CH618681A5 - Process for the preparation of prostaglandin analogues - Google Patents
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Description
La présente invention concerne tous les composés de formule générale (VI) sous leur forme naturelle ou sous leur forme énan-tiomère, ou les mélanges de ces formes, plus particulièrement la forme racémique, qui consiste en mélanges équimoléculaires 45 des formes naturelle et énantiomère.
Comme on le voit, les composés représentés par la formule générale (VI) ont au moins quatre centres chiraux, ces quatre centres étant sur les atomes de carbone de l'anneau alicyclique répertoriés 8,11 et 12 sur l'atome de carbone de la position 15 50 auquel est attaché un groupe hydroxy. Un autre centre chiral encore apparaît quand le symbole Z représente
>H
Le procédé selon la revendication 1 du présent brevet comprend une première modalité selon laquelle les analogues de Prostaglandines de formule générale (VI) dans laquelle X représente un chaînon vinylène eis ou éthylène, R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 4 atomes de carbone et les autres symboles sont tels que définis précédemment, c'est-à-dire les composés de formule générale:
43 r
(M COOR' (IX)
' -\v/ \/
R
(dans laquelle Y représente un chaînon vinylène eis ou éthylène, R7 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 4 atomes de carbone, de préférence un groupe méthyle, les autres symboles sont tels que définis précédemment et la double liaison entre les atomes de carbone 3 et 4 est trans ou eis, ou trans et eis) se préparent par hydrolyse d'un dérivé du cyclopentane de formule générale:
^ 3
,7. ✓ CH=CH ^ COOR7
\/
(X)
55
et d'autres centres chiraux peuvent apparaître dans les groupes représentés par les symboles R1, R3 et R4. La présence de centres chiraux conduit, comme on le sait, à l'existence d'isomérie. Cependant, les composés de formule générale (VI) ont tous une 60 configuration telle que les chaînes latérales attachées aux atomes de carbone de l'anneau en positions 8 et 12 sont trans l'une par rapport à l'autre. Par conséquent, tous les isomères de formule générale (VI), et leurs mélanges, qui ont ces chaînes latérales attachées aux atomes de carbone de l'anneau en position 8 65 et 12 selon la configuration trans et ont un groupe hydroxy tel que représenté en position 15 doivent être considérés comme faisant partie du domaine de la formule générale (VI).
R
(dans laquelle R8 représente un groupe tétrahydrofurannyle-2 ou éthoxy-1 éthyle ou un groupe tétrahydropyrannyle-2 non substitué ou substitué par au moins un groupe alcoyle, R9 représente un atome d'hydrogène ou un groupe tétrahydrofurannyle-2 ou éthoxy-1 éthyle ou un groupe tétrahydropyrannyle-2 non substitué ou substitué par au moins un groupe alcoyle, R9 étant autre que de l'hydrogène quand Z représente 5 C = O, les autres symboles sont tels que définis précédemment et la double liaison entre les atomes de carbone 3 et 4 est trans ou eis, ou trans et eis) pour transformer en groupe hydroxy le groupe OR8 et, quand R9 est autre qu'un atome d'hydrogène, le groupe OR9, pour obtenir un composé PGF ou PGE de formule générale (IX).
Il doit être entendu que, dans les formules qui apparaîtront par la suite dans le présent texte, la double liaison entre les atomes de carbone 3 et 4 dans le groupement y / \/
attaché à l'anneau cyclopentanique est telle que spécifiée ci-dessus au sujet des composés de formules générales (IX) et (X).
Les groupes OR8 et OR9 (quand R9 est autre qu'un atome d'hydrogène) des composés de formule générale (X) (ces groupes sont de préférence des groupes tétrahydropyrannyle-2) peuvent être transformés en groupes hydroxy par hydrolyse dans des conditions modérées: 1) à l'aide d'une solution aqueuse d'un acide organique, tel que l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide oxalique ou l'acide p-toluènesulfonique, ou à l'aide d'une solution aqueuse d'un acide minéral, tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique, avantageusement en présence d'un solvant organique inerte miscible à l'eau, par exemple un alcanol inférieur, tel que le méthanol ou l'éthanol, de préférence le méthanol,
618 681
6
ou un éther tel que le diméthoxy-1,2 éthane, le dioxanne ou le tétrahydrofuranne, de préférence le tétrahydrofuranne, à une température allant de la température ambiante à 75° C (de préférence en dessous de 45° C), ou 2) à l'aide d'une solution anhydre d'un acide organique tel que l'acide p-toluènesulfonique s ou l'acide trifluoroacétique dans un alcanol inférieur tel que le méthanol ou l'éthanol, à une température allant de 10 à 45° C.
Cette hydrolyse dans des conditions modérées est avantageusement exécutée à l'aide d'un mélange d'acide chlorhydrique, d'eau et de tétrahydrofuranne ou de méthanol, un mélange d'acide io acétique, d'eau et de tétrahydrofuranne, ou un mélange d'acide p-toluènesulfonique et de méthanol. On peut purifier les produits de formule générale (ÏX) par Chromatographie en colonne sur gel de silice, ce processus pouvant, quand la matière de départ de formule générale (X) est un mélange de composés ayant le is groupe OR9 de la position 15 en configurations a et ß, conduire à la séparation des isomères hydroxy-15a et hydroxy-15ß de formule générale (IX).
Les produits de formule générale (IX) peuvent être séparés par Chromatographie en couche mince sur gel de silice prétraité 20 au nitrate d'argent, en utilisant un agent solvant organique inerte, par exemple du chloroforme et du méthanol, ou du chloroforme et de l'éthanol, comme solvant de développement, ce qui donne les analogues de Prostaglandines A3 trans et A3 eis de formule générale (IX). 25
Les composés de formule générale (X) dans laquelle R8 et R9 représentent chacun un groupe tétrahydrofurannyle-2 ou éthoxy-1 éthyle ou un groupe tétrahydropyrannyle-2 non substitué ou substitué par au moins un groupe alcoyle et Z représente 5 C=0 [représentés ci-après par la formule générale (XB)] 30 peuvent être préparés à partir des composés de formule générale (X) dans laquelle R8 et R9 représentent chacun un groupe tétrahydrofurannyle-2 ou éthoxy-1 éthyle ou un groupe tétrahydropyrannyle-2 non substitué ou substitué par au moins un groupe alcoyle et Z représente 35
\C-''0H
par des méthodes connues en soi pour la transformation d'un 40 groupe hydroxy en position 9 d'un composé prostaglandinique en un groupe oxo, par exemple à l'aide d'une solution d'acide chromique (obtenue par exemple à partir de trioxyde de chrome, de sulfate de manganèse et d'acide sulfurique dans de l'eau)
ou de réactif de Jones ou de réactif de Collins ou de complexe 45 sulfure de diméthyle/N-chlorosuccinimide [cf. «J. Amer. Chem. Soc.», 94, 7586 (1972)], à température modérément basse.
