CH615197A5 - Process for the preparation of antibiotic compounds - Google Patents

Description

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PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I

worin Ri und R2 für den Rest -COCHa stehen, und Rs für Wasserstoff steht, sowie deren nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man Tetra-(N-l,N-3,N-2"',N-6"')-acetyl-octa-0-acetyl-paromo-mycin bei Raumtemperatur mit salpetriger Säure umsetzt.

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer antibiotischer Aminoglucosidderivate, die den 2-Desoxystreptaminrest enthalten. Diese Derivate entsprechen der allgemeinen Formel:

ch2or2

nhr]_

ch2nhr1

(I)

worin Ri und R2 jeweils für einen -COCH3-Rest stehen, und worin R3 ein Wasserstoffatom darstellt.

Diese Verbindungen sind neu und antibiotisch wirksam und können zur Synthese anderer glucosidischer Antibiotika verwendet werden, und zwar durch Kondensation beispielsweise mit der dimeren Form einer Verbindung der allgemeinen Formel IV

ch2x

(iv)

worin A, B, C und D jeweils für ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe stehen oder worin eine der Gruppen A und B und/oder eine der Gruppen C und D eine O-Acetyl-

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grappe darstellt, X für eine O-Acetyl- oder O-Tosylgruppe steht und Y eine Nitrosogruppe bedeutet.

Das erfindnungsgemässe Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der vorstehenden Formel I sowie deren nichttoxischen pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen ist dadurch gekennzichnet, dass man Tetra-(N-l,N-3,N-2"', N-6"')-acetyl-octa-0-acetyl-paromomycin bei Raumtemperatur mit salpetriger Säure umsetzt.

Das Ausgangsprodukt Tetra-(N-l,N-3,N-2'",N-6'")-acetylparomomycin ist in der DE-OS 2 515 629 der gleichen Anmelderin beschrieben. Es entspricht der vorstehenden allgemeinen Formel I, worin Ri für COCH3 steht, R2 ein Was-55 serstoffatom darstellt und R3 die Gruppe IV bedeutet, worin B, D und Y jeweils ein Wasserstoffatom darstellen und A, C und X jeweils eine Hydroxygruppe bedeuten. Dier Herstellung erfolgt zweckmässig gemäss dem im folgenden beschriebenen Verfahren.

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Das erfindungsgemäss hergestellte Produkt kann als solches als Antibiotikum verwendet oder zur Synthese anderer Antibiotika verwendet werden. Eine Verbindung der Formel I, worin Ri und R2 für COCHs stehen, kann mit einer Verbindung, welche eine Gruppe der Formel IV wie oben definiert enthält, bei Raumtemperatur 40 bis 60 Stunden umgesetzt werden, wobei man Derivate erhält, in denen Rs eine Gruppe IV darstellt.

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Herstellung des Ausgangsstoffes

Tetra-(N-l,N-3,N-2"',N-6"')-acetyl-octa-0-acetyl-paromo-mycinchlorid (I; Ri=R2=Ac, Rs=IV; A=C=X=OAe, B=D=H, Y=NH2 oder NH2 • HCl)

Zu einer Lösung von 14,5 g Tetra-(N-l,N-3,N-2"',N-6"')-acetylparomomycin in 550 ml Wasser gibt man 460 ml Aceton und 217 g Natriumbicarbonat und gibt dann unter Kühlen mit Eis eine Lösung von 4,6 ml Carbobenzoxychlorid in 90 ml Aceton unter Schütteln zu. Nach beendeter Zugabe rührt man noch 4 Stunden und belässt dann die Mischung 3 Tage im Kühlschrank. Das Lösungsmittel wird eingedampft, der Rückstand wird mit Methanol aufgenommen und das Produkt wird mit Äther ausgefällt. Man erhält 16 g Tetra-(N-l,N-3,N-2"',N-6"')-acetyl-N-2'-carbobenzoxyparomomy-cin, das bei 198 bis 200° C (Zersetzung) schmilzt.

[a] jj°° = + 57° (c = 1, MeOH), Rt = 0,47 (TLC auf

Silikagel, Lösungsmittel CHCls:Ät0H:H20 = 4:7:2), Rf = 0,57 (CHCls:MeOH = 1:1).

