEl, la A2 trans-PGA1 ou la A2-trans-dihydro PGEI, par voie intraveineuse à des chiens anesthésiés à l'allobarbital, à des doses respectives de 1; 0,2 et 1 ,ug par kg de poids animal, ces trois produits provoquent une chute de la pression artérielle respectivement de 18 mm, 20 mm et 18 mm de mercure.
La A2-trans-PGEl inhibe également l'aggrégation des plaquettes sanguines provoquée par l'adénosine diphosphate dans du plasma de rats riche en plaquettes ainsi que dans le sang humain. Pour le sang de rat elle se montre avoir une activité de 2,95 fois celle de la pGE1 et sur le sang humain une activité de 7,15 fois l'activité de la PGEl.
Les A2-trans-prostaglandines de formule générale (IX) sont, à l'exception de la A2-trans-PGEl, des composés nouveaux.
Celles-ci, ainsi que les alcools de formule (XXIII) qui en dérivent, les clathrates de cyclodextrine de ces acides, esters et alcools et les sels des acides de formule générale (IX) font donc partie de l'invention.
Sont particulièrement intéressants, les produits de formule générale (IX) dans laquelle le groupement:
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a la formule générale:
EMI8.2
X et w étant définis comme précédemment,
R7 et Rs représentant chacun un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou éthyle; ainsi que les produits possédant un tel groupement dans lequel R7 et Rs représentent des atomes d'hydrogène et dans lesquels les carbones en 15, 18 ou 19 portent un radical méthyle; ou ceux pour lesquels les atomes de carbone en 15 et 16 portent chacun un radical méthyle; de même que ceux comportant le groupement:
EMI8.3
dans lequel X et w sont définis comme précédemment et Rs représente un radical phényle, cyclohexyle ou cyclopentyle.
Comme composés d'importance toute particulière on peut citer les A2-trans-PGEl, A2-trans-PGAl, A2-trans-dihydro
13,14 PGEl, A2-trans-dihydro-13,14-PGAl, ainsi que les dérivés méthyl-iS; méthyl-16; méthyl-17; méthyl-18; méthyl
19; diméthyl-15,16; diméthyl-16,17; éthyl-16 et éthyl-17 correspondants ainsi que les analogues correspondants phényl16 co-trinor et cyclohexyl-16 o)-trinor.
Dans les composés cités précédemment il est bien entendu que les substituants méthyle, éthyle, phényle, cyclohexyle, peuvent être en configuration R- ou S- ou être constitués d'un mélange des configurations R- et S- préférablement en mélange racémique.
Les exemples de référence et les exemples qui suivent illustrent le procédé et les produits de la présente invention.
Exemple de référence 1
Synthèse du bromure de (carboxy-2 éthyl)-triphénylphospho
nium
On fait bouillir à reflux pendant deux jours une solution de 90 g (0,343 mole) de triphénylphosphine et 50 g (0,326 mole) d'acide bromo-3 propionique dans 550 ml d'acétonitrile. On distille alors le mélange réactionnel sous pression réduite pour éliminer l'acétonitrile, et on agite vigoureusement le résidu avec de l'éther diéthylique, puis on sépare par décantation la couche supérieure éthérée. On répète deux fois l'opération pour obtenir le produit cristallisé, que l'on recristallise à partir d'acétonitrile.
Rendement en composé cherché: 115 g P. F. 195-1980C.
Spectre d'absorption (plaque de bromure de potassium) infrarouge (abrégé ci-après in IR ): 2880, 1740, 1434, 1382, 1322, 1230, 1105, 745, 690, 520 et 505 cm-l.
Exemple de référence 2
Synthèse de l'acide hydroxy-9a bis(tétrahydropyranyl
oxy-2) 1 1a,15a a-dinor-prostène-13 trans-oïque
On mélange une solution de 88 g (0,212 mole) de bromure
de (carboxy-2 éthyl)-triphénylphosphonium (préparé comme
décrit dans l'exemple de référence 1) dans 170 ml de diméthyl
sulfoxyde avec 202 ml de dimethylsulfoxyde contenant 2 moles
de diméthylsulfinate de sodium (0,40 mole comptée en dimé
thylsulfinate de sodium) tout en maintenant la température à
25 C. Au mélange rouge résultant, on ajoute 150 ml d'une
solution contenant 31 g (0,0706 mole) d'oxa-2 hydroxy-3
(tétrahydropyranyloxy-2' octane 1 trans-yl-3a)-6 syn-(tétrahy
dropyranyloxy-2)-7 anti-bicyclo[3,3,0]-cis-octane [préparé
comme décrit dans J. Amer. Chem.
Soc. 92, 397 (1970)] dans
150 ml de diméthylsulfoxyde. On agite le mélange résultant
pendant 2 heures à 25oC, puis on le verse dans 3 litres d'un
mélange de glace et d'eau, de 350 ml d'éther diéthylique et de
S g de carbonate de potassium, et on extrait avec 350 ml d'acé
tate d'éthyle. On extrait la couche aqueuse trois fois avec
700 ml d'un mélange éther diéthylique-acétate d'éthyle (1:1)
et on lave pour éliminer les substances neutres. On ajuste le
pH de la couche aqueuse à 2 avec de l'acide oxalique et on
l'extrait quatre fois avec 1,4 litre d'un mélange éther diéthy
lique-pentane (1:1), puis on lave l'extrait à l'eau, on le sèche et
on le concentre sous pression réduite.
On purifie le résidu par
chromatographie sur colonne de gel de silice avec un mélange
éthanol-benzène (6 à 10:100) comme éluant. On obtient les
acides hydroxy-9 a bis(tétrahydropyranyloxy-2)-lla,lSa a
dinor-prostadiène-5 cis et trans, 13-trans-oïques sous la forme
d'une huile incolore avec un rendement de 17,5 g (48%).
Spectre d'absorption IR (film liquide): 2920, 1710, 1200,
1130, 1020 et 975 cm-l.
Spectre de résonance magnétique nucléaire (abrégé ci-après en
RMN ) (en solution dans le deutérochloroforme, abrégé ciaprès en CDC13 ): 6 = 7,00 (2H, singulet), 5,50 (4H, multi plet), 4,68 (2H multiplet) et 4,20-3,00 (9H, multiplet).
On dissout le produit dans 285 ml de méthanol, on mélange
avec 8,5 g d'un catalyseur à 5% de palladium sur noir et on traite par une quantité équimoléculaire d'hydrogène à la température ambiante. On filtre le mélange réactionnel sur filtre de verre pour éliminer le catalyseur et on concentre le filtrat sous pression réduite. On obtient 14,4 g du produit cherché
(rendement 82%).
En utilisant la même méthode mais à partir du composé correspondant de bicyclooctane ayant un substituant méthyle sur l'atome de carbone en position 4 ou S de la chaîne octényle, on a préparé l'acide hydroxy-9a bis(tétrahydropyrany loxy-2)- 1 la, 15 a a-dinor-méthyl- 16 prostène-13 trans-olque et l'acide hydroxy-9a bis(tétrahydropyranyloxy-2)-lla,15a a dinor-méthyl- 17 prostène-13 trans-oique.
On peut préparer des produits similaires à ceux qui sont mentionnés dans cet exemple de référence à partir de composés de bicyclooctane dans lesquels le radical tétrahydropyranyle est remplacé par le groupe éthoxy-1 éthyle.
Exemple de référence 3
Synthèse de l'hydroxy-9a bis(tétrahydropyranyloxy-2)-
lla.,15a a-dinor-prostène-13 trans-oate de méthyle
A une solution de 2,95 g (5,94 millimoles) d'acide hydroxy 9a bis(tétrahydropyranyloxy-2)- 1 la, 1 Sa a-dinor-prostène- 13 trans-oïque (préparé comme décrit dans l'exemple de référence 2) dans 100 ml d'éther diéthylique on ajoute une solution fraîchement préparée de diazométhane dans de l'éther diéthylique jusqu'à ce que le mélange réactionnel devienne jaune. On concentre alors le mélange réactionnel sous pression réduite et à basse température, et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice avec un mélange acétate d'éthyle-cyclohexane (1:1) comme éluant.
On obtient 2,43 g (rendement 80%) du composé cherché, sous la forme d'une huile incolore.
Spectre d'absorption IR (film liquide): 3450, 2900, 1735, 1432, 1200, 1120, 1015 et 970 cm-l.
Spectre RMN (dans CDCl3): Ï =5,30 (2H, multiplet), 4,58 (2H, multiplet), 3,56 (3H, singulet), 4,10-3,20 (7H, multiplet).
Chromatographie en couche mince (abrégée ci-après en CCM ) [mélange acétate d'éthyle-cyclohexane (1:1)]: Rf = 0,66.
En utilisant la même méthode mais à partir d'un acide correspondant a-dinor-méthyl-16 prostène-13 trans-oïque et adinor-méthyl-17 prostène-13 trans-oique, on a obtenu comme produits l'hydroxy-9 a bis(tétrahydropyranyloxy-2)- lia, 15 a a-dinor-méthyl-16 prostène-13 trans-oate de méthyle et l'hydroxy-9a bis(tétrahydropyranyloxy-2)-l 1 a,lSa a-dinorméthyl-17 prostène-13 trans-oate de méthyle.
On peut obtenir des produits similaires à ceux qui sont mentionnés dans cet exemple de référence lorsque le radical tétrahydropyranyle des acides a-dinor-prostène-13 transorques de départ est remplacé par le groupe éthoxy-1 éthyle.
Exemple de référence 4
Synthèse de l'hydroxy-9 a bis(tétrahydropyranyloxy-2)
1 la, 15 a a-dinor-prostène- 13 trans-aldéhyde
On refroidit à-650C une solution de 1,827 g (3,58 millimoles) de l'ester de méthyle produit à l'exemple de référence 3 dans 54 ml de toluène, on la mélange à 8,14 ml d'une solution toluénique contenant 2,04 g (14,3 millimoles) d'hydrure de diisobutylaluminium, et on agite le mélange réactionnel pendant 30 minutes à la même température. On ajoute goutte à goutte, progressivement, du méthanol et, après l'arrêt du dégagement de bulles, on porte le mélange résultant à 200C, puis on l'agite avec 1 1 ml d'eau pendant 30 minutes.
On filtre l'hydroxyde d'aluminium qui s'est formé et on lave le résidu avec une solution aqueuse de chlorure de sodium, on le sèche sur du sulfate de magnésium et on le concentre à pression réduite. On obtient le composé cherché sous la forme d'une huile incolore; rendement 1,72 g (97Ka). CCM [mélange acétate d'éthyle-cyclohexane (1:1)]: Rf = 0,51.
En utilisant la même méthode mais à partir d'un a-dinorméthyl-16 prostène-13 trans-oate de méthyle et d'un a-dinorméthyl-17 prostène-13 trans-oate de méthyle correspondants, on a obtenu l'hydroxy-9 a bis(tétrahydropyranyloxy-2) - 1 la,ISa a-dinor-méthyl-16 prostène-13 trans-aldéhyde et l'hydroxy-9a bis(tétrahydropyranyloxy-2)-1 la, 15 a a-dinorméthyl-17 prostène-13 trans-aldéhyde.
On peut obtenir des produits similaires à ceux qui sont mentionnés dans cet exemple de référence lorsque le radical tétrahydropyranyle des esters de départ est remplacé par le groupe éthoxy-l éthyle.
Exemple de référence S
Synthèse de la A2-trans-PGFl
A un mélange de 472 mg (12,5 millimoles) d'hydrure de sodium (pureté: 63,9%) et de 50 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute goutte à goutte 2,81 g (12,5 millimoles) de phosphonoacétate de triéthyle, le mélange réactionnel étant maintenu à une température inférieure à 300C. On continue l'agitation à 25 C pendant 30 minutes jusqu'à ce que la formation d'hydrogène cesse. On ajoute 60 ml d'une solution tétrahydrofurannique contenant 1,72 g (3,58 millimoles) du produit aldéhydique de l'exemple de référence 4 et le mélange résultant est agité pendant encore 40 minutes à 25oC, ajusté à pH 7 par de l'acide acétique, dilué avec de l'eau, extrait par de l'éther diéthylique, puis l'extrait éthéré est lavé à l'eau, séché et concentré.
On purifie le résidu par chromatographie sur une colonne de gel de silice, en utilisant un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane (1:3) comme éluant. On obtient l'hydroxy-9 a bis(tétrahydropyranyloxy-2)-1 la, 15 a prostadiène-2 trans, 13 trans-oate d'éthyle pur sous forme d'une huile incolore; rendement 1,53 g (78%).
CCM [mélange acétate d'éthyle-cyclohexane (1:1)]: Rf = 0,66.
Spectre d'absorption IR (film liquide): 3440, 2930, 2840, 1720, 1650, 1130, 1020 et 970 cm-l.
Spectre RMN (dans CDCl3): Ï = 6,85 (1H, doublet-triplet), 5,69 (1H, doublet), 5,30 (2H, multiplet), 4,59 (2H, multiplet), 4,07 (2H, quartet), 4,1-3,2 (7H, multiplet).
On mélange une solution de 1,42 g (2,59 millimoles) de cet ester éthylique dans 15 ml de tétrahydrofuranne avec 15 ml d'une solution aqueuse contenant 1,42 g (25,9 millimoles) d'hydroxyde de sodium, et on agite pendant 2 heures à 25 C.
On dilue le mélange résultant par 50 ml d'eau, on ajuste à pH
S par de l'acide oxalique, on dilue de nouveau par 50 ml d'eau, puis on extrait 4 fois par 80 ml d'acétate d'éthyle. On lave l'extrait d'acétate d'éthyle pat de l'eau, on sèche et on concentre sous pression réduite. On obtient 1,42 g d'acide hydroxy-9 a bis(tétrahydropyranyloxy-2)-1 la, 15 a prosta- diène-2 trans, 13 trans-oîque brut.
On dissout le produit ainsi obtenu dans 125 ml d'un mélange d'acide chlorhydrique normal et de tétrahydrofu ranne(l:l) et on agite pendant 1 heure à la température ambiante. Après achèvement de la réaction, on verse le mélange réactionnel dans 300 ml d'un mélange glace-eau et on extrait à l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait à l'eau, on le sèche et on le concentre sous pression réduite, et on soumet le résidu à la chromatographie sur une colonne de gel de silice en utilisant un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane (5:1) comme éluant. On obtient la A2-trans-PGFla sous forme de cristaux blancs, P. F. 95 C; rendement 580 mg (59%).
Spectre d'absorption IR (plaque de bromure de potassium): 3320, 2900, 1700, 1640, 1420, 1310, 1020 et 960cm-l.
Spectre RMN (en solution dans la D6-acétaone): Ï = 6,95 (1H, doublet-triplet), 5,81 (1H, doublet), 5,50 (2H, multiplet), 4,50 (4H, singulet), 4,00 (3H, multiplet).