Par le terme méthodes connues en soi tel qu'on l'emploie dans le présent texte, on entend des méthodes antérieurement utilisées ou décrites dans la littérature chimique. 50
Les composés de formule générale (X) dans laquelle Z représente demment), peuvent être préparés à partir des composés de formule générale:
ÇH
COOR'
(XI)
(dans laquelle les divers symboles sont tels que définis précédemment, et la double liaison entre les atomes de carbone 2 et 3 est trans) par: a) réaction avec un hydroxyde ou un carbonate de métal alcalin, par exemple de sodium ou de potassium, en présence d'un solvant organique inerte, par exemple un alcanol contenant de 1 à 4 atomes de carbone, tel que le méthanol ou l'éthanol, à une température allant de la température ambiante à — 20° C, ou b) réaction avec des quantités équimoléculaires d'un composé du lithium de formule générale:
(XII)
RIO
^NLi R11
(dans laquelle R10 et R11, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 6 atomes de carbone ou un groupe cycloalcoyle contenant de 3 à 6 atomes de carbone), par exemple le diisopropylamide lithique, et d'hexaméthyl-phosphotriamide en présence d'un solvant organique inerte, par exemple le tétrahydrofuranne, à basse température, par exemple à — 70° C.
Les composés de formule générale (IX) dans laquelle Z représente
>H
et les autres symboles sont tels que définis précédemment, c'est-à-dire les composés de formule générale:
OH 1 1
1 ,CH=CH 1
CH CH
,'CH
7C
COOR (IXA)
et les autres symboles sont tels que définis précédemment, c'est-à dire les composés de formule générale:
,CH=CH y COOR7 (XA) 60
f ^ y '
(dans laquelle les divers symboles sont tels que définis précédemment), peuvent aussi être préparés à partir des composés de formule générale:
(XIII)
(dans laquelle les divers symboles sont tels que définis précé-
(dans laquelle les divers symboles sont tels que définis précédemment, et la double liaison entre les atomes de carbone 2 et 3
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est trans) par réaction: a) avec un hydroxyde ou un carbonate de métal alcalin, par exemple de sodium ou de potassium, en présence d'un solvant organique inerte, par exemple un alcanol contenant de 1 à 4 atomes de carbone, tel que le méthanol ou l'éthanol, à une température allant de la température ambiante à — 20° C, ou b) avec des quantités équimoléculaires de composés du lithium de formule générale (XII) dans laquelle les divers symboles sont tels que définis précédemment, par exemple le diisopropylamide lithique, et d'hexaméthyl-phosphotriamide, en présence d'un solvant organique inerte, par exemple le tétrahydrofuranne, à basse température, par exemple à — 70° C.
Les composés de formule (IXA) peuvent être séparés par Chromatographie en couche mince sur gel de silice prétraité au nitrate d'argent en utilisant un agent solvant organique inerte, par exemple du chloroforme et du méthanol, ou du chloroforme et de l'éthanol, comme solvant de développement, ce qui donne les analogues de Prostaglandines A3 trans et A3 eis de formule générale (IXA).
Les composés de formule générale (XIII) dans laquelle les divers symboles sont tels que définis précédemment peuvent être préparés à partir des composés de formule générale (XI) par les processus décrits précédemment pour la transformation des composés de formule générale (X) en composés de formule générale (IX).
Les composés de formule générale (IX) dans laquelle Z représente ? C=0 et les autres symboles sont tels que définis précédemment, c'est-à-dire les composés de formule générale:
•\ / OMH COOR' (KB)
R
CH=CH-
\/
COOR'
(XIV)
OTMS OTMS (dans laquelle TMS représente le groupe triméthylsilyle, et les autres symboles sont tels que définis précédemment) en groupes hydroxy, en milieu très faiblement acide, par exemple par traitement d'une solution de ce composé dans un solvant inerte, par exemple l'acétate d'éthyle ou l'éther diéthylique, à l'aide d'une solution aqueuse d'acide oxalique et, de préférence, à la température ambiante.
Les composés de formule générale (XIV) peuvent être préparés par oxydation des composés de formule générale:
ce
CH=CH
i v
COOR'
(XV)
R
R-
(dans laquelle les divers symboles sont tels que définis précédemment) à l'aide de réactif de Collins (complexe trioxyde de chrome/pyridine) en présence d'un solvant organique inerte, par exemple le chlorure de méthylène et, de préférence, à une température d'environ 10° C, ou à l'aide de complexe sulfure de diméthyle/N-chlorosuccinimide entre 0 et — 30° C [cf.
E.J. Corey et C.U. Kim, «J. Amer. Chem. Soc.», 94, 7586 (1972)].
Les composés de formule générale (XV) peuvent être préparés à partir des composés de formule générale (IXA) par réaction avec un agent de triméthylsilylation approprié, par exemple la N-triméthylsilyldiéthylamine ou le N,0-bis(triméthylsilyl)-acétamide, dans de l'acétone et, de préférence, à la température ambiante.
Les composés de formule générale (XI) dans laquelle les divers symboles sont tels que définis précédemment peuvent être préparés par le procédé selon lequel on fait réagir un composé de formule générale:
20
(dans laquelle les divers symboles sont tels que définis précédemment), se préparent, selon la présente invention, par le procédé selon lequel on hydrolyse les groupes silyloxy d'un composé de formule générale:
(XVI)
COOR'
(dans laquelle les divers symboles sont tels que définis pré-3o cédemment) avec un composé de formule générale (XII) dans laquelle les divers symboles sont tels que définis précédemment, pour obtenir un esterénolate de lithium de formule générale :
(XVII)
COOR'
(ou COOLi quand R7 est un r3_ atome d'hydrogène)
45 (ou OLi quand R9 est un atome d'hydrogène)
(dans laquelle les divers symboles sont tels que définis précédemment), on fait réagir l'esterénolate de lithium avec du bromure de benzènesélénényle (CôHsSeBr) ou avec du diséléniure de so diphényle ou un disulfure de dialcoyle ou de diphényle de formule générale R12SSR12 dans laquelle R12 représente un groupe alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe phényle, puis on hydrolyse le composé intermédiaire résultant pour obtenir un composé de formule générale:
OH
I
(XVIII)
COOR'
OTMS
OTMS
(dans laquelle Q représente un groupe —SeCôHs ou un groupe — SR12, où R12 est tel que défini précédemment et les autres
I
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3
symboles sont tels que définis précédemment), on traite le composé résultant de cette hydrolyse par de l'eau oxygénée ou du periodate de sodium, et on décompose le nouveau composé résultant, de formule générale:
OH
Q-0
COOR
OR-
(dans laquelle les divers symboles sont tels que définis précédemment), pour transformer le groupement
Q=0
Y//SSv/^COOR7
attaché en position 8 à l'anneau cyclopentanique en un groupement A2 trans g
^ Y COOR7 *
R7 étant tel que défini précédemment.