16 g dieser Verbindung, die im Vakuum über P2O5 getrocknet ist, werden in 160 ml wasserfreiem Pyridin gelöst und langsam unter Schütteln mit 12 ml Acetanhydrid behandelt. Man hält 96 Std. bei Raumtemperatur und zersetzt dann die Reaktionsmischung mit Wasser und Eis, säuert mit wäss-riger Essigsäure auf pH 5 an und konzentriert auf 200 ml. Aus dieser Lösung fallen bei 0° C 13,2 weisse Kristalle von Tetra-(N-l,N-3,N-2"',N-6"')-acetyl-N-2'-carbobenzoxy-octa-O-acetylparomomycin aus. Aus der Mutterlauge erhält man weitere 2,24 g Produkt. Schmelzpunkt = 269 bis 271° C,

lai g>° = + 56° (c = 1, MeOH).

Eine Lösung von 14,5 g dieses Produkts in 1000 ml Methanol, das 11,1 ml Chlorwasserstoffsäure enthält, wird bei Raumtemperatur und atmosphärischem Druck unter Verwendung von 10 % Palladium-auf-Aktivkohle als Katalysator hydriert. Während der Reaktion wird der pH-Wert durch Zugabe von Chlorwasserstoffsäure in Methanol neutral gehalten. Der Katalysator wird dann abfiltriert, die Lösung wird im Vakuum konzentriert und man erhält durch Ausfällen mit Äther 13,5 g der gewünschten Verbindung mit Schmelzpunkt 200 bis 205° C.

[«]

20° _

D

= + 62° (c = 1, MeOH).

dungsgemäss hergestellten Verbindung zur Herstellung von Derivaten, in denen R3 eine Gruppe IV darstellt.

5 Beispiel 2

l,3,6-N,N,0-Triacetyl-4,0-(3,4-di-0-acetyl-2-oximino-6-0-tosyl-a-D-arabinoso-pyranosyl)-5-0-[2,5-di-0-acetyl-3-0-(2,6-diacetamido-3,4-0-diacetyl-2,6-didesoxy-a-L-idopyranosyl)-10 ^-D-ribofuranosyl]-2-desoxystreptamin

(I; Ri=R2=Ac, Rs=IV, A=C=OAc, B=D=H, X=OTs, Y=NOH)

Eine Lösung von 9,4 g der in Beispiel 1 erhaltenen Verbindung in 31 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird mit 7,1 g des Dimeren von 3,4-Di-0-acetyl-2-desoxy-2-nitroso-6-15 O-tosyl-a-D-glucopyranosylchlorid (II; A=C=COCH3, B=D=H, X=Ts — hergestellt gemäss T. L. Negabhushen, Canad. J. Chem 48, 257 [1970]) versetzt und die Mischung wird 50 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Bei Zugabe von 600 ml Äther wird ein Feststoff erhalten, der mit Methylenchlorid behan-20 delt und mit überschüssigem Äther ausgefällt wird. 13,5 g dieses Materials wird auf einer Säule mit Salicylsäure (500 g) unter Verwendung von Chloroform und Methanol als Eluier-mittel chromatographiert. Die 7 % Methanol enthaltenden Fraktionen werden gesammelt und das Lösungsmittel wird 25 eingedampft. Man erhält 7,34 g Produkt, das bei 152 bis 153° Celsius (Zersetzung) schmilzt.

[a]

20° D

+ 18° (c = 0,5, CHCI3).

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Beispiel 1

l,3,6-N,N,0-Triacetyl-5-0-[2,5-di-0-acetyl-3-0-(2,6-diacetamido-3,4-di-0-acetyl-2,6-didesoxy-a-L-ido-pyranosyl)-/?-p-ribofuranosyl]-2-desoxystreptamin (I; Ri = Ra = COCHs, Ra = H)

Eine Lösung von 12,5 g der wie im vorstehenden Beispiel beschrieben erhaltenen Verbindung in 85 ml Wasser, das bei 0° C gekühlt wird, wird unter Schütteln mit 47,5 ml 10 % wässriger Essigsäure und mit 2,70 g Natriumnitrit behandelt, wobei man den pH-Wert zwischen 3 und 4 hält. Die Reaktionsmischung wird 1 Std. bei 0° C gerührt, einem Stickstoffstrom unterworfen, um die nitrosen Dämpfe zu entfernen und anschliesend lyophilisiert. Den Feststoff löst man in einer Mischung von Chloroform:Methanol:Wasser (150:42:6) und chromatographiert auf einer Silikagelsäule, wobei man die obige Mischung als Eluiermittel verwendet. Die Anwesenheit des Endproduktes wird durch TLC bestimmt: Rf = 0,45. Das Lösungsmittel wird eingedampft und man erhält 4,85 g Verbindung I (Ri = R2 = COCHs), die bei 157 bis 160° C (Zersetzung) schmilzt.