Exemple 1
Synthèse de la A2-trans-PGEl
On dissout dans 24 ml d'éther diéthylique 750 mg d'acide hydroxy-9a bis(tétrahydropyranyloxy-2)-lla,15a, prostadiène-2 trans, 13 trans olque (préparé comme décrit dans l'exemple de référence 5).
On refroidit la solution dans un bain de glace et on ajoute une solution préparée à partir de 5 g de sulfate de manganèse, 1,03 g de trioxyde de chrome, 1,15 ml d'acide sulfurique concentré et 23,9 ml d'eau, et on agite le mélange réactionnel pendant 2 heures entre 0 et 5 C. On ajoute alors 200 ml d'éther diéthylique; la couche aqueuse résultante, après séparation, est saturée avec du sulfate de sodium et soumise à une nouvelle extraction par de l'éther diéthylique.
On réunit les couches éthérées, on les lave à l'eau, on les sèche et on les concentre sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur une colonne de gel de silice en utilisant un mélange à 6% d'éthanol dans du benzène comme éluant. On obtient 710 mg (88%) d'acide oxo-9 bis(tétrahy- dropyranyloxy-2) - la, 15 a prostadiène-2 trans, 13-trans oïque sous forme d'une huile incolore.
On dissout 685 mg (1,31 millimole) du produit ainsi obtenu dans un mélange solvant comprenant 11,8 ml d'acide acétique, 7,1 ml d'eau et 1,42 ml de tétrahydrofuranne et on agite la solution pendant 2 heures à 400C. On ajoute le mélange réactionnel à 60 ml d'un mélange glace-eau, on extrait par de l'acétate d'éthyle, et on lave l'extrait à l'eau, on sèche et on concentre sous pression réduite. Le résidu est recristallisé à partir d'un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane (1:1).
On obtient le composé cherché sous forme de cristaux blancs en aiguilles: rendement 276 mg (60%), P. F. 130-1320C.
Spectre d'absorption IR (plaque de bromure de potassium): 3480, 2900, 1736, 1705, 1655, 1283, 1195, 1080 et 975 cm-l.
Spectre RMN (dans CDCl3 + solution de D6-sulfoxyde de méthyle): 6 = 6,92 (1H, doublet-triplet), 5,77 (1H, doublet), 5,60 (2H, multiplet), 4,82 (3H, singulet), 4,00 (2H, multiplet), 2,72 (1H, doublet-doublet).
Exemple 2
Synthèse de la A2:trans-PGAl
On agite pendant 17 heures à une température de 57 à 600C
une solution de 170 mg de A2-trans-PGEl (préparée comme
décrit dans l'exemple 1) dans 15 ml d'acide acétique à 90%.
On concentre le mélange réactionnel sous pression réduite en
on dissout le résidu dans de l'éther diéthylique, on lave à l'eau,
on sèche, et on concentre sous pression réduite. Le résidu est
purifié plus à fond par chromatographie en colonne, en utili
sant 20 g de gel de silice et un mélange de cyclohexane et
d'acétate d'éthyle (4:1) comme éluant. On recueille la fraction
contenant la A2-trans-PGAl et on la concentre. Le produit
ainsi obtenu est recristallisé à partir d'un mélange de cyclo
hexane et d'acétate d'éthyle. On obtient la A2-trans-PGA
pure: rendement 102 mg (63 %), P. F. 680C.
Spectre d'absorption IR (plaque de bromure de potassium):
2920, 1700, 1650, 1590, 1486, 1290, 975, 755 cm-l.
Spectre RMN (dans CDCl3): Ï = 7,50 (1H, doublet-doublet),
7,04 (doublet-doublet), 6,43 (2H, singulet), 6,17 (1H, dou
blet-doublet), 5,82 (doublet), 5,62 (2H, multiplet), 4,11 (1H,
multiplet) et 3,22 (1H, multiplet).
En utilisant la même méthode mais à partir de la méthyl-16
A2-trans-PGEl ou de la méthyl-17 A2-trans-PGEl (préparées
par un procédé analogue à celui décrit ici pour la préparation
de la A2-trans-PGEl), on obtient la méthyl-16 A2-trans
PGAl et la méthyl-17 A2-trans-PGAl, dont les spectres IR et
RMN sont similaires à ceux de la A2-trans-PGAI, sauf que
dans le spectre RMN le pic doublet du groupe méthyle appa
raît aussi à Ï = 1,0 à 0,7.
Exemple de référence 6
Synthèse de l'acide hydroxy-9a bis(tétrahydro pyranyloxy-2)-l 1 a,lS a a-dinor-prostanoique
On ajoute une solution de 4,5 g d'acides hydroxy-9a bis(tétrahydropyranyloxy-2)-lla,15a a-dinor-prostadiène-5 cis et
trans, 13-trans-olques (préparés comme dans l'exemple de
référence 2) dans 60 ml d'étanol à une suspension de 400 mg
d'oxyde de platine dans 140 ml d'éthanol après l'avoir saturée d'hydrogène. On fait passer un courant d'hydrogène à travers le
mélange réactionnel agité à 200C, à la pression atmosphérique,
pendant 2 heures. On élimine le catalyseur par filtration et on
concentre le filtrat sous pression réduite. On obtient 4,37 g
(97%) du composé cherché.
En utilisant la même méthode mais à partir des acides a
dinor prostadiénoïques correspondants ayant un substituant
méthyle sur l'atome de carbone en position 16 ou 17 (préparés
de façon analogue à la préparation des acides hydroxy-9 a bis(tétrahydropyranyloxy-2)- 1 la, 15 a a-dinor-prostadiène-5
cis et trans, 13 trans-olques), on obtient l'acide hydroxy-9a bis-(tétrahydropyranyloxy-2)-l la, 15 a a-dinor-méthyl- 16 prostanoïque et l'acide hydroxy-9 a bis(tétrahydropyranyloxy
2)-l 1 a,l5 a a-dinor-méthyl-17 prostanolque.
Des composés analogues à ceux mentionnés dans cet
exemple de référence peuvent être obtenus à partir des acides
de départ a-dinor-prostadiénoïques correspondants dans
lesquels le radical tétrahydropyranyle est remplacé par le
groupe éthoxy-l éthyle.
Exemple de référence 7
Synthèse de l'hydroxy-9a bis(tétrahydropyranyl
oxy-2)-lla,15a a-dinor-prostanoate de méthyle
On mélange une solution de 4,1 g de l'hydroxyacide produit à l'exemple de référence 6 dans 150 ml d'éther diéthylique avec une solution fraîchement préparée de diazométhane dans de l'éther diéthylique. On traite le mélange réactionnel selon le procédé décrit dans l'exemple de référence 3. On obtient 3,2 g (76 %) du composé cherché.
Spectre d'absorption IR (film liquide): 3500, 2900, 1735, 1435, 1200, 1130, 1075 et 1020 cm-l.
Spectre RMN (dans CDCl3): ô = 4,70 (2H, multiplet), 4,10- 3,40 (7H, multiplet), 3,70 (3H, singulet).
CCM [acétate d'éthyle-cyclohexane (1:1)]: Rf = 0,64.
En utilisant la même méthode mais à partir des acides a dinor-prostanoïques ayant un substituant méthyle sur l'atome de carbone en position 16 ou 17 (préparés selon le procédé de l'exemple de référence 6), on obtient l'hydroxy-9a bis(tétrahy dropyranyloxy-2)-lla,15a a-dinor-méthyl- 16 prostanoate de méthyle et l'hydroxy-9 a bis(tétrahydropyranyloxy-2) 11a,15a a-dinor-méthyl-17 prostanoate de méthyle.
Des composés analogues à ceux mentionnés dans cet exemple de référence peuvent être obtenus à partir des acides de départ a-dinor-prostanoïques correspondants dans lesquels le radical tétrahydropyranyle est remplacé par le groupe éthoxy-l éthyle.
Exemple de référence 8
Synthèse de l'hydroxy-9a bis(tétrahydropyranyl
oxy-2) - 11 a,15 a a-dinor-prostanaldéhyde
On réduit, selon la méthode décrite dans l'exemple de référence 4, 2,3 g de l'ester méthylique produit à l'exemple de référence 7. On obtient 2,18 g (95%) de l'aldéhyde cherché, sous forme d'une huile incolore. CCM [acétate d'éthyle-cyclohexane (1:1)]: Rf = 0,54.
De la même façon, mais en partant de l'hydroxy-9a bis(té trahydropyranyloxy-2)- 1 la, 15 a a-dinor-méthyl-l 6 prosta- noate de méthyle et de l'hydroxy-9 a bis(tétrahydropyrany loxy-2)-l la, 15 a a-dinor-méthyl- 17 prostanoate de méthyle (cf. exemple de référence 7), on obtient l'hydroxy-9a bis(té trahydropyranyloxy-2)- 1 1 a, 15 a a-dinor-méthyl- 16 prostanal déhyde et l'hydroxy-9 a bis(tétrahydropyranyloxy-2)-l lia, 15 a a-dinor-méthyl-17 prostanaldéhyde.
On peut obtenir des produits analogues à ceux mentionnés dans cet exemple de référence à partir d' a-dinor-prostanoates de méthyle correspondants dans lesquels le radical tétrahydropyranyle est remplacé par le groupe éthoxy-l éthyle.
Exemple 3
Synthèse de la A2-trans-dihydro-PGEl
On soumet 1,8 g du produit aldéhydique de l'exemple de référence 8 à la réaction de Wittig selon le procédé décrit dans l'exemple de référence 5 en utilisant de l'hydrure de sodium et du phosphonoacétate de triéthyle. On obtient l'ester éthylique de l'acide hydroxy-9 a bis(tétrahydropyranyloxy-2)- il a, 15 a prostène-2 trans-oïque sous forme d'une huile incolore; rendement 1,4 g (67%).
Spectre d'absorption IR (film liquide): 3500, 2950, 1715, 1646, 1420, 1195, 1130, 1070, 1020 et 780 cm-l.
Spectre RMN (dans CDCb): 6 = 6,80 (1H, doublet-triplet), 5,62 (1H, doublet), 4,49 (2H, multiplet), 4,02 (2H, quartet), 4,00-3,20 (7H, multiplet).
On hydrolyse l'ester éthylique ainsi obtenu par une solution alcaline, selon la méthode décrite dans l'exemple de référence 5, on oxyde le produit résultant par l'acide chromique selon la méthode décrite dans l'exemple 1 et on hydrolyse le dérivé de
PGE obtenu, en solution acide. Le produit résultant, qui n'est pas cristallisé, est soumis à la chromatographie sur une colonne de gel de silice en utilisant un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (2:3) comme éluant. On obtient 562 mg (630/0) du composé cherché, sous forme d'une huile incolore.
Spectre d'absorption IR (film liquide): 3360, 2900, 1730, 1690, 1650, 1455, 1240, 1120, 1045, 980 et 755 cm-l.
Spectre RMN (dans CDCl3): ô = 7,02 (1H, doublet-triplet), 5,82 (1H, doublet), 5,65 (3H, singulet), 4,13 (1H, multiplet), 3,67 (1H, multiplet), 2,71 (1H, doublet-doublet).
De façon analogue, mais en partant de l'hydroxy-9a bis(té trahydropyranyloxy-2)- il a, 15 a a-dinor-méthyl- 16 prostanaldéhyde et de l'hydroxy-9a bis(tétrahydropyranyloxy-2)- 1 1 a, 15 a a-dinor-méthyl-17 prostanaldéhyde (cf. exemple de référence 8), on obtient la méthyl-16 A2-trans-dihydro-PGE > et la méthyl-17 hz-trans-dihydro-PGE1.
Des composés analogues à ceux mentionnés dans cet exemple peuvent être obtenus en prenant comme produits de départ les a-dinor-prostanaldéhydes correspondants dans lesquels le radical tétrahydropyranyle est remplacé par le groupe éthoxy-1 éthyle; les spectres d'absorption IR et RMN de ces produits sont similaires à ceux de la A2-trans-dihydro PGE > , sauf que dans le spectre RMN le pic doublet du groupe méthyle apparaît aussi à ô = 1,0 à 0,7.
Exemple de référence 9
Synthèse de l'acide hydroxy-9a bis(tétrahydropyranyloxy-2)
1 la, 15 a méthyl-1 6(R) a-dinor-prostène-13 trans-oïque
On mélange une solution de 29 g (0,070 mole) de bromure de (carboxy-2 éthyl)triphénylphosphonium dans 80 ml de diméthylsulfoxyde avec une solution de diméthylsulfinate de sodium [obtenue à partir de 5,0 g (0,136 mole) d'hydrure de sodium et de diméthylsulfoxyde] dans 80 ml de diméthylsulfoxyde,
la température du mélange réactionnel étant maintenue à 25"C. On ajoute au mélange rouge résultant une solution de 10,5 g (0,023 mole) d'oxa-2 hydroxy-3 (tétrahydropy ranyloxy-2 - méthyl-4(R) octane 1 trans-yl-3 a)-6 syn-(tétrahydropyranyloxy-2)-7 anti-bycyclo[3,3,0]-cis-octane [préparé selon le brevet français 72-15314] dans 80 ml de diméthylsulfoxyde. On agite le mélange réactionnel pendant 2 heures à 25oC, on le verse dans un litre d'un mélange glace-eau additionné de 150 ml d'éther diéthylique et de 2 g de carbonate de potassium, puis on extrait par 150 ml d'acétate d'éthyle.
Après séparation on extrait trois fois la couche aqueuse avec 250 ml d'un mélange d'éther diéthylique et d'acétate d'éthyle (1:1) pour éliminer les substances neutres, on lave, on acidifie à pH 2 par de l'acide oxalique et on extrait 4 fois avec 500 ml de mélange d'éther diéthylique et de n-pentane (1:1). Après séparation, on lave la couche organique à l'eau, on la sèche et on la concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur une colonne de gel de silice en utilisant un mélange d'éthanol et de benzène (6 à 10:100). On obtient 6,5 g (55%) d'acide hydroxy-9a bis(tétrahydropyranyloxy-2) 11a,15a méthyl-16(R) a-dinor-prostadiène-5 cis, 13 trans oîque, sous forme d'une huile incolore.
Spectre d'absorption IR (film liquide): 3420, 2930, 1710, 1440, 1375, 1245, 1135, 1023, 978 et 870 cm'.
Spectre RMN (dans CDCl): ô = 7,20 (2H, singulet), 5,655,20 (4H, multiplet) et 4,67 (2H, multiplet).
On dissout le composé résultant dans 100 ml de méthanol mélangé avec 2,5 g d'un catalyseur à 5% de palladium sur noir, et on le traite par de l'hydrogène à la température ambiante jusqu'à ce qu'une quantité équimoléculaire d'hydrogène ait été absorbée. On élimine le catalyseur par filtration et on concentre le filtrat sous pression réduite. On obtient 5,2 g (79%) du composé cherché.