On exécute la réaction entre les composés de formule générale (XVI) et les aminés lithiées de formule générale (XII) au sein d'un solvant organique, par exemple quand R7 représente un groupe alcoyle, en ajoutant goutte à goutte une solution d'un ester de formule générale (XVI) dans du tétrahydrofuranne à une solution d'une amine de formule générale (XII) dans du tétrahydrofuranne, à basse température, par exemple à — 78° C, ou, quand R7 représente un atome d'hydrogène, en ajoutant goutte à goutte une solution d'un acide de formule générale (XVI) dans du tétrahydrofuranne à une solution d'une amine de formule générale (XII) dans du tétrahydrofuranne, à basse température, en présence d'hexaméthylphosphotriamide à 0°C, le rapport des équivalents moléculaires des composés de formules générales (XVI) et (XII) dans le mélange réactionnel étant convenablement ajusté pour obtenir un esterénolate de lithium de formule générale (XVII). Dans le cas où on utilise un ester de Prostaglandine comme réactif, après achèvement de l'addition de la solution de Prostaglandine à la solution d'amine, on agite le mélange réactionnel à la même température pendant environ 30 mn pour obtenir une solution de l'esterénolate de lithium de formule générale (XVII). Dans le cas où on utilise 'un acide prostaglandinique comme réactif (R7 représentant un atome d'hydrogène), on agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant environ 30 mn pour obtenir une solution d'esterénolate de lithium de formule générale (XVII);
On exécute de préférence la réaction entre l'esterénolate de lithium de formule générale (XVII) et le bromure de benzène-sélénényle, le diséléniure de diphényle ou un disulfure de dialcoyle ou de diphényle au sein de tétrahydrofuranne, d'hexaméthylphosphotriamide, d'éther diéthylique, d'hexane ou de pentane ou d'un mélange de deux ou de plusieurs de ces corps, le tétrahydrofuranne étant le milieu solvant préféré, à basse température quand R7 dans la formule (XVII) représente un groupe alcoyle, par exemple à — 78° C, ou, quand R7 dans la formule (XVII) représente un atome d'hydrogène, à 0°C. Ainsi, à la solution d'esterénolate de lithium obtenue comme décrit ci-dessus on ajoute une solution tétrahydrofurannique de bromure de benzène-sélénényle, de diséléniure de diphényle ou d'un disulfure de dialcoyle ou de diphényle, la température des deux solutions étant de — 78 °C ou de 0°C selon que le réactif est, respectivement, un ester ou un acide de formule (XVII). On agite ensuite le mélange réactionnel [quand R7 dans la formule (XVII) est un groupe alcoyle] à — 78°C: a) pendant 1 h quand le réactif est un composé du sélénium, ou b) pendant 30 mn quand le réactif est un disulfure, et ensuite à la température ambiante, par exemple à 15°C pendant 30 mn, ou [quand R7 dans la formule (XVII) est un atome d'hydrogène] à la température ambiante pendant 1 lA h.
Après addition, par exemple, d'une petite quantité d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium à la solution de l'intermédiaire prostaglandinique résultant pour l'hydrolyser, on extrait le produit de formule (XVIII) par de l'acétate d'éthyle.
Si on le désire, les esters intermédiaires de formule générale (XVIII) dans laquelle R7 représente un groupe alcoyle peuvent être transformés en acides correspondants de formule générale
(XVIII), c'est-à-dire dans laquelle R7 représente un atome d'hydrogène, par hydrolyse en milieu alcalin. On peut effectuer cette hydrolyse des esters en milieu alcalin à l'aide d'une solution aqueuse d'un hydroxyde ou d'un carbonate de métal alcalin, par exemple de sodium ou de potassium, en présence d'un solvant organique miscible à l'eau, par exemple le tétrahydrofuranne ou un alcanol contenant de 1 à 4 atomes de carbone,
tel que le méthanol.
Quand le produit de formule (XVIII) est un composé dans lequel Q représente — Seß, 0 représentant le radical phényle, on traite ensuite ce produit par 5 à 7 équivalents moléculaires d'eau oxygénée au sein d'un mélange d'acétate d'éthyle et de tétrahydrofuranne ou de méthanol, à une température de 30° C ou au-dessous, ou par 5 équivalents moléculaires de periodate de sodium en présence d'un alcanol inférieur, de préférence le méthanol, et d'eau, à une température inférieure à 20° C, de préférence pendant environ 24 h, pour former un composé de formule (XIX) dans laquelle 0=Q— représente — Se(O)0, et l'agitation du mélange réactionnel à 25-30° C pendant 1 h aboutit à la décomposition du composé en un analogue de A2 transprostaglandine, de formule générale (XI), qu'on peut séparer du milieu réactionnel par des méthodes connues en soi et,
si on le désire, purifier par Chromatographie en colonne sur gel de silice.
Quand le produit de formule (XVIII) est un composé dans lequel Q est un groupe — SR12, R12 étant tel que défini précédemment, on traite ce produit par de l'eau oxygénée ou du periodate de sodium de la même façon que décrit ci-dessus pour un produit de formule (XVIII) dans laquelle Q est un groupe benzènesélénényle, pour obtenir un composé de formule générale
(XIX) dans laquelle Q est un groupe —SR12, R12 étant tel que défini précédemment, ce dernier composé pouvant être séparé du milieu réactionnel par des méthodes connues en soi.
Quand le composé de formule (XIX) en est un dans lequel Q représente un groupe alcoylthio contenant de 1 à 4 atomes de carbone, c'est-à-dire un groupe —SR12 dans lequel R12 représente un groupe alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, on dissout ledit composé dans du toluène et on agite la solution, de préférence en présence d'une petite quantité de carbonate de calcium, à une température de 100 à 120° C pendant une période de 5 à 24 h pour décomposer le composé en un analogue de A2 transprostaglandine de formule générale (XI). Quand le composé de formule générale (XIX) en est un dans lequel Q représente le groupe phénylthio, on dissout ledit composé dans du tétrachlorure de carbone et on agite la solution, de préférence en présence d'une petite quantité de carbonate de calcium, à une température d'environ 50° C pendant une période de 5 à 24 h pour décomposer le composé en un analogue de A2 transprostaglandine de formule générale (XI).