Beispiel 3

l,3,6-N,N,0-Triacetyl-4-0-(2,3,4-tri-0-acetyl-6-0-tosyl-a-D-glucopyranosyl)-5-0-[2,5-di-0-acetyl-3-0-2,6-diacetamido-3,4-di-0-acetyl-2,6-didesoxy-a-L-idopyranosyl)-/5-D-ribo-furanosyl]-2-desoxystreptamin (I; Ri=R2=Ac, Rs=IV, A=C=Y=OAc, B=D=H, X=OTs)

Eine Lösung von 3 g der Verbindung gemäss Beispiel 2 in 18,4 ml Acetonitril wird mit 1,84 ml einer In wässrigen 40 Chlorwasserstoffsäure und mit 3,7 ml Acetaldehyd versetzt. Nach 5stündigem Schütteln bei Raumtemperatur wird der Überschuss an Acetaldehyd im Vakuum entfernt, die Mischung wird mit 50 ml Methylenchlorid verdünnt und mit einer l°/oigen wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat extra-45 hiert. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.

2,75 g des Rückstandes werden in einer Mischung von 42 ml Dioxan und 8,5 ml Wasser gegossen und unter Schütteln und Kühlen bei 0° C mit 690 mg Natriumborhydrid behan-50 delt. Die Lösung wird mit einem Sulfonsäure-Austauscherharz (saure Form) neutralisiert, das Harz wird abfiltriert und die Lösung wird zur Trockene eingedampft. 1,8 g des Rückstands werden in 30 ml wasserfreiem Pyridin gelöst, mit 20 ml Acetanhydrid behandelt und 16 Stunden bei Raumtemperatur ge-55 halten. Der Überschuss an Acetanhydrid wird mit Wasser und Eis versetzt, und man erhält durch Lyophilisieren 1,9 g Verbindung, die bei 171 bis 172° C schmilzt.

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M

20°

= + 17° (c = 1, CHCls).

Die folgenden Beispiele zeigen die Verwendung der erfin-

Beispiel 4

4-0-(6-Amino-6-desoxy-a-D-glucopyranosyl)-5-0-[3-0-2,6-diamino-2,6-didesoxy-a-L-idopyranosyl)-/?iD-ribofuranosyl]-2-desoxy-streptamin (I; Ri=R2=H; R3=IV, B=D=H, A=C=Y=OH, X=NH2)

Eine Lösung von 1 g der in Beispiel 3 erhaltenen Verbindung in 30 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird mit 1,1 g Natriumazid versetzt und unter Schütteln 7 Stunden bei 100°

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Celsius erhitzt. Die Lösung wird dann gekühlt, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der in 100 ml Methanol gelöste Rückstand wird mit 1,25 ml In Chlorwasserstoffsäure versetzt und bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck mit 10 Prozent Palladium-auf-Aktivkohle als Katalysator hy- 5 driert. Nach beendeter Reaktion wird der Katalysator abfiltriert, die Lösung wird mit Natriumhydroxyd neutralisiert, das Methanol wird eingedampft, 2,5 ml 50prozentiges Natriumhydroxyd werden zugegeben und man erhitzt 6 Stunden bei 135° C. Nach dem Kühlen wird der pH mit 6n wäss- 10

riger Schwefelsäure auf 10,5 eingestellt und die Lösung wird zweimal mit 20 ml n-Butylalkohol, der 2,5 ml Benzaldehyd enthält, extrahiert. Aus den Extrakten wird das gewünschte Produkt mit verdünnter Schwefelsäure erhalten. Die saure Phase wird abgetrennt und die Schwefelsäure wird mit einem Ammonium-Austauscherharz (Basenform) entfernt. Durch Lyophilisieren erhält man 0,22 g Produkt, das bei 190° C (Zersetzimg) schmilzt.

[a]g>° = +46°(c = 0,5,H20).

M