CCM [dichlorométhane-méthanol (19:1)]: Rf = 0,41.
Exemple de référence 10
Synthèse de l'hydroxy-9 a bis(tétrahydropyranyloxy-2) lla,15a
méthyl-16(R) a-dinor-prostène-13 trans-oate de méthyle
On dissout dans 50 ml d'éther diéthylique 8,7 g (0,017 mole) d'acide hydroxy-9 a bis(tétrahydropyranyloxy-2) lla,15a méthyl-16(R) a-dinor-prostène-13 trans-oïque (préparé comme décrit dans l'exemple de référence 9). On ajoute une solution éthérée fraîchement préparée de diazométhane jusqu'à ce que le mélange réactionnel vire au jaune. On concentre alors le mélange sous pression réduite, à basse température, et on purifie le résidu par chromatographie sur une colonne de gel de silice en utilisant un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane (1:1) comme éluant.
Spectre d'absorption IR (film liquide): 3450, 2940, 1740, 1440, 1030 et 685 cm-l.
Spectre RMN (dans CDCl3): ô = 5,63-5,30 (2H, multiplet), 4,70 (2H, multiplet), 3,64 (3H, singulet) et 4,20-3,30 (7H, multiplet).
CCM [dichlorométhane-méthanol (19:1)]: Rf = 0,61.
Exemple de référence 11
Synthèse de l'hydroxy-9 a bis(tétrahydropyranyloxy-2)-l la,
15 a méthyl-16(R) a-dinor-prostène-13 trans-aldéhyde
On dissout 2,0 g (0,0033 mole) de l'ester méthylique produit à l'exemple de référence 10 dans 54 ml de toluène et on ajoute 8,2 ml d'une solution de 2,06 g (0,0152 mole) d'hydrure de diisobutylaluminium dans le toluène, à-65"C. On agite le mélange réactionnel à la même température pendant 30 minutes et on ajoute lentement du méthanol, goutte à goutte, jusqu'à ce qu'il n'y ait plus de dégagement de gaz. On laisse le mélange réactionnel se réchauffer jusqu'à 20 C puis on ajoute 1 1 ml d'eau et on agite le mélange pendant 30 minutes.
On filtre la solution pour éliminer l'hydroxyde d'aluminium précipité, on lave avec de la saumure, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre sous pression réduite.
On obtient 1,83 g (97,5%) du composé cherché.
CCM [cyclohexane-acétate d'éthyle (1:1)]: Rf = 0,52.
Exemple de référence 12
Synthèse de la méthyl-16(R) A2-trans-PGF > a
On répète le procédé de l'exemple de référence 5 en utilisant comme produit de départ l'hydroxy-9a bis-(tétrahydropy ranyloxy-2)-lla,15a a-dinor-méthyl-16(R) prostène-1 3 trans-aldéhyde (préparé comme décrit dans l'exemple de référence 11). On obtient l'hydroxy-9a bis(tétrahydropyranyloxy-2)-lla,15a méthyl-16(R) prostadiène-2 trans, 13 transoate d'éthyle sous forme d'une huile incolore.
Spectre d'absorption IR (film liquide): 3400, 2950, 2860, 1725, 1650, 1135, 1020 et 970 cm-l.
Spectre RMN (dans CDCl3): ô = 6,87 (1H, doublet-triplet), 5,67 (1H, doublet), 5,31 (2H, multiplet), 4,63 (2H, multiplet), 4,07 (quartet), 4,13-3,2 (7H, multiplet).
En utilisant la même méthode mais à partir d' a-dinorprosténaldéhydes correspondants ayant le groupe méthyle en position 16 selon la configuration S ou racémique et/ou un groupe méthyle sur l'atome de carbone en position 17, on obtient les prostadiène-2 trans, 13 trans-oates d'éthyle correspondants dont les spectres IR sont similaires à ceux du composé méthyl-16(R); les spectres RMN présentent un pic supplémentaire (doublet) du groupe méthyle à 6 = moins de 1,0.
En utilisant des phosphonoacétates d'alcoyle et de diéthyle, le groupe alcoyle estérifiant ayant de 1 à 10 atomes de carbone, au lieu du phosphonoacétate de triéthyle utilisé dans l'exemple de référence 5, on obtient les esters alcoyliques correspondants de l'acide prostadiénoïque, dont les spectres IR sont très similaires à ceux de l'ester éthylique. Les spectres
RMN sont similaires à ceux de l'ester éthylique, sauf que la valeur intégrale de la zone du méthylène est changée et que, les pics dépendant du groupe alcoyle estérifiant terminal, il y a, par exemple, un groupe méthyle à ô = 3,6, un groupe éthyle à
ô = 1,25 et des groupes supérieurs au groupe propyle à des champs magnétiques encore plus élevés.
Selon le procédé décrit dans l'exemple de référence 5, I'hy- droxy-9 a bis(tétrahydropyranyloxy-2)-11 a,15 a méthyl-16(R) prostadiène-2 trans, 13 trans-oate d'éthyle (ou d'un autre alcoyle), obtenu comme décrit précédemment, est hydrolysé successivement en solution alcaline, ce qui donne l'acide hydroxy-9 a bis(tétrahydropyranyloxy-2)-l la, 15 a méthyl
16(R) prostadiène-2 trans, 13-trans-oïque, puis en solution acide, et finalement purifié. On obtient la méthyl-16(R) A2- trans-PGFIa pure sous forme d'une huile incolore.
Spectre d'absorption IR (film liquide): 3330, 2950-2860, 2400, 1700, 1640, 1420, 1305, 1025 et 970 cml.
Spectre RMN (en solution dans la D6-acétone): ô = 6,92 (1H, doublet-triplet), 5,81 (1H, doublet), 5,52 (2H, multiplet), 4,78 (4H, singulet), 4,02 (3H, multiplet), 1,05-0,86 (6H, doublet et triplet).
Rotation optique [a]DS = +32,00 (C = 0,60, éthanol).
En utilisant la même méthode mais à partir de l'hydroxy 9 a bis(tétrahydropyranyloxy-2)-lla,l5a méthyl-16(S) [ou
16 (t)] prostadiène-2 trans, 13 trans-oate d'éthyle ou de l'hydroxy-9 a bis(tétrahydropyranyloxy-2)- 1 la, 15 a méthyl- 17 prostadiène-2 trans, 13 trans-oate d'éthyle, on obtient en particulier des acides diénoïques correspondants: la méthyl
16(S) A2-trans-PGFla, la méthyl-16(t) A2-trans-PGFla et la méthyl-17 A2-trans-PGFla, dont les spectres IR et RMN sont similaires à ceux de la A2-trans-PGFla, sauf que le pic doublet du groupe méthyle apparaît aussi à ô = 1,0 à 0,7.
Exemple 4
Synthèse de la méthyl-16(R) A2-trans-PGE >
On dissout dans 40 ml d'éther diéthylique 1,03 g (1,92 millimole) d'acide hydroxy-9 a bis(tétrahydropyranyloxy-2)
lîa,lSa méthyl-16(R) prostadiène-2 trans, 13 trans-oïque (préparé comme décrit dans l'exemple de référence 12, on refroidit dans un bain de glace, on ajoute une solution de 5,2 g de sulfate de manganèse, 1,1 g de trioxyde de chrome, 1,40 ml d'acide sulfurique et 24 ml d'eau et on agite le mélange réactionnel entre 0 et SOC pendant 2 heures. On ajoute de l'éther diéthylique au mélange réactionnel et on sépare la couche éthérée. On sature la couche aqueuse avec du sulfate de sodium et on l'extrait par de l'éther diéthylique.
On lave à l'eau les extraits éthérés réunis, on les sèche sur du sulfate de magnésium et on les concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur une colonne de gel de silice en utilisant un mélange d'éthanol et de benzène
(6:94) comme éluant. On obtient 815 mg (80%) d'acide oxo-9 bis(tétrahydropyranyloxy-2)- 1 la, 15 a méthyl-16(R) prostadiène-2 trans, 13 trans-oïque.
On dissout 815 mg (1,55 millimole) du composé ainsi obtenu dans 20 ml d'un mélange solvant constitué d'acide acétique, d'eau et de tétrahydrofuranne (65:35:10) et on agite la solution à 400C pendant 2 heures. On ajoute 70 ml de mélange glace-eau à la solution, qui est alors extraite par de l'acétate d'éthyle. On lave à l'eau les extraits réunis, on les sèche et on les concentre sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (1:1)
comme éluant. On obtient 347 mg (62%) du composé cherché.
Spectre d'absorption IR (film liquide): 3370, 2920, 1735,
1700, 1645, 1450, 1380, 1245, 1080 et 980 cm-l.
Spectre RMN (dans CDCl3): ô = 6,99 (1H, doublet-triplet),
5,80 (1H, doublet), 5,7-5,30 (5H, multiplet), 4,20-3,80 (2H, multiplet), 2,74 (1H, doublet-doublet);
CCM [chloroforme-tétrahydrofuranne-acide acétique (10:2:1)]: Rf = 0,27.
Rotation optique [a]25 = -48,00 (C = 0,95, éthanol).
Exemple 5
Synthèse de la méthyl-16(R) A2-trans-PGAl
On dissout dans 15 ml d'acide acétique à 90% 192 mg (0,524 millimole) de méthyl-16(R) A2-trans-PGEl (préparée comme décrit dans l'exemple 4) et on agite la solution à 57600C pendant 17 heures. On concentre le mélange réactionnel sous pression réduite, on dissout le résidu dans de l'éther diéthylique, on lave à l'eau la solution éthérée, on la sèche et on la concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur une colonne de gel de silice en utilisant un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (4:1) comme éluant. On obtient 122 mg (67%) du composé cherché.
Spectre d'absorption IR (film liquide): 3400, 2700-2300, 1710, 1660, 1595, 1460 et 980 cm-l.
Spectre RMN (dans CDCl3): ô = 7,48 (1H, doublet-doublet), 7,03 (1H, doublet-triplet), 6,17 (1H, doublet-doublet), 5,955,45 (5H, multiplet), 3,99 (1H, multiplet).
CCM [chloroforme-tétrahydrofuranne-acide acétique (10:2:1)]: Rf = 0,69.
Rotation optique: [a]DS = + 171,10 (c = 0,80, éthanol).
Spectre d'absorption ultraviolet (UV): Xmax = 213 mF (dans l'éthanol à 50%).
Exemple 6
Synthèse de la méthyl-17 A2-trans-PGEl
On répète le procédé décrit dans l'exemple 1 en utilisant l'acide hydroxy-9 a bis(tétrahydropyranyloxy-2)- Il a, 15 a méthyl-17 prostadiène-2 trans, 13 trans-oïque (préparé comme décrit dans l'exemple de référence 12), au lieu de l'acide hydroxy-9a bis(tétrahydropyranyloxy-2)-l 1 a,15 a prostadiène-2 trans, 13 trans-oïque. On obtient la méthyl-17 A2-trans-PGEl sous forme d'une huile incolore.
Spectre d'absorption IR (film liquide): 3400, 2960-2860, 1740, 1710, 1650, 1460, 1280, 1200, 1080 et 980 cm-l.
Spectre RMN (dans CDCl3): ô = 6,89 (1H, doublet-triplet), 5,80 (1H, doublet), 5,56 (2H, multiplet), 4.90 (3H, singulet).
4,05 (2H, multiplet), 2,74 (1H, doublet-doublet), 1,00-0,74 (6H, triplet et doublet).
On répète le même procédé en utilisant un composé ayant un groupe méthyle en position 16, préparé à l'exemple de référence 12 comme composé de départ pour obtenir la méthyl-16 A2-trans-PGEl correspondante; les spectres IR et
RMN du produit sont similaires à ceux de la A2-trans-PGEl, sauf que le pic doublet du groupe méthyle apparaît aussi à ô = 1,0à0,7.
Exemple de référence 13
Synthèse de l'oxa-2 hydroxy-3 (tétrahydropyranyloxy-2
cyclopentyl-4 pentène- 1 trans-yl-3 a)-6 syn-(tétrahydro
pyranyloxy-2)-7 antibicyclo [3,3,0]-cis-octane
On hydrolyse, avec une solution aqueuse équimolare de carbonate de potassium à 250C, une solution méthanolique de 6,5 g d'oxo-2 oxo-3 (hydroxy-3a cyclopentyl-4 pentène-l trans-yl)-6 syn-acétoxy-7 anti-bicyclo[3,3,0] cis-octane [obtenu par une modification appropriée du procédé décrit dans J.
Amer. Chem. Soc. 92, 397 (1970)]. On obtient 5,5 g (100%) d'oxa-2 oxo-3 (hydroxy-3a cyclopentyl-4 pentène-1 trans-yl)-6 syn-hydroxy-7 anti-bicyclo [3,3,0]-cis-octane.
On fait réagir une solution dans le chlorure de méthylène de 5,6 g du composé hydroxylé ainsi obtenu avec 10 équivalents molaires de dihydropyranne et une petite quantité d'acide ptoluènesulfonique comme catalyseur, à 250C, pendant 15 minutes. On obtient 8,9 g (100%) d'oxa-2 oxo-3 (tétrahydropyranyloxy-2' cyclopentyl-4 pentène-1 trans-yl-3a)-6 syn (tétrahydropyranyloxy-2)-7 anti-bicyclo[3.3,0] cis-octane.
On réduit 8,6 g dudit composé bis-tétrahydropyranylique dans du toluène par 2 moles d'hydrure de diisobutylaluminium, à -60 C, pendant 30 minutes. On obtient 8,6 g (100%) du composé cherché.
Exemple de référence 14
Synthèse de l'acide hydroxy-9a bis (tétrahydropyranyloxy-2)
1 îa,îSa phényl-16 a-dinor-trinor-prostène-13 trans-oique
On mélange une solution de 88 g (0,212 mole) de bromure de (carboxy-2 éthyl)-triphénylphosphonium dans 170 ml de diméthylsulfoxyde avec 202 ml de diméthylsulfoxyde contenant 2 équivalents molaires de diméthylsulfinate de sodium (0,404 mole comptée comme diméthylsulfinate de sodium) tout en maintenant la température à 25oC. On ajoute au mélange rouge résultant une solution contenant 33,4 g (0,0706 mole) d'oxa-2 hydroxy-3 (tétrahydropyranyloxy-2i phényl-4 pentène-1 trans-yl-3 a)-6 syn-(tétrahydropyranyloxy-2)-7 antibicyclo [3,3,0] cis-octane (préparé par une méthode similaire à celle décrite dans l'exemple de référence
13) dans 150 ml de diméthylsulfoxyde. Le mélange réactionnel est agité pendant 2 heures à 25 OC, versé dans 3 litres d'un mélange de glace, d'eau, de 350 ml d'éther diéthylique et de 5 g de carbonate de potassium, puis est extrait par 350 ml d'acétate d'éthyle. On extrait trois fois la couche aqueuse par 700 ml d'un mélange d'éther diéthylique et d'acétate d'éthyle (1:1), on lave pour éliminer les substances neutres, on ajuste à pH 2 par de l'acide oxalique et on extrait quatre fois par 1,4 litre d'un mélange d'éther diéthylique et de pentane (1:1); on lave la couche organique à l'eau, on la sèche et on la concentre sous pression réduite.