Les méthodes décrites ci-dessus pour la préparation d'analogues de Prostaglandines de formule générale (IX) peuvent être représentées par la série de réactions figurant ci-après dans le schéma A, dans lequel R9' représente un groupe tétrahydro-furannyle-2 ou éthoxy-1 éthyle ou un groupe tétrahydropyrannyle-2 non substitué ou substitué par au moins un groupe alcoyle, et les autres symboles sont tels que définis précédemment.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
9
Schéma A
618 681
(XA) (IXA)
618 681
10
Schéma A (suite)
(XA)
quand R9 est autre qu'un atome d'hydrogène
(IXA)
V
COOR
. CH=CH COORJ
\/
(XB)
(XV)
OOR
OH
(IXB)
(XIV)
Les matières de départ de formule générale (XVI) dans laquelle substitué par au moins un groupe alcoyle, et les autres symboles R9 représente un groupe tétrahydrofurannyle-2 ou éthoxy-1 sont tels que définis précédemment, peuvent être préparées
éthyle ou un groupe tétrahydropyrannyle-2 non substitué ou par la séquence de réactions figurant ci-après dans le schéma B:
OH
(XX)
->
<-
V
Schéma B
CHO
O O
(R13O) 2ÏCH21-R3-RZ<
(XXII)
(XXI VA)
(XXIII)
11
Schéma B (suite)
618 681
trans r
^■R3 R^
5H
CH.
VV.r3~r-
R3 R^
COOR
14
(XVIC)
dans lequel Ac représente le groupe acétyle, R13 représente un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 65
4 atomes de carbone, R14 représente un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 4 atomes de carbone,
et les autres symboles sont tels que définis précédemment.
Le composé de départ de formule (XX) dans laquelle le groupe OAc est en configuration a peut être préparé comme décrit dans «J. Amer. Chem. Soc.», 91, 5675 (1969) et «ibid.», 92, 397 (1970) par E. J. Corey et coll.
618 681
12
Une méthode de préparation des matières de départ bicyclo-octaniques de formule (XX) dans laquelle le groupe OAc est en configuration ß, utilisant des procédés connus, peut être représentée par la série de réactions figurant ci-après dans le schéma C [cf. E. J. Corey et Shiro Terashima, «Tetrahedron Letters», N° 2, 111-113 (1972)].
Schéma C
(XXX)
dans lequel Ts représente le groupe tosyle et Ac est tel que défini précédemment. On peut exécuter les diverses réactions représentées ci-dessus dans le schéma C par des méthodes connues. On peut préparer un composé de formule (XXX) par réaction d'un composé de formule (XXIX) avec de l'acétate de tétra-éthylammonium.
On peut transformer un composé de formule (XX) en un composé de formule (XXI) par oxydation dans des conditions modérées, par exemple à l'aide de réactif de Collins, de réactif de Jones, de complexe sulfure de diméthyle ou de méthylphényle/ N-chlorosuccinimide, de complexe sulfure de diméthyle ou de méthylphényle/chlore [cf. «J. Amer. Chem. Soc.», 94,7586 (1972)]. ou du complexe dicyclohexylcarbodiimide/diméthylsulfoxyde [cf. «J. Amer. Chem. Soc.», 87, 5661 (1965)], à température modérément basse.
On exécute de préférence la réaction d'un composé de formule (XXI) avec un phosphonate dialcoylique de formule générale (XXII) en mettant en suspension de l'hydrure de sodium dans un solvant organique inerte, par exemple le tétrahydrofuranne ou le diméthoxy-1,2 éthane, et en y ajoutant le phosphonate dialcoylique de formule générale (XXII). On fait ensuite réagir le dérivé sodé de phosphonate dialcoylique résultant avec le composé de formule générale (XXI) à une température de 20 à 45° C pendant 1 à 5 h pour former stéréosélectivement le composé énonique trans de formule générale (XXIII).
Les composés de formule générale (XXIVA) peuvent être préparés par réduction en groupe hydroxy du groupe oxo de la chaîne latérale attachée à l'anneau bicyclo-octanique d'un composé de formule générale (XXIII). On effectue avantageusement la réduction: 1) à l'aide d'un excès de borohydrure de sodium dans un alcanol contenant de 1 à 4 atomes de carbone, par exemple le méthanol, à basse température, de préférence de —30 à — 60° C, ou 2) à l'aide de borohydrure de zinc dans un solvant organique inerte approprié, par exemple le diméthoxy-1,2
OAc
(XXA)
35 éthane, à une température de —10 à 10° C. Le produit ainsi obtenu est un mélange d'isomères dans lesquels le groupe hydroxy est en configuration a ou ß. Si on le désire, on peut séparer l'isomère ayant le groupe hydroxy en configuration a de l'isomère l'ayant en configuration ß par Chromatographie en colonne sur gel de 40 silice. Les isomères séparés peuvent être utilisés dans les processus décrits ici pour obtenir des analogues de Prostaglandines de formule générale (VI) dans laquelle le groupe hydroxy de la position 15 est soit en configuration a, soit en configuration ß.
Si on le désire, on peut transformer les composés de formule 45 générale (XXIII) en composés de formule générale (XXIVB) par traitement à l'aide d'un réactif de Grignard, par exemple l'iodure de méthylmagnésium, dans un solvant inerte, par exemple l'éther diéthylique, à température modérément basse, par exemple à 0°C, puis hydrolyse du composé organomagnésien 50 résultant, par exemple par traitement à l'aide d'eau ou à l'aide d'une solution aqueuse de chlorure d'ammonium ou d'un acide, par exemple l'acide chlorhydrique ou oxalique, ce qui donne un mélange des épimères hydroxy-a et hydroxy-ß des composés de formule générale (XXIVB).
55 Les composés de formule générale (XXV) peuvent être préparés par hydrolyse en milieu alcalin des composés de formule générale (XXIVA) et (XXIVB), par exemple au moyen de carbonate de potassium anhydre dans du méthanol.
Les composés de formule générale (XXVI) peuvent être pré-60 parés à partir des composés de formule générale (XXV) par réaction avec un dihydropyranne, du dihydrofuranne ou de l'éther éthylvinylique au sein d'un solvant organique inerte, par exemple le chlorure de méthylène, en présence d'un agent de condensation, par exemple l'acide p-toluènesulfonique. 65 Les composés de formule générale (XXVII) peuvent être préparés par réduction en groupe hydroxy du groupe oxo des composés de formule générale (XXVI) à l'aide d'hydrure de di-isobutylaluminium dans du toluène pendant environ 15 mnà — 60° C.