On purifie le résidu par chromatographie sur une colonne de gel de silice en utilisant comme éluant un mélange d'éthanol et de benzène (6 à 10:100). On obtient 18,1 g (48nô) d'acide hydroxy-9a bis(tétrahydropyranyloxy-2)
1 la, 15 a phényl- 16 a-dinor-o-rrinor-prostadiène-5 cis, 13 trans-oïque, sous forme d'une huile incolore.
Spectre d'absorption IR (film liquide): 3450, 3030, 2940,
1705, 1450, 1244, 1023, 977 et 689 cm-l.
Spectre RMN (dans CDCl3): ô = 7,12 (5H, multiplet), 6,53
(2H, singulet). 5,60-5.20 (4H, multiplet), 4,65 (2H, multiplet).
On dissout le composé ainsi obtenu dans 285 ml de
méthanol, on mélange avec 8,5 g de catalyseur à 5% de palla
dium sur noir et on traite par l'hydrogène: après absorption
d'une quantité équimoléculaire d'hydrogène à la température
ambiante, on élimine le catalyseur par filtration et on
concentre le filtrat sous pression réduite. On obtient 15,1 g
(83%) du composé cherché.
CCM [chlorure de méthylène-méthanol (19:1)]: Rf = 0,40.
Exemple de référence 15
En utilisant la méthode décrite dans l'exemple de référence
14, on obtient les composés suivants:
(a) acide hydroxy-9a bis (tétrahydropyranyl-oxy-2)-l la, 15a
cyclohexyl-16 a-dinor-o-trinor-prostène- 13 trans-olque.
88 g (0,212 mole) de bromure de (carboxy-2 éthyl)-tri
phényl-phosphonium et 33,8 g d'oxa-2 hydroxy-3 (tétrahydro
pyranyloxy-2 cyclohexyl-4 pentène- 1 trans-yl-3 a)-6 syn
(tétrahydropyranyloxy-2)-7 anti-bicyclo [3,3 ,0]cis-octane
(préparé par un procédé similaire à celui décrit dans l'exemple
de référence 13) donnent 15,7 g (41%) du composé cherché.
(b) acide hydroxy-9a bis (tétrahydropyranyloxy-2)-lla, 15a
cyclopentyl-16a-dinor-o)-trinor-prostène-13 trans-oïque.
88 g (0,212 mole) de bromure de (carboxy-2-éthyl)-triphé
nylphosphonium et 33,0 g d'oxa-2 hydroxy-3 (tétrahydropyra
nyloxy-2 cyclopentyl-4 pentène- 1 trans-yl-3 a)-6 syn-(tétrahy
dropyranyloxy-2)-7 anti-bicyclo[3,3,0] cis-octane (préparé comme décrit dans l'exemple de référence 13) donnent 15,2 g (40,5%) du composé cherché.
CCM [chlorure de méthylène-méthanol (19:1)]: Rf = 0,30.
(c) acide hydroxy-9 a bis (tétrahydropyranyloxy-2)-lla, 15 méthyl-15 a-dinor-prostène- 13 trans-olque.
88 g (0,212 mole) de bromure de (carboxy-2 éthyl)-triphénylphosphonium et 33,0 g d'oxa-2 hydroxy-3 (tétrahydropyranyloxy-2' méthyl-3 octane 1 trans-yl-3 ) -6 syn-(tétrahydropyranyloxy-2)-7 anti-bicyclo[3,3,0] cis-octane (préparé de façon similaire à celle décrite dans l'exemple de référence 13) donnent 15,5 g (41,0%) du composé cherché.
CCl'I [chlorure de méthylène-méthanol (19:1)]: Rf = 0,41.
(d) acide hydroxy-9a bis (tétrahydropyranyloxy-2)-l la, 15 diméthyl-15,16 a-dinor-prostène- 13 trans-0ique.
88 g (0,212 mole) de bromure de (carboxy-2 éthyl)-triphénylphosphonium et 34,0 g d'oxa-2 hydroxy-3 (tétrahydropyranyloxy-2' diméthyl-3,4 octène-l trans-yl-3)-6 syn-(tétrahydropyranyloxy-2)-7 anti-bicyclo[3,3,0] cis-octane (préparé par un procédé similaire à celui décrit dans l'exemple de référence 13) donnent 15,8 g (40,9%) du composé cherché.
CCM [chlorure de méthylène-méthanol (19:1)]: Rf= 0,42.
Exemple de référence 16
Synthèse de l'hydroxy-9a bis (tétrahydropyranyloxy-2)-lla,
15a phényl-16 a-dinor-co-trinor-prostène-13 trans-oate de méthyle
3,16 g (5,94 millimole) d'acide hydroxy-9a bis (tétrahydro pyranyloxy-2)-lla 15cor phényle 16 a-dinor- ss-trinor-prostène-
13 trans-oïque (obtenu comme décrit dans l'exemple de référence 14) sont dissous dans 100 ml d'éther diéthylique. On ajoute une solution éthérée fraîchement préparée de diazométhane jusqu'à ce que le mélange réactionnel vire au jaune. On concentre alors le mélange sous pression réduite, à basse température, et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant un mélange d'acétate
d'éthyle et de cyclohexane (1:1) comme éluant. On obtient
2,61 g (80%) du composé cherché.
Spectre d'absorption IR (film liquide): 3430, 3030, 2940,
1735, 1450, 1023 et 690 cm-l.
Spectre RMN (dans CDCl3): ô = 7,12 (5H, multiplet), 5,50
5,15 (2H, multiplet), 4,55 (2H, multiplet), 3,57 (3H, singulet),
4,10-3,20 (7H, multiplet).
CCM [chlorure de méthylène-méthanol (19:1)]: Rf = 0,60.
Exemple de référence 17
En utilisant le procédé décrit dans l'exemple de référence
16, on obtient les composés suivants:
(a) hydroxy-9a bis (tétrahydropyranyloxy-2)-l la, 15a cyclohexyl-16 a-dinor-oe-trinor-prnstène-13 trans-oate de méthyle.
A partir de 3,2 g (5,9 millimole) d'acide hydroxy-9a bis
(tétrahydropyranyloxy-2)- 1 1 a 15cor cyclohexyl- 16 a-dinor- co-
trinor-prostène-13 trans-oïque [préparé comme décrit dans
l'exemple de référence 15(a)], on obtient 2,63 g (80%) du
composé cherché.
Spectre d'absorption IR (film liquide): 3420, 2900, 2820,
1735, 1440, 1200, 1120, 1020 et 902 cm-l.
Spectre RMN (dans CDCl3): ô = 5,50-5,20 (2H, multiplet),
4,60 (2H, multiplet) 3,52 (3H, singulet), 4,10-3,20 (7H, mul
tiplet).
CCM [chlorure de méthylène-méthanol (19:1)]: Rf = 0,55.
(b) hydroxy-9 a bis (tétrahydropyranyloxy-2)- lia, 15 a cyclopentyl-16 a-dinor-o-tnnor-prostène-13 trans-oate de méthyle.
A partir de 3,15 g (5,95 millimoles) d'acide hydroxy-9a bis
(tétrahydropyranyloxy-2)-lla, 15a cyclopentyl-16 a-dinor-oe-
trinor-prostène-13 trans-oïque [préparé comme décrit dans
l'exemple de référence 15(b)], on obtient 2,6 g (80,5%) du
composé cherché.
Spectre d'absorption IR (film liquide): 3450, 2920, 2820, 1735, 1440, 1200, 1120, 1020 et 970 cm-l.
Spectre RMN (dans CDCI3): ô = 5,50-5,23 (2H, multiplet), 4,60 (2H, multiplet), 3,60 (3H, singulet), 4,10-3,20 (7H, multiplet), 0,87 (3H, doublet).
CCM [chlorure de méthylène-méthanol (19:1)]: Rf = 0,75.
(c) hydroxy-9a bis (tétrahydropyranyloxy-2)-lla, 15 méthyl15 a-dinor-prostène-13 trans-oate de méthyle
A partir de 3,04 g (5,9 millimoles) d'acide hydroxy-9a bis (tétrahydropyranyloxy-2)-lla, 15 méthyl-lS a-dinor-pros tène-13 trans-oïque [préparé comme décrit dans l'exemple de référence 15(c)], on obtient 2,5 g.(80%) du composé cherché.
Spectre d'absorption IR (film liquide): 3440, 2920, 2850, 1935, 1200, 1120, 1020 et 975 cm-l.
Spectre RMN (dans CDCb): ô = 5,60-5,25 (2H, multiplet), 4,65 (2H, multiplet), 3,57 (3H, singulet), 4,10-3,30 (6H, multiplet).
CCM [chlorure de méthylène-méthanol (19:1)]: Rf = 0,61.
(d) hydroxy-9a bis (tétrahydropyranyloxy-2)-lla, 15 diméthyl-15,16 a-dinor-prostène-13 trans-oate de méthyle
A partir de 3,15 g (5,95 millimoles) d'acide hydroxy-9a bis (tétrahydropyranyloxy-2)-lla, 15 diméthyl-15,16 a-dinorprostène-13 trans-oïque [préparé comme décrit dans l'exemple de référence 15(d)], on obtient 2,6 g (80,5%) du composé cherché.
Spectre d'absorption IR (film liquide): 3440, 2920, 2845, 1736, 1200, 1120, 1020 et 980 crn-l.
Spectre RMN (dans CDC13!: ô = 5,65-5,30 (2H, multiplet), 4,64 (2H, multiplet), 4,18-3,30 (6H, multiplet), 3,59 (3H, singulet).
CCM [chlorure de méthylène-méthanol (19:1)]: Rf = 0,62.
Exemple de référence 18
Synthèse de l'hydroxy-9a bis (tétrahydropyranyloxy-2)-l la,
15a phényle 16 a-dinor-oe-trinor-prostène- 13 trans-aldéhyde.
On dissout 1,96 g (3,58 millimoles) de l'ester méthylique produit à l'exemple de référence 16, dans 54 ml de toluène, et on ajoute 8,14 ml d'une solution de 2,04 g (14,3 millimoles) d'hydrure de diisobutylaluminium dans du toluène, à 650C.
On agite la solution à la même température pendant 30 minutes et on ajoute lentement du méthanol, goutte à goutte, jusqu'à ce qu'il ne se dégage plus de gaz. On laisse le mélange réactionnel se réchauffer jusqu'à 200C, on ajoute 1 1 ml d'eau et on agite pendant 30 minutes. On filtre la solution pour éliminer l'hydroxyde d'aluminium précipité, on lave avec de la saumure, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre sous pression réduite. On obtient 1,79 g (97%) du composé cherché.
CCM [cyclohexane-acétate d'éthyle (1:1)]: Rf = 0,53.
Exemple de référence 19
En utilisant le même procédé que dans l'exemple de référence 18, on obtient les composés suivants: (a) hydroxy-9a bis (tétrahydropyranyloxy-2)-1 la, 15a cyclo hexyl- 16 a-dinor- w-trinor-prnstène- 13 trans-aldéhyde
1,99 g (3,6 millimoles) de l'ester méthylique préparé à l'exemple de référence 17(a) donnent 1,84 g (97,5%) du composé cherché.
CCM [chlorure de méthylène-méthanol (19:1)]: Rf = 0,51.
(b) hydroxy-9 a bis (tétrahydropyranyloxy-2)- 1 la, 15 a cyclopentyl-16 a-dinor-co-trinor-prnstène- 13 trans-aldéhyde
1,94 g (3,6 millimoles) de l'ester méthylique préparé à l'exemple de référence 17(b) donnent 1,78 g (97%) du composé cherché.
CCM [cyclohexane-acétate d'éthyle (1:1)]: Rf = 0,55.
(c) hydroxy-9 a bis (tétrahydropyranyloxy-2)-lla, 15 méthyl15 a-dinor-prostène- 13 trans-aldéhyde
1,90 g (3,6 millimoles) de l'ester méthylique préparé - à
I'exemple de référence 17(c) donnent 1,74 g (97,1%) du composé cherché.
CCM [cyclohexane-acétate d'éthyle (1:1)]: Rf = 0,55.
Exemple de référence 20
Synthèse de l'hydroxy-9a bis (tétrahydropyranyloxy-2)-l la, 15a phényl-16 -trinor-prostadiène-2 trans, 13 trans-oate d'éthyle
A un mélange de 472 mg (12,5 millimole) d'hydrure de sodium (pureté 63,9%) et de 50 ml de tétrahydrofuranne on ajoute goutte à goutte 2,81 g (12,5 millimoles) de phosphonoacétate de triéthyle, en matinenant la température au-dessous de 300C. On agite le mélange à 250C pendant environ 30 minutes jusqu'à ce que cesse le dégagement d'hydrogène.
On ajoute une solution de 1.85 g (3,58 millimoles) de l'aldéhyde préparé à l'exemple de référence 18, dans 60 ml de tétrahydrofuranne, au mélange réactionnel qu'on agite alors à 25OC pendant 40 minutes. On ajuste le pH de la solution à 7 par de l'acide acétique, on dilue la solution avec de l'eau et on l'extrait par de l'éther diéthylique.
La couche éthérée est lavée à l'eau, séchée et concentrée.
On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane (1:3) comme éluant. On obtient 1,62 g (77%) du composé cherché.
Spectre d'absorption IR (film liquide): 3450, 3030, 2940, 1720, 1650, 1023 et 690 cm-l.
Spectre RMN (dans CDCls): ô = 7,12 (5H, multiplet). 6,85 (1H, doublet-triplet), 5,68 (1H, doublet), 5,50-5,20 (2H, multiplet), 4,60 (2H, multiplet), 4,09 (2H, quartet), 4,10-3.20 (7H, multiplet).
CCM [cyclohexane-acétate d'éthyle (1:1)]: Rf = 0,68.
Exemple de référence 21
Synthèse de l'hydroxy-9a bis (tétrahydropyranyloxy-2)
1 la, 15a cyclohexyl-16 o)-trinor-prostadiène-2 trans,
13 trans-oate d'éthyle
En utilisant le procédé décrit dans l'exemple de référence 20, 1,87 g (3,6 millimoles) de l'aldéhyde préparé comme décrit dans l'exemple de référence 19(a) donnent 1,64 g (77,3%) du composé cherché.
Spectre d'absorption IR (film liquide): 3450, 2900, 2820, 1720, 1650, 1120, 1020 et 902 cm-l.
Spectre RMN (dans CDC13): ô = 6,84 (1H doublet-triplet), 5,66 (1H, doublet), 5,50-5,20 (2H, multiplet), 4,60 (2H, multiplet), 4,08 (2H, quartet), 4,10-3.20 (7H, multiplet).
CCM [cyclohexane-acétate d'éthyle (1:1)] Rf = 0,66.
Exemple de référence 22
Synthèse de l'hydroxy-9a bis (tétrahydropyranyloxy-2)
Il a, 15 a cyclopentyl- 16 a-trinor-prostadiène-2 trans,
13 trans-oate d'éthyle
On suit la méthode décrite dans l'exemple de référence 20 en utilisant 1,82 g (3,6 millimoles) de l'aldéhyde préparé comme décrit dans l'exemple de référence 19(b), comme produit de départ. On obtient 1,60 g (77,1%) du composé cherché.
Spectre d'absorption IR (film liquide): 3450, 2920, 2830, 1720, 1650, 1120, 1020 et 978 cm-l.
Spectre RMN (dans CDCI3): ô = 6,85 (1H, doublet-triplet), 5,65 (1H, doublet), 5,50-5,20 (2H, multiplet), 4,62 (2H, multiplet), 4,07 (2H, quartet), 4,10-3,20 (zH, multiplet), 0,88 (3H, doublet).
CCM [cyclohexane - acétate d'éthyle (1:1)]: Rf = 0,67.
Exemple de référence 23
Synthèse de l'hydroxy-9a bis (tétrahydropyranyl
oxy-2)-lla, 15 méthyl-15 prostadiène- 2 trans,
13 trans-oate d'éthyle
En utilisant le procédé décrit dans l'exemple de référence 20, 1,77 g (3,6 millimoles) de l'aldéhyde préparé comme décrit dans l'exemple de référence 19(c) donnent 1,56 g (77%) du composé cherché.
Spectre d'absorption IR (film liquide): 3450, 2920, 2840, 1720, 1650, 1130, 1020 et 975 cm-l.
Spectre RMN (dans CDCls): ô = 6,86 (1H, doublet-triplet), 5.68 (1H, doublet), 5,60-5,25 (2H, multiplet), 4,62 (2H, multiplet), 4,10 (2H, quartet), 410-3,35 (6H, multiplet).
CCM [cyclohexane-acétate d'éthyle (1:1)]: Rf = 0,69.
Exemple de référence 24
Synthèse de l'hydroxy-9a bis (tétrahydropyranyl
oxy-2)-l la, 15 diméthyl-15, 16 prostadiène-2 trans,
13 trans-oate d'éthyle
On suit la méthode décrite dans l'exemple de référence 20 en utilisant 1,82 g (3.6 millimoles) de l'aldéhyde préparé comme décrit dans l'exemple de référence 19(d), comme produit de départ. On obtient 1,62 g (78%) du composé cherché.
Spectre d'absorption IR (film liquide): 3450, 2920, 2840, 1720, 1652, 1120, 1020 et 980 cm-l.
Spectre RMN (dans CDCI3): ô = 6,86 (1H, doublet-triplet), 5,68 (1I4. doublet), 5,70-5,30 (2H, multiplet). 4,65 (2H, multiplet), 4,10 (2H, quartet), 4,10-3,30 (6H, multiplet).
CCM [cyclohexane-acétate d'éthyle (1:1)]: Rf = 0,70.
Exemple de référence 25
Synthèse de l'acide hydroxy-9a bis (tétrahydro
pyranyloxy-2)-1 la,15a phényl-16 oe-trinor-
prostadiène-2 trans, 13 trans-oique
On dissout 1,51 mg (2,59 millimoles) de l'ester éthylique préparé comme décrit à l'exemple de référence 20 dans 15 ml de tétrahydrofuranne. Après addition de 15 ml d'une solution aqueuse contenant 1,42 g (25,9 millimoles) d'hydroxyde de potassium, la solution est agitée à 25 C pendant 2 heures. On ajoute 50 ml d'eau au mélange réactionnel et on ajuste la solution à pH 5 par de l'acide oxalique; on ajoute 50 ml d'eau et on extrait quatre fois la solution par 80 ml d'acétate d'éthyle. On lave à l'eau la couche organique, on la sèche et on la concentre sous pression réduite.
On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle (3:1) comme éluant.
On obtient 1,11 g (77%) du composé cherché.
Spectre d'absorption IR (film liquide: 3400. 3030, 2940, 1700, 1640, 1023 et 690 cm-l.
Spectre RMN (dans CDCl3): ô = 7,12 (5H, multiplet), 6,95 (1H, doublet-triplet), 6,40 (2H, singulet), 5,80 (1H, doublet), 5,50-5,20 (2H, multiplet), 4,60 (2H, multiplet), 4,10-3,20 (7H, multiplet).
CCM [chlorure de méthylène-méthanol (19:1)]: Rf = 0,28.
Exemple de référence 26
En utilisant le procédé décrit dans l'exemple de référence 25 on obtient les composés suivants: (a) acide hydroxy-9 a bis (tétrahydropyranyloxy-2)-lla, 15cor cyclohexyl-16 cr,-trinor-prostadiène-2 trans, 13 trans-oique
1,53 g (2,6 millimoles) de l'ester éthylique préparé comme décrit dans l'exemple de référence 21 donnent 1,13 g (77,3%) du composé cherché.
Spectre d'absorption IR (film liquide): 3400, 2900, 2820, 1700, 1642, 1120, 1020 et 902 cm-l.
Spectre RMN (dans CDCb): ô = 6,92 (1H, doublet-triplet), 6,30 (2H, singulet), 5,77 (1H, doublet), 5,50-5,20 (2H, multiplet), 4,55 (2H, multiplet), 4,10-3,20 (7H, multiplet).
CCM [chlorure de méthylène-méthanol (19:1)]: Rf = 0,26.
(b) acide hydroxy-9a bis (tétrahydropyranyloxy-2)-lla, 15a cyclopentyl-16 < -trinor-prostadiène-2 trans, 13 trans-oïque
1,50 g (2,6 millimoles) de l'ester éthylique préparé comme décrit dans l'exemple de référence 22 donnent 1,09 g (76,5%) du composé cherché.
Spectre d'absorption IR (film liquide): 3400, 2920, 2830, 1700, 1642, 1120, 1020 et 977 cm-l.
Spectre RMN (dans CDC13): ô = 6,90 (1H, doublet-triplet), 6,00 (2H, singulet), 5,76 (1H, doublet), 5,50-5,20 (2H, multiplet), 4,60 (2H, multiplet), 4,10-3,20 (7H, multiplet), 0,87 (3H, doublet).
CCM [chlorure de méthylène-méthanol (19:1)]: Rf = 0,27.
(c) acide hydroxy-9 a bis (tétrahydropyranyloxy-2)- il a, 15 méthyl-15 prostadiène-2 trans, 13 trans-oïque
1,46 g (2,6 millimoles) de l'ester éthylique préparé comme décrit dans l'exemple de référence 23 donnent 1,07 g (77 ts) du composé cherché.
Spectre d'absorption IR (film liquide): 3400, 2920, 2820, 1698, 1642, 1130, 1020 et 975 cm-l.
Spectre RMN (dans CDCb): ô = 6,92 (1H, doublet-triplet), 6,13 (2H, singulet), 5,77 (1H, doublet), 5,60-5,20 (2H, multiplet), 4,60 (2H, multiplet), 4,10-3,30 (6H, multiplet).
CCM [chlorure de méthylène-méthanol (19:1)]: Rf = 0,29.
(d) acide hydroxy-9a bis (tétrahydropyranyloxy-2)-1 la, 15 diméthyl-15, 16 prostadiène-2 trans, 13 trans-oïque
1,50 g (2,6 millimoles) de l'ester éthylique préparé comme décrit dans l'exemple de référence 24 donnent 1,08 g (75,7%) du composé cherché.
Spectre d'absorption IR (film liquide): 3400, 2920, 2840, 1700, 1640, 1130, 1020 et 980 cm-l.
Spectre RMN (dans CDCb): ô = 6,92 (1H, doublet-triplet), 6,00 (2H, singulet), 5,76 (1H, doublet), 5,70-5,30 (2H, multiplet), 4,63 (2H, multiplet), 4,10-3,30 (6H, multiplet).
CCM [chlorure de méthylène-méthanol (19:1)]: Rf = 0,30.
Exemple 7
Synthèse de la phényl-16 co-trinor-A2-trans-PGEo
On dissout dans de l'éther diéthylique 834 mg (1,5 millimole) de l'acide hydroxy-9a bis-(tétrahydropyranyloxy-2) lia, 15 a phényle 16 o-trinor-prostadiène-2 trans, -13 transorque préparé comme décrit dans l'exemple de référence 25, on refroidit la solution au bain de glace, et on ajoute une solution de 5 g de sulfate de manganèse, 1,03 g de trioxyde de chrome et 1,15 g d'acide sulfurique dans 23,9 ml d'eau; on agite le mélange réactionnel à 0-5"C, pendant 2 heures. On extrait le mélange réactionnel par de l'éther diéthylique et on sépare la couche éthérée.
La couche aqueuse est saturée par du sulfate de sodium puis on l'extrait de nouveau par de l'éther diéthylique.
On lave à l'eau les extraits réunis, on les sèche et on les concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant un mélange d'éthanol et de benzène (6:94) comme éluant. On obtient 732 mg (88 %) d'acide oxo-9 bis(tétrahydropyranyl oxy-2)-lla, 15aphényl-16 o)-trinor-prostadiène-2 trans, -13 trans-oïque.
720 mg (1,3 millimole) du composé ainsi obtenu sont dissous dans un mélange solvant contenant 11,8 ml d'acide acétique, 7,1 ml d'eau et 1,42 ml de tétrahydrofuranne et on agite pendant 2 heures à 40xi. On ajoute cette solution à 60 ml d'un mélange glace-eau, on extrait le mélange à l'acétate d'éthyle et on lave les extraits réunis à l'eau, on les sèche et on les concentre sous pression réduite.
On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (1:1) comme éluant. On obtient 304 mg (60%) du composé cherché.
Spectre d'absorption IR (film liquide): 3400, 1737, 1700, 1655, 980 et 690 cm-l.
Spectre RMN (dans CDCl3): ô = 7,20 (5H, multiplet), 6,92 (1H, doublet-triplet), 5,78 (1H, doublet), 5,60 (2H, multiplet), 4,80 (3H, singulet), 4,15-3,85 (2H, multiplet), 1,16 (3H, doublet).
CCM [chloroforme-tétrahydrofuranne-acide acétique (10:2:1)]: Rf = 0,27.
Exemple 8
En utilisant le procédé décrit dans l'exemple 7, on obtient les composés suivants: (a) cyclohexyl- 16 o)-trinor- A2-trans-PGE >
843 mg (1,5 millimole) d'acide.hydroxy-9a bis (tétrahydro pyranyloxy-2)-1 la,15a cyclohexyl-16 o)-trinor-prostadiène-2 trans,-13 trans-oïque préparé comme décrit dans l'exemple de référence 26(a) donnent 310 mg (52,6%) du composé cherché.
Spectre d'absorption IR (film liquide): 3400, 1739, 1702,
1650, 980 et 902 cm-l.
Spectre RMN (dans CDCl3): ô = 6,90 (1H, doublet-triplet), 5,79 (1H, doublet), 5,61 (2H, multiplet), 5,12 (3H, singulet), 4,09 (2H, multiplet), 2,76 (1H, doublet-doublet), 0,78 (3H,
doublet).
CCM [chloroforme-tétrahydrofuranne-acide acétique
(10:2:1)]: Rf = 0,31.
(b) cyclopentyl- 16 to-trinor-A2-trans-PGEs
822 mg (1,5 millimole) de l'acide hydroxy-9a bis (tétrahy dropyranyloxy-2)- lia, 15 a cyclopentyl-io co-trinor-prosta-
diène-2 trans,-13 trans-oïque préparé comme décrit dans l'exemple de référence 26(b) donnent 296 mg (52,2%) du
composé cherché.
Spectre d'absorption IR (film liquide): 3400, 1739, 1702,
1650 et 978 cm-l.
Spectre RMN (dans CDCl3): ô = 6,90 (1H, doublet-triplet),
5,76 (1H, doublet), 5,61 (2H, multiplet), 5,00 (3H, singulet), 4,08 (2H, multiplet), 2,76 (1H, doublet-doublet), 0,88 (3H,
doublet).
CCM [chloroforme-tétrahydrofuranne-acide acétique
(10:2:1)]: Rf = 0,19.
(c) méthyl-15A2-trans-PGEz
798 mg (1,5 millimole) d'acide hydroxy-9a bis (tétrahydro pyranyloxy-2)-lia, 15 méthyl-15-prostadiène-2 trans, -13 trans-olque préparé comme décrit dans l'exemple de référence
26(c) donnent 297 mg (53,0%) du composé cherché.
Spectre d'absorption IR (film liquide): 3400, 1738, 1702,
1655 et 979 cm-l.
Spectre RMN (dans CDCl3): ô = 6,92 (1H, doublet-triplet),
5,86-5,30 (3H, multiplet), 4,90 (3H, singulet), 4,09 (1H,
multiplet), 2,74 (1H, doublet-doublet).
CCM [chloroforme-tétrahydrofuranne-acide acétique
(10:2:1)]: Ref = 0,28.
(d) diméthyl-15, 16A2-trans-PGEl
822 mg (1,5 millimole) d'acide hydroxy-9a bis (tétrahydro
pyranyloxy-2)-lla, 1 5-diméthyl- 15, 16 prostadiène-2 trans,
13 trans-oïque, préparé comme décrit dans l'exemple de référence 26(d), donnent 296 mg (51,1%) du composé cherché.
Spectre d'absorption IR (film liquide): 3400, 1738, 1700,
1655 et 980 cm-l.
Spectre RMN (dans CDCl3): ô = 6,92 (1H, doublet-triplet),
5,86-5,33 (3H, multiplet),4,86 (3H, singulet), 4,08 (1H,
multiplet), 2,73 (1H, doublet-doublet).
CCM [chloroforme-tétrahydrofuranne-acide acétique
(10:2:1)]: Rf = 0,29.
Exemple 9
Synthèse de la phényl-16 oe-trinor-A2-trans-PGA >
On dissout dans 15 ml d'acide acétique à 90% 193 mg (0,5
millimole) de phényl-16 (o-trinor-A2-trans-PGEI (préparée
comme décrit dans l'exemple 7) et on agite à 57-60aC pendant
17 heures. Le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite, on dissout le résidu dans de l'éther diéthylique, on lave à l'eau, on sèche et on concentre sous pression réduite.
On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (4:1) comme éluant. On obtient 116 mg(63 %) du composé cherché.