Les composés de formule générale (XVIA) peuvent être préparés à partir des composés de formule générale (XXVII) par réaction avec du (carboxy-4 butylidène)triphénylphosphorane de formule (C6H5)3P=CH—(CH2)3—COOH. On exécute la réaction entre le bicyclo-octane de formule générale (XXVII) et le (carboxy-4 butylidène)triphénylphosphorane [obtenu par réaction de diméthylsulfinate de sodium avec du bromure de (carboxy-4 butyl)triphénylphosphonium] dans les conditions normalement utilisées pour la réaction de Wittig, par exemple au sein d'un solvant organique inerte, à la température ambiante. On exécute de préférence cette réaction au sein de diméthyl-sulfoxyde parce que le composé phosphoranique est pratiquement insoluble dans les autres solvants, par exemple le tétrahydrofuranne, et parce qu'il doit se former stéréospécifi-quement une double liaison eis au cours de la réaction de Wittig. Pour que la réaction de Wittig s'accomplisse au mieux, il est nécessaire d'utiliser plus de deux équivalents moléculaires du composé phosphoranique par mole du réactif bicyclo-octanique. On exécute en général la réaction à une température de 10 à 60° C, de préférence 20 à 30° C, et elle est habituellement achevée après environ 30 mn à 4 h à la température ambiante. On peut extraire le produit acide de formule (XVIA) du mélange réactionnel par des procédés usuels et le purifier plus à fond par Chromatographie en colonne sur gel de silice.
Si on le désire, on peut préparer les composés de formule générale (XVIB) à partir des composés de formule générale (XVIA) par estérification, par exemple par réaction avec: 1) des diazo-alcanes appropriés, par exemple le diazométhane dans un solvant organique inerte, par exemple l'éther diéthylique, à une température de —10 à 25°C, de préférence 0eC; 2) des alcools appropriés en présence de dicyclohexylcarbodiimide comme agent de condensation; 3) des alcools appropriés après formation d'un anhydride mixte par addition d'une amine tertiaire puis d'un halogénure de pivaloyle ou d'un halogénure d'arylsulfonyle ou d'alcoylsulfonyle (cf. les brevets britanniques Nos 1362956 et 1364125 de la titulaire); 4) des halogénures d'alcoyle, par exemple l'iodure de méthyle, et a) du carbonate de potassium dans de l'acétone [cf. «J. Org. Chem.», 34,3717 (1969)], b) du bicarbonate de sodium dans du N,N-diméthylacétamide ou du N,N-diméthylformamide [cf. « Advan. Org. Chem.», 5, 37 (1965)], ou c) de l'oxyde de calcium dans du diméthylsulfoxyde [cf. «Synthesis», 262, (1972)]; ou 5) des dialcoylacétals de N,N-diméthylformamide, par exemple le N,N-diméthylformamide-diméthylacétal, dans du benzène anhydre [cf. «Helv. Chim. Acta», 48,1746 (1965)]. Si on le désire, on peut réduire les composés de formules générales (XVIA) et (XVIB) pour obtenir des composés de formule générale (XVIC). On peut avantageusement effectuer cette réduction par hydrogénation en présence d'un catalyseur d'hydrogénation, par exemple du palladium sur noir ou du noir de palladium, au sein d'un solvant organique inerte, par exemple un alcanol inférieur, tel que le méthanol ou l'éthanol, à la température ambiante et à la pression normale ou sous pression, par exemple sous une pression d'hydrogène allant de la pression atmosphérique à 15 kg/cm2.
Les phosphonates dialcoyliques de formule générale (XXII) peuvent être préparés par réaction d'une solution de n-butyllithium dans un solvant organique inerte, par exemple le n-hexane, le n-pentane ou l'éther diéthylique, avec une solution d'un méthylphosphonate dialcoylique de formule générale:
C
O
(R130)2PCH3 (XXXI)
(dans laquelle R13 est tel que défini précédemment), par exemple le méthylphosphonate de diméthyle ou de diéthyle, à une température inférieure à — 50° C, puis addition goutte à goutte, au mélange réactionnel, d'une solution d'un composé de formule générale:
618 681
O
R15OC-R3-R4 (XXXII)
(dans laquelle R3 et R4 sont tels que définis précédemment et R15 représente un groupe alcoyle inférieur, contenant de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, par exemple méthyle ou éthyle) dans du tétrahydrofuranne, à une température inférieure à — 50° C, puis agitation du mélange réactionnel en dessous de — 50° C pendant 1 Vi h et ensuite agitation pendant 18 h à 0°C, ce qui donne le phosphonate dialcoylique cherché de formule générale (XXII).
Les composés de formule générale (XVI) dans laquelle R9 représente un atome d'hydrogène et les autres symboles sont tels que définis précédemment peuvent être préparés par hydrolyse en milieu alcalin des composés de formule générale:
P*16
(XXXIII)
COOR
OR
CH
dans laquelle R16 représente un groupe alcoylcarbonyle contenant de 2 à 5 atomes de carbone et les autres symboles sont tels que définis précédemment. On peut effectuer cette hydrolyse alcaline à l'aide: 1) d'une solution aqueuse d'un hydroxyde ou d'un carbonate de métal alcalin, par exemple de sodium ou de potassium, en présence d'un solvant miscible à l'eau, par exemple le tétrahydrofuranne ou un alcanol contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ce qui donne des composés de formule générale (XVI) dans laquelle R7 représente un atome d'hydrogène, ou 2) de carbonate de potassium anhydre dans un alcanol anhydre contenant de 1 à 4 atomes de carbone, de préférence le méthanol absolu, ce qui donne des composés de formule générale (XVI)
dans laquelle R7 représente un groupe alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone.
Les composés de formule générale (XXXIII) peuvent être préparés à partir des composés de formule générale:
Ç)R16
COCR
Off
(dans laquelle les divers symboles sont tels que définis précédemment) par transformation du groupe oxo-15 en un groupe hydroxy par des méthodes connues en soi. On peut exécuter cette transformation par les moyens mentionnés ci-dessus pour la transformation des composés de formule générale (XXIII) en ceux de formules générales (XXIVA) et (XXIVB). Le produit de formule générale (XXXIII) ainsi obtenu est un mélange d'isomères dans lesquels le groupe hydroxy de la position 15 est en configuration a ou ß. Si on le désire, on peut séparer l'isomère ayant le groupe hydroxy en position a de celui qui l'a en position ß par Chromatographie en colonne sur gel de silice. Les isomères séparés peuvent être utilisés dans les processus décrits ici pour obtenir des analogues de Prostaglandines de formule générale (VI) dans lesquels le groupe hydroxy de la position 15 est soit en configuration a, soit en configuration ß.