Spectre d'absorption IR (film liquide): 3360, 3030, 2920, 1700-1680, 1590, 980 et 690 cm-l.
Spectre RMN (dans CDCl3): ô = 7,46 (1H, doublet-doublet), 7,28 (5H, multiplet), 7,04 (1MI, doublet-triplet), 6,42 (2H, singulet), 6,17 (1H, doublet-doublet), 5,82 (1H, doublet), 5,63 (2H, multiplet), 4,16 (1H, multiplet), 3,25 (1H, multiplet), 1,24 (3H, doublet).
CCM [chloroforme-tétrahydrofuranne-acide acétique (10:2:1)]: Rf = 0,72.
Exemple 10
En utilisant le procédé décrit dans l'exemple 9, on obtient les composés suivants: (a) cyclohexyl-16 (o-trinor-A2-trans-PGAz.
196 mg (0,5 millimole) de cyclohexyl-16 a-trinor-A2-trans- PGEl, préparée comme décrit dans l'exemple 8(a), donnent 119 mg (63,7%) du composé cherché.
Spectre d'absorption IR (film liquide): 3370, 2900, 2840, 1700-1680, 1590, 975 et 902 cm-l.
Spectre RMN (dans CDCl3): ô = 7,52 (1H, doublet-doublet), 7,04 (1H, doublet-triplet), 6,50 (2H, singulet), 6,20 (1H, doublet-doublet), 5,82 (1H, doublet), 5,62 (2H multiplet), 4,10 (1H, multiplet), 3,28 (1H, multiplet), 0,77 (3H, doublet).
CCM [chloroforme-tétrahydrofuranne-acide acétique (10:2:1)]: Rf = 0,80.
(b) cyclopentyl-16 o-trinor-A2-trans-PGAI
189 mg (0,5 millimole) de cyclopentyl-16 o)-trinor-A2- trans-PGEl, préparée comme décrit dans l'exemple 8(b), donnent 113 mg (62,8%) du composé cherché.
Spectre d'absorption IR (film liquide): 3370, 2920, 2850, 1700-1680, 1590 et 978 cm-l.
Spectre RMN (dans CDCl3): ô = 7,51 (1H, doublet-doublet), 7,04 (1H, doublet-triplet), 6,55 (2H, singulet), 6,20 (1H, doublet-doublet), 5,83 (1H, doublet), 5,61 (2H, multiplet), 4,11 (1H, multiplet), 3,27 (1H, multiplet), 0,87 (3H, doublet).
CCM [chloroforme-tétrahydrofuranne-acide acétique (10:2:1)]: Rf = 0,64.
(c) méthyl-15A2-trans-PGAI
180 mg (0,5 millimole) de méthyl-15A2-trans-PGEl, préparée comme décrit dans l'exemple 8(c), donnent 109 mg (63,7 %) du composé cherché.
Spectre d'absorption IR (film liquide): 3370, 2920, 2840, 1700-1680, 1590 et 978 cm-l.
Spectre RMN (dans CDCl3): ô = 7,50 (1H, doublet-doublet), 7,03 (1H, doublet-triplet), 6,90 (2H, singulet), 6,16 (1H, doublet-doublet), 5,90-5,40 (3H, multiplet), 3,22 (1H, multiplet).
CCM [chloroforme-tétrahydrofuranne-acide acétique (10:2:1)]: Rf = 0,73.
(d) diméthyl-15, 16A2-trans-PGAl
189 mg (0,5 millimole) de diméthyl-15, 16A2-trans-PGEl, préparée comme décrit dans l'exemple 8(d) donnent 110 mg (61,2%) du composé cherché.
Spectre d'absorption IR (film liquide): 3370, 2930, 2845, 1700, 1680, 1590 et 980 cm-l.
Spectre RMN (dans CDCl3): ô = 7,50 (1H, doublet-doublet), 7,03 (1H, doublet-triplet), 6,95 (2H, singulet), 6,16 (1H, doublet-doublet), 5,90-5,40 (3H, multiplet), 3,25 (1H, multiplet).
CCM [chloroforme-tétrahydrofuranne-acide acétique (10:2:1)]: Rf = 0,74.
Exemple de référence 27
Synthèse de l'oxo-2 éthyl-4 heptyl
phosphonate de diméthyle
On dissout 120 g de méthylphosphonate de diméthyle dans 800 ml de tétrahydrofuranne anhydre et on refroidit la solution à-780C. On ajoute une solution de butyl-lithium dans de l'éther diéthylique, obtenue à partir de 200 g de bromure de butyle, 22 g de lithium et 800 ml d'éther diéthylique, à -45 à -50OC, puis on ajoute une solution de 76 g d'éthyl-3 hexanoate de sec.-butyle dans 120 ml de tétrahydrofuranne, à -60 C, et on agite le mélange réactionnel à cette température pendant 2 heures et à la température ambiante pendant 3 heures de plus.
On neutralise le mélange réactionnel par de l'acide acétique et on le concentre sous pression réduite. On dissout le résidu dans de l'eau, on extrait par de l'éther diéthylique, et on lave la couche éthérée, on la sèche et on la concentre. On distille le produit ainsi obtenu, sous pression réduite. On obtient 68,4 g du produit cherché, sous forme d'une huile incolore, P. E. 115 à 124,SOC sous 0,4 à 0,5 mmHg.
Spectre d'absorption IR (film liquide): 2950, 2860, 1715, 1460,1260,1190,1040 et 820 cm-t.
Exemple de référence 28
Synthèse de l'oxa-2 oxo-3 (oxo-3 éthyl-S octène-l
trans-yl)-6 syn-acétoxy-7 anti-bicyclo[3,3,0] cis-octane
On met en suspension 3,7 g d'hydrure de sodium (pureté: 63,9 C/o) dans 700 ml de tétrahydrofuranne anhydre et on ajoute à ce mélange une solution de 25 g d'oxo-2 éthyl-4 heptyl-phosphonate de diméthyle (préparé comme décrit dans l'exemple de référence 27) dans 100 ml de tétrahydrofuranne.
Au cours de l'addition, il y a un vigoureux dégagement d'hydrogène gazeux et le mélange se transforme en une solution jaune limpide. On ajoute une solution de 21 g d'oxa-2 oxo-3 formyl-6 syn-acétoxy-7 anti-bicyclo[3,3,0]-cis-octane (préparé comme décrit dans J. Amer. Chem. Soc. 92, 397 (1970) dans 50 ml de tétrahydrofuranne et on agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant une heure; on ajoute 7 g d'acide acétique pour arrêter la réaction. On filtre le précipité résultant et on concentre le filtrat sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie en colonne sur gel de silice en utilisant un mélange acétate d'éthyle-benzène (1:7) comme éluant. On obtient 21,5 g (64%) du produit cherché, sous forme d'une huile jaune clair.
Spectre d'absorption IR (film liquide): 2950, 2850, 1775, 1740, 1690, 1660, 1625, 1455, 1370, 1240, 1170, 1070 et 980 cm-I.
Spectre RMN (dans CDCl3): ô = 6,78 (1H, quartet), 6,23 (1H, doublet), 5,25-4,86 (2H, multiplet), 2,04 (3H, singulet) et 0,9 6H, triplet).
CCM [benzène-méthanol-éther diéthylique (5:1:1)]: Rf = 0,71.
Exemple de référence 29
Synthèse de l'oxa-2 oxo-3 (hydroxy-3 éthyl-S octène-l
trans-yl)-6 syn-acétoxy-7 anti-bicyclo [3,3,0]cis-octane
On dissout dans 370 ml de méthanol 38,5 g d'oxa-2 oxo-3 (oxo-3 éthyl-5 octane 1 trans-yl) -6 syn-acétoxy-7 anti-bicyclo [3,3,0]cis-octane (préparé comme décrit dans l'exemple de référence 28) et on ajoute à cette solution 13 g de borhydrure de sodium après refroidissement à -30 à -400C. On agite le mélange réactionnel pendant 15 minutes, on le neutralise par de l'acide acétique et on le concentre sous pression réduite. On dissout le résidu dans de l'acétate d'éthyle, on lave avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et avec de la saumure, on sèche et on concentre sous pression réduite.
On obtient 38,6 g (99,7%) du composé déisré, sous forme d'une huile jaune clair.
Spectre d'absorption IR (film liquide): 3460, 2960-2870, 1770, 1740, 1460, 1420, 1375, 1240, 1180, 1075, 1060 et 975 cm-l.
Spectre RMN (dans CDCl3): ô = 5,55 (2H, multiplet), 5,024,6 (3H, multiplet), 4,15-3,75 (1H, multiplet), 1,92 (3H, singulet) et 1,0-0,8 (6H, triplet).
CCM [chlorure de méthylène-méthanol (20:1)]: Rf = 0,39.
Exemple de référence 30
Synthèse de l'oxa-2 hydroxy-3 (tétrahydropyranyloxy-2'
éthyl-5 octane 1 trans-yl-3)-6 syn-(tétrahydropyranyl
oxy-2)-7 anti-bicyclo[3,3,0]cis-octane
On agite 11,5 g d'oxa-2 oxo-3 (hydroxy-3 éthyl-5 octène-1 trans-yl)-6 syn-acétoxy-7 anti-bicyclo [3,3 ,0]cis-octane (préparé comme décrit dans l'exemple de référence 29) avec une quantité équimolaire de carbonate de potassium dans un méthanol absolu à 25 C pendant 30 minutes. On obtient 10 g (99 %) du diol sous forme d'une huile jaune claire.
CCM [chlorure de méthylène-méthanol (20:1)]: Rf = 0,24.
On dissout le diol obtenu (9,6 g) dans 100 ml de chlorure de méthylène, on ajoute 100 mg d'acide p-toluène-sulfonique et 1 1 ml de dihydropyranne et on agite la solution à la température ambiante pendant 15 minutes. On obtient 15,6 g (100%) de l'éther bis-tétrahydropyranylique sous forme d'une huile jaune clair.
CCM [chlorure de méthylène-méthanol (20:1)]: Rf = 0,79.
On dissout l'éther bis-tétrahydropyranylique (15,2 g) dans 400 ml de toluène, on refroidit à -60"C, puis on ajoute avec agitation deux équivalents d'hydrure de diisobutylaluminium dans du toluène et on continue à agiter pendant 30 minutes.
On obtient 15,3 g (100%) du composé cherché, sous forme d'une huile jaune clair.
Spectre d'absorption IR (film liquide): 3430, 2950, 2870, 1670, 1450, 1380, 1360, 1260, 1200, 1190, 1130, 1080, 1020, 980, 920, 875 et 820 cm-l.
Spectre RMN (dans CDCls): ô = 5,7-5,15 (2H, multiplet), 4,85-4,25 (3H, multiplet), 4,2-3,15 (8H, multiplet) et 1,0-0,8 (6H, triplet).
CCM [chlorure de méthylène-méthanol (20:1)]: Rf = 0,39.
Exemple de référence 31
Synthèse de l'acide hydroxy-9a bis(tétrahydro
pyranyloxy-2)-lla, 15 éthyl-17 a-dinor-prostène-13 trans-oique
Procédant comme décrit dans l'exemple de référence 9 en utilisant 53 g (0,127 mole) de bromure de (carboxy-2 éthyl)triphénylphosphonium et 20,4 g d'oxa-2 hydroxy-3 (tétrahydropyranyloxy-2' éthyl-5 octane 1 transyl-3)-6 syn-(tétrahydropyranyloxy-2)-7 anti-bicyclo[3,3,0]cis-ocatane (préparé comme décrit dans l'exemple de référence 30), on obtient 13,0 g (57%) d'acide hydroxy-9a bis(tétrahydropyranyloxy-2) lac(,15 éthyl-17 a-dinor-prostadiène-S cis, 13 trans-oïque sous forme d'une huile jaune clair.
Spectre d'absorption IR (film liquide): 3430, 2940, 1710, 1450, 1380, 1245, 1135, 1025, 980 et 870 cm- > .
Spectre RMN (dans CDCl3): ô =7,00 (2H, singulet), 5,675,20 (4H, multiplet) et 4,65 (2H, multiplet).
Procédant comme décrit dans l'exemple de référence 9, on hydrogène le composé résultant en utilisant un catalyseur à 5% de palladium sur noir. On obtient 9,75 g (75 %) du composé cherché.
Exemple de référence 32
Synthèse de l'hydroxy-9a bis(tétrahydropyranyl
oxy-2)-lla,15 éthyl-17 a-dinor-prostène- 13
trans-oate de méthyle
Procédant comme décrit dans l'exmeple de référence 10 en utilisant 9,45 g d'acide hydroxy-9 a bis(tétrahydropyranyloxy2)-11a,15 éthyl-17 a-dinor-prostène-13 trans-oique (préparé comme décrit dans l'exemple de référence 31), on obtient 8,2 g du composé cherché, sous forme d'une huile incolore.
Spectre d'absorption IR (film liquide): 3450, 2930, 1740, 1445, 1025 et 680 cm-l.
Spectre RMN (dans CDCl3): ô = 5,65-5,26 (2H, multiplet), 4,70 (2H, multiplet), 3,62 (3H, singulet) et 4,24-3,2 (7H, multiplet).
CCM [chlorure de méthylène-méthanol (19:1)]: Rf = 0,64.
Exemple de référence 33
Synthèse de l'hydroxy-9a bis(tétrahydropyranyl
oxy-2)- 1 la, 15 éthyl-17 a-dinor-prostène-13
trans-aldéhyde
Procédant comme décrit dans l'exemple de référence 11 en utilisant 7,76 g d'hydroxy-9a bis(tétrahydropyranyloxy-2)
11a,15 éthyl-17 a-dinor-prostène-13 trans-oate de méthyle (préparé comme décrit dans l'exemple de référence 32), on obtient 6,12 g (97%) du composé cherché.
CCM [cyclohexane-acétate d'éthyle (1:1)]: Rf = 0,54.
Exemple de référence 34
Synthèse de l'hydroxy-9a bis(tétrahydropyranyl
oxy-2)-lla,15 éthyl-17 prostadiène-2 trans,
13 trans-oate d'éthyle
A un mélange de 4,71 g (37,5 millimoles) d'hydrure de sodium (pureté: 63,9%) et de 150 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute goutte à goutte 8,43 g (37,5 millimoles) de phosphonoacétate de triéthyle en maintenant la température au-dessous de 300C, et on agite le mélange réactionnel à 250C pendant environ 30 minutes, jusqu'à cessation du dégagement d'hydrogène.
On ajoute au mélange réactionnel une solution de 5,46 g (10,74 millimoles) de l'aldéhyde préparé comme décrit dans l'exemple de référence 33, dans 180 ml de tétrahydrofuranne, et on agite à 250C pendant 45 minutes. On ajuste la solution à pH 7 par de l'acide acétique, on la dilue avec de l'eau et on extrait par de l'éther diéthylique. On lave à l'eau la couche éthérée, on la sèche et on la concentre. On purifie le résidu par chrS5matographie en colonne sur gel de silice en utilisant un mélange acétate d'éthyle-cyclohexane (1:3) comme éluant. On obtient 4,52 g (73 %) du composé cherché.