13
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
618 681
14
Les composés de formule générale (XXXIV) dans laquelle les divers symboles sont tels que définis précédemment peuvent être préparés par la réaction de Wittig d'un composé de formule générale: a c
OR
I
COOR
lk
(XXXV)
CHO
(dans laquelle les divers symboles sont tels que définis précédemment) avec le dérivé sodique de phosphonate dialcoylique de formule générale (XXII) dans laquelle les divers symboles sont tels que définis précédemment, en utilisant de préférence 5 les mêmes conditions réactionnelles que celles mentionnées ci-dessus pour la réaction des composés de formule générale (XXI) avec ceux de formule générale (XXII).
Les composés de formule générale (XXXV) dans laquelle les divers symboles sont tels que définis précédemment, utilisés io comme matières de départ dans le processus décrit ci-dessus, peuvent eux-mêmes être préparés par des méthodes connues en soi à partir des composés de formule générale (XXXVI) par la série de réactions figurant ci-après dans le schéma D.
Schéma D
OH I
OH
I
I
14
OR
16
COOR
14
(XXXV)
dans lequel Y, R8, R14 et R16 sont tels que définis précédemment et, de préférence, R16 représente un groupe acétyle.
Les composés de formule générale (XXXVII) peuvent être préparés en faisant réagir des composés de formule générale (XXXVI) avec du triméthylchlorosilane au sein d'un solvant organique inerte, par exemple le chlorure de méthylène, en pré-«5 sence d'une base, par exemple la pyridine ou une amine tertiaire, à basse température, par exemple de —30 à 0°C. Les composés de formule générale (XXXVIII) peuvent être préparés par réaction d'un éther triméthylsilylique de formule générale (XXXVII)
15
618 681
avec un chlorure d'acyle ou un anhydre appropriés, au sein d'un solvant organique inerte, par exemple le chlorure de méthylène, en présence d'une base, par exemple la pyridine ou une amine tertiaire, à basse température, par exemple de 0 à 30° C. Les composés de formule générale (XXXIX) peuvent être préparés par traitement des composés de formule générale (XXXVIII) par des méthodes connues en soi pour l'élimination du groupe triméthylsilyle, par exemple par traitement avec un acide; il est préférable de ne pas utiliser un acide fort, afin d'éviter le risque d'éliminer le groupe B.8. Les composés de formule générale (XXXIX)
peuvent être transformés en composés de formule générale (XXXV) dans des conditions modérées et en milieu neutre, par exemple à l'aide d'un complexe trioxyde de chrome/pyridine ou de réactif de Jones à température modérément basse.
s Les composés de formule générale (XXXVI) peuvent être préparés par les méthodes décrites dans la demande de brevet japonais publiée N° 49-102646 à partir des composés de formule (XX), méthodes qu'on peut représenter par la série de réactions figurant dans le schéma E, dans lequel les divers io symboles sont tels que définis précédemment.
Schéma E
618 681 16
Schéma E (suite) (XXXVIA)
M/
COOR
14
CH
(XXXVIB)
Les composés de formule générale (XL) peuvent être préparés par hydrolyse en milieu alcalin des composés de formule (XX), par exemple en utilisant de l'hydroxyde de potassium dans du méthanol. Les composés de formule (XLI) peuvent être obtenus par acétylation des composés de formule (XL) dans des conditions modérées et peuvent être transformés en composés de formule générale (XLII) par réaction avec un dihydropyranne, du dihydrofuranne ou de l'éther éthylvinylique au sein d'un solvant organique inerte, par exemple le chlorure de méthylène, en présence d'un agent de condensation, par exemple l'acide p-toluènesulfonique. Les composés de formule générale (XLIII) peuvent être préparés par réduction des composés de formule générale (XLII) à l'aide d'hydrure de diisobutylaluminium dans du toluène pendant environ 15 mn à — 60° C. On fait réagir l'anion dimsyle, préalablement préparé à partir d'hydrure de sodium et de diméthylsulfoxyde, avec du bromure de (carboxy-4 butyl)triphénylphosphonium pour former du (carboxy-4 butylidène)triphénylphosphorane. A ce composé on ajoute un composé de formule générale (XLIII) et on laisse réagir ce mélange dans le diméthylsulfoxyde pendant 2 h à la température ambiante pour obtenir les composés de formule générale (XLIV). Les acides de formule générale (XLIV) sont ensuite estérifiés en composés de formule générale (XXXVIA) en utilisant une des méthodes indiquées ci-dessus pour l'estérification des composés de formule générale (XVIA) en ceux de formule générale (XVIB). Si on le désire, on peut réduire les composés de formule générale (XXXVIA) pour obtenir les composés de formule générale (XXXVIB) par les moyens indiqués ci-dessus pour la réduction des composés de formules générales (XVIA) et (XVIB) en ceux de formule générale (XVIC).
Si on le désire, on peut préparer les composés de formule générale (XIII) dans laquelle les divers symboles sont tels que définis précédemment par la série de réactions figurant dans le schéma A [(XVI) - (XVII) - (XVIII) -> (XIX) -> (XI) -> (XIII)],
mais en remplaçant les composés de formule générale (XVI) 20 par des composés de formule générale:
r» 17
30
Y COOR7
(XLV)
R"
R
OR17
dans laquelle R17 représente un groupe tétrahydrofurannyle-2 ou éthoxy-1 éthyle ou un groupe tétrahydropyrannyle-2 non substitué ou substitué par au moins un groupe alcoyle et les autres 35 symboles sont tels que définis précédemment.
Les composés de formule générale (XLV) peuvent être préparés à partir des composés de formule générale (XVI) par réaction avec un dihydropyranne, du dihydrofuranne ou de l'éther éthylvinylique au sein d'un solvant organique inerte, 40 par exemple le chlorure de méthylène, en présence d'un agent de condensation, par exemple l'acide p-toluènesulfonique.
Les composés de formule générale (XXXIII) dans laquelle R4 est autre qu'un groupement de formule (VIII), et les autres symboles sont tels que définis précédemment, peuvent aussi être 45 préparés à partir des composés de formule générale (XXXV)
par la série de réactions figurant ci-après dans le schéma F,
dans lequel R3 est tel que défini précédemment et R4' représente un groupe cycloalcoyle contenant de 5 à 7 atomes de carbone ou un groupement de formule (VII), ou bien R3 et R4' ensemble 50 représentent un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 10 atomes de carbone, et les autres symboles sont tels que définis précédemment.
17
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Schéma F (suite)
COOR
(XXXIV)
OH (XXXIIIB)
Les composés de formule générale (XLVI) dans laquelle les divers symboles sont tels que définis précédemment peuvent être préparés à partir des composés de formule générale (XXXV) par réaction avec du formylméthylènetriphénylphosphorane au sein d'un solvant organique inerte, par exemple le benzène, à environ 70° C pendant plusieurs heures, par exemple 20 h.
Les composés de formule générale (XXXIII) dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène et les autres symboles sont tels que définis précédemment [représentés ci-dessus par la formule (XXXIIIA)] peuvent être préparés à partir des composés de formule générale (XLVI) par la réaction de Grignard, à l'aide d'un réactif de Grignard de formule générale HalMgR3 — R4'
(dans laquelle Hai représente un atome d'halogène et les autres symboles sont tels que définis précédemment) au sein d'un solvant organique inerte, par exemple l'éther diéthylique, à basse température, par exemple à 0°C, puis hydrolyse des composés organomagnésiens résultants, par exemple par traitement avec de l'eau ou une solution aqueuse de chlorure d'ammonium ou d'un acide, par exemple l'acide chlorhydrique ou l'acide oxalique, ce qui donne un mélange des épimères hydroxy-15a et 15ß des composés de formule générale (XXXIIIA). Il est quelquefois possible de séparer l'épimère hydroxy-15a de l'épimère hydroxy-15ß par Chromatographie en colonne sur gel de silice.
Si on le désire, on peut préparer les composés de formule générale (XXXIII) dans laquelle R2 représente un groupe méthyle 35 et les autres symboles sont tels que définis précédemment, c'est-à-dire les composés de formule générale (XXXIIIB), à partir des composés de formule générale (XXXIIIA) par oxydation à l'aide d'une solution d'acide chromique (obtenue par exemple à partir de trioxyde de chrome, de sulfate de 40 manganèse et d'acide sulfurique dans de l'eau) ou de réactif de Jones, puis par la réaction de Grignard entre le composé résultant, de formule générale (XXXIV), et un halogénure de méthylmagnésium, suivie de l'hydrolyse du composé organo-magnésien ainsi formé.
45 Les composés de formule générale (XVI) dans laquelle R9 représente un groupe tétrahydrofurannyle-2 ou éthoxy-1 éthyle ou un groupe tétrahydropyrannyle-2 non substitué ou substitué par au moins un groupe alcoyle, et les autres symboles sont tels que définis précédemment, peuvent aussi être préparés à partir 50 des composés de formule générale (XXXIII) par la séquence de réactions représentée ci-après dans le schéma G, dans lequel les divers symboles sont tels que définis précédemment.
Schéma G
OR I
i
16
OR l l
16
618 681
18
Schéma G (suite)
(XLVII)
(XVID)
La transformation des composés de formule générale (XXXIII) en composés de formule générale (XLVII) peut être exécutée par les moyens indiqués ci-dessus pour la transformation des composés de formule générale (XXV) en composés de formule générale (XXVI).
La transformation des composés de formule générale (XLVII) en composés de formule générale (XVID) peut être exécutée par les moyens indiqués ci-dessus pour la transformation des composés de formule générale (XXXIII) en composés de formule générale (XVI).
Les composés de formule générale (XLVI) dans laquelle Y représente un chaînon vinylène eis et les autres symboles sont tels que définis précédemment peuvent aussi être préparés par la séquence de réactions représentée ci-après dans le schéma H, dans lequel R18 représente un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 4 atomes de carbone et les autres symboles sont tels que définis précédemment.
Schéma H
>H
(XL VIII)
NK
OR
CHO
(XLIX)
19
Schéma H (suite)
618 681
COOR
14
COOR
14
COOR
OR
En ce qui concerne le schéma h, les composés de formule générale (XLII) peuvent être transformés en composés de formule générale (XLVIII) par désacétylation à l'aide de carbonate de potassium anhydre dans du méthanol absolu.
Les composés de formule générale (XLVIII) peuvent être transformés en composés de formule générale (XLIX) par oxydation dans des conditions modérées, par exemple à l'aide de réactif de Collins à température modérément basse.
Les composés de formule générale (XLIX) peuvent être transformés stéréospécifiquement en esters a-ß-trans-insatures de formule générale (L) par réaction avec les dérivés sodiques de formule générale:
(XLVIA)
60
Ö
Il © (r19o)2p-ch-
o
-c-or18 na
®
(LVIII)
(dans laquelle r18 est tel que défini précédemment et r19 représente un groupe alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone) au sein d'un solvant organique inerte, par exemple le tétrahydrofuranne ou le diméthoxy-1,2 éthane, à une température de 0° à 65 30° c pendant 2 h, avec un rendement élevé, par exemple 70 à 90%.
Les composés de formule générale (L) peuvent aussi être préparés à partir des composés de formule générale (XXI) via
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20
inerte, pax exemple le chlorure de méthylène, en présence d'une base, par exemple la pyridine ou une amine tertiaire, à basse température, par exemple de —30 à 0°C, puis réaction de l'éther triméthylsilylique résultant avec un halogénure d'acide ou un 5 anhydride appropriés, au sein d'un solvant organique inerte, par exemple le chlorure de méthylène, en présence d'une base, par exemple la pyridine ou une amine tertiaire, à basse température, par exemple de 0 à 30° C, et enfin traitement de l'éther acylé résultant par des méthodes connues en soi pour l'élimination du io groupe triméthylsilyle, par exemple traitement à l'aide d'un acide; il est préférable de ne pas utiliser un acide fort, afin d'éviter le risque d'éliminer le groupe R8.
Les composés de formule générale (LVI) peuvent être transformés en composés de formule générale (XLVIA) par oxydation 15 à l'aide de bioxyde de manganèse, par exemple au sein d'un solvant organique inerte, tel que le chlorure de méthylène, à la température ambiante, qui oxyde sélectivement un groupe alcool allylique.
Les composés de formule générale (XLVIA) peuvent être 20 préparés à partir des composés de formule générale (LV) par oxydation à l'aide de bioxyde de manganèse, au sein d'un solvant organique inerte, par exemple le chlorure de méthylène, à la température ambiante, puis acylation du composé résultant, de formule générale (LVII).
25 Selon une deuxième modalité du procédé selon la revendication 1, les composés de formule générale (IXA) se préparent à partir des composés de formule générale (LXVII); les composés de formule générale (LXVII) se préparent à partir des composés de formule générale (XXXVI), le tout par la série de réactions 30 représentée ci-après dans le schéma I, dans lequel R20
représente le groupe benzoyle ou acétyle et les autres symboles sont tels que définis précédemment.