Spectre d'absorption IR (film liquide): 3450, 2950, 1720,
1650, 1025 cm-1.
Spectre RMN (dans CDCl3): ô = 6,87 (1H, doublet-triplet), 5,68 (1H, doublet), 5,71-5,27 (2H, multiplet), 4,63 (2H, multiplet), 4,09 (2H, quartet) et 4,10-3,30 (7H, multiplet).
CCM [cyclohexane-acétate d'éthyle (1:1)]: Rf = 0,68.
Exemple de référence 35
Synthèse de l'acide hydroxy-9 a bis(tétrahydropyranyl
oxy-2)-l la, 15 éthyl-17 prostadiène-2 trans,
13 trans-oïque
On dissout dans 45 ml de tétrahydrofuranne 4,50 g de l'ester éthylique préparé comme décrit dans l'exemple de référence 34; on ajoute une solution aqueuse de 4,27 g d'hydroxyde de potassium et on agite le mélange à 25"C pendant 2 heures.
On dilue le mélange réactionnel avec 150 ml d'eau, on
acidifie jusqu'à pH 5 avec de l'acide oxalique, on ajoute
150 ml d'eau et on extrait 4 fois la solution par 250 ml d'acé
tate d'éthyle. On lave à l'eau la couche organique, on la sèche
et on la concentre sous pression réduite. On purifie le résidu
par chromatographie en colonne sur gel de silice en utilisant un
mélange benzène-acétate d'éthyle (3:1) comme éluant. On obtient 3,13 g (73%) du composé cherché.
Spectre d'absorption IR (film liquide): 3400, 2940, 2840,
1700, 1640, 1120, 1020 et 980 cm-l.
Spectre RMN (dans CDCl3): ô = 6,90 (1H, doublet-triplet), 6,25 (2H, singulet), 5,75 (1H, doublet), 5,5lu5,20 (2H, multiplet), 4,62 (2H, multiplet), 4,12-3,20 (7H, multiplet).
CCM [chlorure de méthylène-méthanol (19:1)]: Rf = 0,26.
Exemple il
Synthèse de l'éthyl-17 A2-trans-PGEl et
de l'éthyl-17 A2-trans-épi-15 PGEl
Procédant comme décrit dans l'exemple 4 en utilisant 2,11 g d'acide hydroxy-9a bis(tétrahydropyranyloxy-2)-lla,15 éthyl 17 prostadiène-2 trans, 13 trans-oïque (préparé comme décrit dans l'exemple de référence 35), et en séparant les produits par chromatographie sur colonne de gel de silice comme décrit à l'exemple 3, on obtient 350 mg d'éthyl-17 A2-trans-PGEl et 337 mg d'éthyl-17 A2-trans-épi-15 PGEl (rendement total 47si).
Spectre d'absorption IR (film liquide) de chacun des deux produits: 3400, 2700-2300, 1705, 1645, 1450, 1380, 1240, 1080 et 980 cm-l.
Spectre RMN (dans CDCl3) de chacun des deux produits: ô = 6,96 (1H, doublet-triplet), 5,84 (1H, doublet), 5,68-5,30 (5H, multiplet), 4,23-3,81 (2H, multiplet) et 2,75 (1H, doubletdoublet).
CCM [chloroforme-tétrahydrofuranne-acide acétique (10:2:1)]: - éthyl-17 A2-trans-PGEz: Rf = 0,27; - éthyl-17 A2-trans-épi-16 PGEl: Rf = 0,29.
Exemple 12
Synthèse de l'éthyl-17 A2-trans-PGAl
Procédant comme décrit dans l'exemple 5 en utilisant 350 mg d'éthyl-17 A2-trans-PGEl préparée comme décrit à l'exemple 11, on obtient 210 mg d'éthyl-17 A2-trans-PGAl.
Spectre d'absorption IR (film liquide): 3400, 2950-2300, 1710, 1660, 1595, 1460 et 980 cm-l.
Spectre RMN (dans CDCls): ô = 7,48 (111, doublet-doublet), 7,00 (1H, doublet-triplet), 6,18 (1H, doublet-doublet), 5,875,43 (5H, multiplet) et 3,98 (1H, multiplet).
CCM [chloroforme-tétrahydrofuranne-acide acétique (10:2:1)]: Rf = 0,68.
Exemple de référence 36
Synthèse de l'acide 9a-hydroxy-lla.15a-bis- (2-tétrahydropyranyloxy)- 16,1 6-diméthyl-
a-dinor-prost-trans- 13-énoïque
On a mélangé une solution de 92 g de bromure de 2-carboxyéthyltriphénylphosphonium (préparé comme il est décrit dans l'exemple de référence 1) dans 200 ml de sulfoxyde de diméthyle avec 200 ml d'une solution 2,1M de sodiométhylsulfinylcarbanide dans du sulfoxyde de diméthyle tandis qu'on maintenait la température à 250C.
Au mélange rouge obtenu on a ajouté 150 ml d'une solution contenant 34 g de 2-oxa-3 hydroxy-6-syn-(3a-2'-tétrahydropyranyloxy-4,4-diméthyl-oct- trans-l -ényl)-7-anti- (2-tétrahydropyranyloxy)-cis-bicy clo[3,3,0]octane (préparé comme il est décrit dans le brevet britannique no 1 398 291, exemple de référence 8) dans le sulfoxyde de diméthyle. On a agité le mélange obtenu pendant 2 h à 250C et 1 h à 400C puis on l'a versé dans un mélange de 3,5 litres d'eau glacée, 500 ml de diéthyléther et 6 g de carbonate de potassium puis on l'a extrait à l'acétate d'éthyle. On a extrait la couche aqueuse 3 fois avec un mélange 1:1 de diéthylèther et d'acétate d'éthyle pour enlever les substances neutres.
On a ajusté la couche aqueuse à pH = 2 avec de l'acide oxalique et on l'a extraite 4 fois avec un mélange 1:1 de diéthyléther:pentane, puis on a lavé l'extrait à l'eau, on l'a séché et concentré sous pression réduite. On a purifié le résidu par chromatographie sur colonne de silicagel en utilisant un mélange 1:20 d'éthanol:benzène comme éluant pour obtenir les acides 9a-hydroxy-l 1 a,15 a-bis-(2-tétrahydropyranyloxy)- 16,16-diméthyl-ce-dinor-prosta-cis-(et trans)-5, trans-13diénoique sous forme d'une huile incolore avec un rendement de 12 g d'après la chromatographie sur couche mince (comme solvant de développement un mélange 19:1 de chlorure de méthylène:méthanol): Rf = 0,21.
On a dissous le produit dans 300 ml de méthanol, on l'a mélangé avec 4 g de carbone palladié à 5% et on l'a traité avec une quantité équimolare d'hydrogène à la température ordinaire. On a filtré le mélange réactionnel avec un filtre de verre pour enlever le catalyseur et on a concentré le filtrat sous pression réduite pour obtenir 12 g du composé désiré. Chromatographie sur couche mince (solvant de développement est un mélange de 19:1 de chlorure de méthylène:méthanol):
Rf = 0,21.
Exemple de référence 37
Synthèse de l'acide 9a-hydroxy-lla,15a-bis- (2-tétrahydropyranyloxy)- 17 (-éthyl- a-
dinor- ou w-dihomo-prost-trans- 13 -énoique
En procédant comme il est décrit dans l'exemple de référence 36 mais en utilisant 16 g de 2-oxa-3-hydroxy-6-syn-(3a2 -tétrahydropyranyloxy-5(t)-éthyl-déc-trans-1-ényl)-7-anti- (2-tétrahydropyranyloxy)-cis-bicyclo [3,3,0]octane comme matière de départ on a obtenu 5,6 g du composé désiré. Chromatographie sur couche mince (solvant de développement est un mélange 19:1 de chlorure de méthylène:méthanol): Rf = 0,23.
On a synthétisé la matière de départ comme suit:
On a dissous 65 g de méthylphosphonate de diméthyle dans 465 ml de tétrahydrofuranne et on a refroidi la solution jusqu'à moins 700C dans une atmosphère d'azote. On a ajouté goutte-à-goutte la solution de butyl-lithium obtenue à partir de 85,3 g de bromure de butyle et 10,7 g de lithium dans 400 ml de diéthyléther dans l'autre solution préparée au cours d'environ 15 min à une température en dessous de moins 50oC.
Après avoir agité pendant 10 min, on a ajouté 44 g de 3(7i)- él:hyl-octanoate d'éthyle dans 140 ml de tétrahydrofuranne goutte-à-goutte à une température en dessous de moins 500C, on a agité le mélange à la même température pendant 2h puis à la température ordinaire pendant encore 2 h puis on a ajouté 92 g d'acide acétique. On a concentré le mélange réactionnel sous pression réduite et on a dissous le résidu dans de l'eau, on l'a extrait au diéthyléther puis on a lavé l'extrait éthérique avec de l'eau, on l'a séché sur du sulfate de magnésium et on l'a concentré sous pression réduite. On a distillé le résidu sous pression réduite.
On a obtenu 55 g de 2-oxo-4(G)-éthyl-nonyl- phosphonate de diméthyle (bouillant à 113-121oC/0,2 mm de
Hg) sous forme d'une huile incolore. Les valeurs IR sont les suivantes (film liquide): 2950, 2860, 1710, 1455, 1270, 1190, 1040 et 820 cm-l.
On a mis en suspension 9,42 g d'hydrure de sodium (pureté de 50%) dans 1,55 litres de tétrahydrofuranne et on a ajouté 55 g du composé obtenu précédemment dans 210 ml de tétrahydrofuranne à la suspension, et on a agité le mélange à la température ordinaire. Lorsque le dégagement d'hydrogène a cessé et que la suspension devenait limpide, on a ajouté 41,5 g de 2-oxa-3-oxo-6-syn-formyl-7-anti-acétoxy-cis-bicy clo[3,3,0]octane dans 520 ml de tétrahydrofuranne, on a agité le mélange à la température ordinaire pendant 2 h, puis on l'a acidifié avec de l'acide acétique glacial jusqu'à pH = 4 et on a séparé par filtration le précipité formé. On a concentré le filtrat sous pression réduite, et on a purifié le résidu par chromatographie sur colonne de silicagel en utilisant un mélange 5:1 de benzène:acétate d'éthyle comme éluant.
On a obtenu 62 g de 2-oxa-3-oxo-6-syn-(3-oxo-5( > -éthyl-déc-trans-1- ényl)-7-anti-acétoxy-cis-bicyclo[3,3,0]octane.
Chromatographie sur couche mince (solvant de développement est un mélange 5:1:1 de benzène:diéthyléther:méthanol):
Rf = 0,71; les valeurs IR (film liquide) sont les suivantes: 2950, 2930, 2860, 1775, 1740, 1690, 1665, 1620, 1240, 1170 et 980 cm-l; RMN (solution dans CCl4): 6,50-5,80 (2H, m), 5,10X,70 (2H, m), 2,02 (3H, s), 1,10-0,60 (6H, m).
On a dissous 62 g du composé ainsi obtenu dans 600 ml de 1,2-diméthoxyéthane et on les a réduits avec 180 ml d'une solution 0,55M de borohydrure de zinc dans du 1,2 diméthoxyéthane à 200C pendant 30 min et on a purifié le produit brut par chromatographie sur colonne de silicagel en utilisant un mélange 2:1:1 de diéthyléther:hexane:acétate d'éthyle comme éluant. On a obtenu 12,5 g de 2-oxa-3-oxo-6-syn-(3a hydroxy-5(t)-éthyl-déc-trans-1 -ényl)-7-anti-acétoxy-cis-bicy- clo[3,3,0]octane.
Chromatographie sur couche mince (solvant de développement est un mélange 19:1 de chlorure de méthylène:méthanol):
Rf = 0,42; les valeurs IR (film liquide) sont les suivantes: 3460, 2950, 2870, 1770, 1740, 1370, 1240, 1180 et 975 cm-l;
RMN (solution dans CCl4): 5,50-5,30 (2H, m), 5,10-4,60 (2H, m), 4,10-3,80 (1H, m), 2,03 (3H, s), 1,10-0,45 (6H, m).
On a hydrolysé 12,5 g du composé ainsi obtenu avec une quantité équimolaire de carbonate de potassium dans le méthanol à 250C pendant 15 min pour obtenir 10,8 g de 2oxa-3-oxo-6-syn-(3 a-hydroxy-5(u)-éthyl-déc-trans-1-ényl)-7- anti-hydroxy-cis-bicyclo[3,3,0]octane sous forme d'une huile jaune pâle. La chromatographie sur couche mince (le solvant de développement est un mélange 19:1 de chlorure de méthylène:méthanol): Rf = 0,30; le spectre IR (film liquide) a les valeurs suivantes: 3400, 2950, 2860, 1775, 1180, 1090, 1040 et 975 cm-l;
RMN (solution dans CDCl3): 5,50-5,30 (2H, m), 5,00-4,60 (1H, m),4,10-3,60 (4H, m), 1,05-0,40 (6H, m).
On a dissous 10,8 g du composé ainsi obtenu dans 95 ml de chlorure de méthylène et on a ajouté à la solution 3 fois la quantité molaire de dihydropyrane (par rapport au composé) en présence d'une trace d'acide p-toluènesulfonique à 25"C pendant 15 min pour obtenir 17 g de 2-oxa-3-oxo-6-syn-(3a 2'-tétrahydropyranyloxy-5 ()-éthyl-déc-trans-i-ényl)-7-anti- (2-tétrahydropyranyloxy)-cis-bicyclo[3,3,0]octane.
Chromatographie sur couche mince (le solvant de développement est un mélange 19:1 de chlorure de méthylène:méthanol): Rf = 0,74; le spectre IR (film liquide) a les valeurs suivantes: 2930, 2860, 1775, 1120, 1080, 1040, 1025 et 980 cm-l;
RMN (solution dans CDCl3): 5,50-5,20 (2H, m), 5,104,70 (1H, m), 4,70-4,40 (2H, m), 1,05-0,45 (6H, m).
On a réduit 17 g du composé ainsi obtenu avec 2 fois la quantité molaire d'hydrure de di-isobutyl-aluminium (par rapport au composé) dans du toluène à moins 600C pendant 30 min pour obtenir 16 g de 2-oxa-3-hydroxy-6-syn-(3a-2' tétrahydropyranyloxy-5 (li)-éthyl-déc-trans- 1 -ényl)-7-anti-(2-té.
trahydropyranyloxy)-cis-bicyclo[3 ,3 ,0]octane.
Chromatographie sur couche mince (le solvant de développe- ment est un mélange 19:1 de chlorure de méthylène:mé- thanol): Rf = 0,39; le spectre IR (film liquide) a les valeurs suivantes: 3420, 2950, 2860, 1120, 1080, 1040, 1020 et 980 cm-l;
RMN (solution dans CDCb): 5,70-5,20 (2H, m), 4,70-4,30 (3ex, m) 1,10,45 (6H, m).
Exemple de référence 38
Synthèse du 9 a-hydroxy- lia, 15 a-bis- (2-tétrahydro- pyranyloxy)-l 6,1 6-diméthyl-a-dinor-prost-
trans-13-énoate de méthyle
A une solution de 6 g d'acide 9a-hydroxy-iia,15a-bis-(2- tétrahydropyranyloxy) - 16,1 6-diméthyl- a-dinor-prost-trans13-énoique (préparée comme il est décrit dans l'exemple de référence 36) dans 100 ml de diéthyléther on a ajouté une solution fraîchement préparée de diazométhane dans le diéthyl éther jusqu'à ce que le mélange réactionnel devienne jaune.
On a alors concentré le mélange réactionnel sous pression réduite à basse température et on a purifié le résidu par chromatographie sur une colonne de silicagel en utilisant un mélange 1:1 d'acétate d'éthyle:cyclohexane comme éluant pour obtenir 4,92 g du composé désiré sous forme d'une huile incolore.
La chromatographie sur couche mince (le solvant de développement est un mélange 1:1 d'acétate d'éthyle:cyclohexane):
Rf = 0,59.
Exemple de référence 39
Synthèse du 9 : > -hydroxy-l 11 a, l S a-bis- (2-tétrahydro- pyranyloxy)-17(t)-éthyl-a-dinor-o-dihomo-prost-
trans-13-éonate de méthyle
En procédant comme il est décrit dans l'exemple de référence 38, on a obtenu 4,7 g du composé désiré (sous forme d'une huile incolore) à partir de 5,6 g d'acide 9a-hydroxy1 a,15 a-bis-(2-tétrahydropyranyloxy)-17(t)-éthyl-a-dinor- o)-dihomo-prost-trans-13-énoique (préparé comme il est indiqué dans l'exemple de référence 37).
La chromatographie sur couche mince (le solvant de développement est un mélange 1:1 d'acétate d'éthyle:cyclohexane):
Rf = 0,59; le spectre IR (film liquide) a les valeurs suivantes: 3400, 2940, 2860, 1740, 1080, 1020 et 980 cm-l;
RMN (solution dans CDCI3): 5,70-5,50 (2H, m), 4,70-4,50 (2H, m), 3,65 (3PI, s), 1,10-0,45 (6H, m).
Exemple de référence 40
Synthèse du 9 a-hydroxy- il a, 15 a-bis-(2-tétrahydro pyranyloxy)-16,1 16,16-diméthyl- a-dinor-prost-
trans-13-énaldéhyde
On a refroidi une solution de 8 g du produit de l'exemple de référence 38 dans 230 ml de toluène jusqu'à moins 650C, on l'a mélangée avec 34 ml d'une solution de toluène contenant de l'hydrure de di-isobutyl-aluminium (25 % poids/ volume), et on a agité le mélange réactionnel pendant 30 min à la même température. On a ajouté graduellement goutte-àgoutte du méthanol et lorsque la formation de bulles a cessé, on a élevé la température du mélange obtenu jusqu'à 0OC, puis on l'a agité avec 50 ml d'eau pendant 30 min.
On a séparé par filtration l'hydroxyde d'aluminium qui s'est formé, et on a lavé le filtrat avec une solution aqueuse de chlorure de sodium, on l'a séché sur du sulfate de magnésium et on l'a concentré sous pression réduite pour obtenir le composé désiré sous forme d'une huile incolore; rendement de 8 g.
La chromatographie sur couche mince (le solvant de développement est un mélange 1:1 d'acétate d'éthyle:cyclohexane):
Rf = 0,44.
Exemple de référence 41
Synthèse du 9a-hydroxy-lla,15a-bis-(2-tétrahydro- pyranyloxy)-17(t)-éthyl-a-dinor-o-dihomo-prost-
trans-13-énaldéhyde
En procédant comme il est décrit dans l'exemple de référence 40, on a obtenu 4,4 g du composé désiré (sous forme d'une huile incolore) à partir de 4,7 g du produit de l'exemple de référence 39.
La chromatographie sur couche mince (le solvant de développement est un mélange 1:1 d'acétate d'éthyle:cyclohexane):
Rf = 0,51.
Exemple de référence 42
Synthèse du 9a-hydroxy-lla,15a-bis-(2-tétrahydro- pyranyloxy)-l 6,1 6-diméthyl-prosta-trans-2,
trans-13-diénoate d'éthyle
A un mélange de 1,02 g d'hydrure de sodium (d'une pureté de 65 %) et 110 ml de tétrahydrofuranne on a ajouté goutte-àgoutte en agitant 6,2 g de phosphono-acétate de triéthyle, en maintenant le mélange réactionnel à une température inférieure à 300C. On a poursuivi l'agitation à 25oC pendant 30 min jusqu'à ce que le dégagement d'hydrogène cesse.
On a ajouté 4 g du produit de l'exemple de référence 40 dans 135 ml de tétrahydrofuranne et on a agité le mélange obtenu pendant 50 min à 25OC, on a ajusté le pH à 7 avec de l'acide acétique, on l'a dilué avec de l'eau, on l'â extrait au diéthyléther et on a lavé l'extrait éthérique à l'eau, on a séché puis concentré. On a purifié le résidu par chromatographie sur colonne de silicagel en utilisant un mélange 1:3 d'acétate d'éthyle:cyclohexane comme éluant pour obtenir 4 g du composé désiré sous forme d'une huile incolore.
La chromatographie sur couche mince (le solvant de développement est un mélange 1:1 d'acétate d'éthyle:cyclohexane):
Rf = 0,55.
Exemple de référence 43
Synthèse du 9 a-hydroxy- 1 la, 15 a-bis-(2-tétrahydro- pyranyloxy)-17(t)-éthyl-so-dihomo-prosta-
trans-2,trans-13-diénoate de méthyle
En procédant comme il est décrit dans l'exemple de référence 42 mais en remplaçant le phosphono-acétate de triéthyle par le phosphono-acétate de triméthyle, on a obtenu 4,8 g du composé désiré (sous forme d'une huile incolore) à partir de 4,7 g du produit de l'exemple de référence 41.
La chromatographie sur couche mince (le solvant de développement est un mélange 1:1 d'acétate d'éthyle : cyclohexane):
Rf = 0,66; le spectre IR (film liquide) a les valeurs suivantes: 3450, 2850, 1725,1650,1430,1320,1235,1125,1070,1015 et 975 cm-I.
Exemple de référence 44
Synthèse de l'acide 9-oxo- lia, 15 a-bis-(2-tétrahydro- pyranyloxy)- 16,1 6-diméthyl-prosta-
trans-2,trans- 13 -diénoïque
On a dissous 4 g de 9a-hydroxy-lla,15a-bis-(2-tétrahydro- pyranyloxy)-1 6, 16-diméthyl-prosta-trans-2,trans- 1 3-diénoate d'éthyle (préparé comme il est décrit dans l'exemple de référence 42) dans 130 ml d'un mélange 3:1 d'éthanol et d'eau, on l'a mélangé avec 3,9 g d'hydroxyde de potassium et on a agité à 250C pendant 2 h. On a alors acidifié le mélange réactionnel avec une solution aqueuse d'acide oxalique jusqu'à pH = 5, on l'a dilué avec 100 ml d'eau puis extrait à l'acétate d'éthyle.
On a lavé les extraits à l'eau, on les a séchés sur du sulfate de sodium puis on les a concentrés sous pression réduite pour obtenir 3,88 g d'acide 9 a-hydroxy- lia, 15 a-bis-(2-tétrahydro- pymnyloxy)-1 6,1 6-diméthyl-prosta-trans-2,trans-l 3 -die- noïque.
La chromatographie sur couche mince (le solvant de développement est un mélange 1:1 d'acétate d'éthyle:cyclohexane):
Rf = 0,18.
On a dissous 2,46 g du composé obtenu dans 72 ml de diéthyléther et on a agité la solution à 30C. On a ajouté une solution de 15 g de sulfate de manganèse, 3,1 g de trioxyde de chrome, 72 ml d'eau et 3,5 ml d'acide sulfurique. Après avoir agité pendant 3,5 h à 30C, on a extrait le mélange réactionnel au diéthyléther. On a lavé la couche organique à l'eau, on l'a séchée sur du sulfate de sodium puis concentrée sous pression réduite. On a purifié le résidu par chromatographie sur colonne de silicagel en utilisant un mélange 1:1 d'acétate d'éthylebenzène comme éluant pour obtenir 2,35 g du composé désiré qui avait les propriétés physiques suivantes.
La chromatographie sur couche mince (le solvant de développement est un mélange 20:1 de chlorure de méthylène:méthanol): Rf = 0,24; le spectre IR (film liquide) a les valeurs suivantes: 2925, 2850, 1740, 1690, 1645, 1445, 1375, 1350, 1240, 1140, 1090, 1045 et 980 cm-l.
Exemple de référence 45
Synthèse de l'acide 9-oxo-11α,15α-bis-(2-tétrahydro-
pyranyloxy)- 7()-éthyl-o-dihomo-prosta- trans- 2, trans-13-diénoïque
En procédant comme il est décrit dans l'exemple de référence 44, on a obtenu 616 mg du composé désiré à partir de 1,31 g de 9a-hydroxy-lla,15a-bis-(2-tétrahydropyranyloxy)- 17(#)-éthyl-#-dihomo-prosta-trans-2, trans-13-diénoate de méthyle (préparé comme il est indiqué dans l'exempleie référence 43.
La chromatographie sur couche mince (le solvant de développement est un mélange 20:1 de chlorure de méthylène:méthanol): Rf = 0,22; le spectre IR (film liquide) a les valeurs suivantes: 2930, 284C, 1740, 1690, 1645, 1450, 1375, 1350, 1240, 1140, 1085. 1045, 1035 et 980 cm-1;
RMN (solution dans CDCl;): 9,40 (1H, s large), 7,05 (1H, dt), 5,80 (1H, d). 5,85-5,30 (2H, m), 5,00-4,50 (2H, m), 4,503,20 (6H, m).
Exemple 13
Synthèse de la 16,16-diméthyl-trans-A2-PGEz
acide-9-oxo-l 1α,15α-dihydroxy-16,16-diméthyl- prosta-trans-2,trans-l 3-diénolque
On a dissous 2,35 g du bis-tétrahydropyranyléther préparé comme il est décrit dans l'exemple de référence 44 dans 6 ml de tétrahydrofuranne et 60 ml d'une solution aqueuse d'acide acétique à 65 Ne (volume/volume) et on a agité la solution à 60-70oC pendant 20 min. On a alors extrait le mélange réactionnel à l'acétate d'éthyle et on a lavé la couche organique avec de l'eau, on l'a séchée puis concentrée sous pression réduite.
On a purifié le résidu par chromatographie sur colonne sur du silicagel en utilisant un mélange 2:3 d'acétate d'éthyle:cyclohexane comme éluant pour obtenir 270 mg du composé désiré.
La chromatographie sur couche mince (le solvant de développement est un mélange 2:10:1 de tétrahydrofuranne:chloroforme:acide acétique): Rf = 0,30.
Exemple 14
Synthèse de la 17(5)-éthyl-o-dihomo-trans-2-PGE1 [acide-9-oxo-lla,l Sa-dihydroxy-l 7(S)-éthyl-o-
dihomo-prosta-trans-2,trans-13-diénoique]
En procédant comme il est décrit dans l'exemple 13, on a obtenu 313 mg du composé désiré à partir de 676 mg du bistétrahydropyranyléther préparé comme il est indiqué dans l'exemple de référence 45.
La chromatographie sur couche mince (le solvant de développement est un mélange 2:10:1 de tétrahydrofuranne:chloroforme:acide acétique): Rf = 0,28; le spectre IR (film liquide) a les valeurs suivantes: 3350, 2930, 2850,1745,1700,1655, 1460, 1420, 1385, 1170, 1090 et 985 cm-l;
RMN (solution dans CDCl3): 6,99 (1H, dt), 5,78 (111, d), 5,90 (3H, s large), 5,70-5,40 (2H, m), 4,40-3,78 (2H, m), 2,952,55 (1H, dd).
Exemple 15
Synthèse du 16,16-diméthyl-trans-A2-PGEz méthylester
On a dissous 50,8 mg de 16,16-diméthyl-trans-A2-PGEl (préparé comme il est décrit dans l'exemple 13) dans 3 ml de diéthyléther et on a ajouté à la solution une solution éthérique de diazométhane fraîchement préparée de sorte que le mélange réactionnel est devenu jaune. On a concentré le mélange réactionnel sous pression réduite à basse température et on a purifié le résidu par chromatographie sur une colonne de silicagel en utilisant un mélange 1:3 d'acétate d'éthyle:cyclohexane comme éluant pour obtenir 40 mg du composé désiré.
La chromatographie sur couche mince (le solvant de développement est un mélange 10:2:1 de chloroforme:tétrahydrofuranne:acide acétique): Rf 0,51; le spectre IR (film liquide) donne les valeurs suivantes: 3400, 2940,2850,1750,1730,1660,1440,1280 cm-1.
Exemple 16
Synthèse du 17(t)-éthyl-X-dihomo-
frans-A2-PGEl méthylester
En procédant comme il est décrit dans l'exemple 15, on a obtenu 97 mg du composé désiré à partir de 130 mg du 17(5)- éthyl-e)-dihomo-trans-A2-PGEI (préparé comme indiqué dans l'exemple 14).
La chromatographie sur couche mince (le solvant de développement est un mélange 10:2:1 de chloroforme:tétrahydrofuranne:acide acétique): Rf = 0,33; le spectre IR (film liquide) a les valeurs suivantes: 3470, 2920, 2840, 1735, 1720, 1650, 1450, 1430, 1270, 1165, 1080 et 980 cm¯l;
RMN (solution dans CDC13): 6,93 (111, dt), 5,79 (111, d), 5,67-5,40 (2PI, m), 4,37-3,83 (2H, m), 3,71(311, s), 2,922,53 (1H, dd), 1,06-0,65 (6H, m).
Dans les exemples ci-dessus et dans les composés mentionnés dans les revendications ci-après, lorsque la configuration d'un radical ou d'un groupe n'est pas spécifiée, il faut comprendre que dans le cas des groupes tétrahydropyranyloxy, la configuration est a ou (3ou un mélange de configurations il e S. ou que dans le cas de radicaux alcoyles, phényles ou cycloalcoyles, la configuration est R ou S ou un mélange de configurations R et S.