Schéma I
ceux de formule (LI) et de formule (LU). La transformation des composés de formule (XXI) en ceux de formule générale (LI)
peut être exécutée par les moyens indiqués ci-dessus pour la transformation des composés de formule générale (XLIX)
en ceux de formule générale (L). Les composés de formule générale (LI) peuvent être transformés en composés de formule générale (L) par désacétylation sélective à l'aide d'une quantité équimoléculaire de carbonate de potassium anhydre dans du méthanol absolu, puis éthérification à l'aide d'un dihydropyranne, de dihydrofuranne ou d'éther éthylvinylique au sein d'un solvant organique inerte, par exemple le chlorure de méthylène, en présence d'un agent de condensation, par exemple l'acide p-toluènesulfonique.
Les composés de formule générale (L) peuvent être transformés quantitativement en composés de formule générale (LUI) par réduction à l'aide de plus de trois équivalents molaires d'hydrure de diisobutylaluminium au sein d'un solvant organique inerte, par exemple le toluène, le n-pentane ou le n-hexane, à basse température, par exemple de —78 à — 20° C.
La transformation des composés de formule générale (LUI) en ceux de formule générale (LIV) peut être exécutée par les moyens indiqués ci-dessus pour la transformation des composés de formule générale (XXVII) en ceux de formule générale (XVTA).
L'estérification des composés de formule générale (LIV) en ceux de formule générale (LV) peut être exécutée par les moyens indiqués ci-dessus pour la réaction des composés de formule générale (XVIA) en ceux de formule générale (XVIB).
Les composés de formule générale (LV) peuvent être transformés en composés de formule générale (LVI) par réaction avec du triméthylchlorosilane au sein d'un solvant organique
21
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Schéma I (suite) (LXIII)
OR
8
trans
Y-//^sv^\;oor7
CHO
(LXIV)
,8
COOR7
trans
XY '^V^COOR7
(LXV)
trans ^ COOR
(LXVI)
^ yCH=CH s^/COOR '
(LXVII)
Les composés de formule générale (LIX) peuvent être préparés à partir des composés de formule générale (XXXVI) par réaction: 1) avec du chlorure de benzoyle au sein d'un solvant organique inerte, par exemple le chlorure de méthylène, en présence d'une base, par exemple la pyridine ou une amine tertiaire, à température modérément basse, de préférence de —20 à — 25° C, ou 2) avec du chlorure d'acétyle ou de l'anhydride acétique au sein d'un solvant organique inerte, par exemple le chlorure de méthylène, en présence d'une base, par exemple la pyridine ou une amine tertiaire, à basse température, de 0 à 30° C, et peuvent en outre être transformés en composés de formule générale (LX) par les moyens indiqués ci-dessus pour la transformation des composés de formule générale (XXV) en ceux de formule générale (XXVI).
Les composés de formule générale (LXI) peuvent être préparés à partir des composés de formule générale (LX) par les moyens indiqués ci-dessus pour la transformation des composés de formule générale (XXXIII) en ceux de formule générale (XVI).
La série de réactions (LXI) -»• (LXIII) [via (LXII)] peut être exécutée comme décrit ci-dessus pour la série de réactions (XVI) -> (XI) [via (XVII), (XVm) et (XIX)] du schéma A.
La série de réactions (LXIII) -+ (LXVI) [r/a (LXIV) et (LXV)] peut être exécutée comme décrit ci-dessus pour la série de réactions (XX) - (XXIVA) ou (XXIVB) [via (XXI) et (XXIII)] du schéma B.
Les composés de formule générale (LXVII) peuvent être préparés à partir des composés de formule générale (LXVI) par les moyens indiqués ci-dessus pour la transformation des composés de formule générale (XI) en ceux de formule générale (XA), et
COOR
(IXA)
peuvent être transformés en composés de formule générale (IXA) par les moyens indiqués ci-dessus pour la transformation des composés de formule générale (X) en ceux de formule générale (IX).
Les composés de formule générale (IXA) peuvent aussi être préparés à partir des composés de formule générale (LXVI) via les composés de formule générale (XIII).
La transformation des composés de formule générale (LXVI) en ceux de formule générale (XIII) peut être exécutée par les moyens indiqués ci-dessus pour la transformation des composés de formule générale (X) en ceux de formule générale (IX).
Selon la présente invention, les composés de formule générale (IXA) se préparent aussi à partir des composés de formule générale (XIII) par la série de réactions représentée ci-après dans le schéma J, où les divers symboles sont tels que définis précédemment.
( Voir en tête de la page suivante)
60
La transformation des composés de formule générale (XIII) en composés de formule générale (LXVIII) peut être exécutée par les moyens indiqués ci-dessus pour la transformation des composés de formule générale (XXV) en composés de formule générale (XXVI).
La série de réactions (LXVIII) -+ (IXA) [uia (LXIX)] peut être effectuée comme décrit ci-dessus pour la série de réactions (XI) -> (IXA) [via (XA)] du schéma A.
Selon la présente invention, les composés de formule générale (VI) dans laquelle X représente un chaînon éthylène ou vinylène trans, R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 4 atomes
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22
Schéma J
9R
8
OR8 OR8
(Lxvin)
9H •;
* /-ttr—PPT s. .COOR
OR
(LXIX)
de carbone, les doubles liaisons entre les atomes de carbone 3 et 4 et les atomes de carbone 13 et 14 sont trans, et les autres symboles sont tels que définis précédemment, c'est-à-dire les composés de formule générale:
30
OCR'
(LXX)
(IXA)
La série de réactions (LXXA) -> (LXXB) [via (LXXII) et (LXXm)] peut être effectuée comme indiqué ci-dessus pour la série de réactions (IXA) -» (ÏXB) [via (XV) et (XIV)] du schéma A.
En conséquence, selon une troisième modalité du procédé selon la revendication 1, les analogues de Prostaglandines de formule générale (VI) dans laquelle Z représente y CE
y
«H
(dans laquelle W représente un chaînon éthylène ou vinylène trans et les autres symboles sont tels que définis précédemment), se préparent à partir des composés de formule générale (IXA) dans laquelle les divers symboles sont tels que définis précédemment, par la série de réactions représentée ci-après dans le schéma K, dans lequel les divers symboles sont tels que définis précédemment.
( Voir en tête de la page suivante)
La transformation des composés de formule générale (IXA) en composés de formule générale (LXIX) peut être exécutée par les moyens indiqués ci-dessus pour la transformation des composés de formule générale (XXV) en composés de formule générale (XXVI).
La photo-isomérisation des composés de formule générale (LXIX) en composés de formule générale (LXXI) peut être exécutée par irradiation: 1) quand Y représente un chaînon vinylène eis, au moyen de la lumière diffuse du laboratoire, au sein de tétrachlorure de carbone, en présence d'iode, à la température ambiante [cf. «J. Amer. Chem. Soc.», 75, 3430 (1953)], ou 2) quand Y représente un chaînon éthylène, au moyen de la lumière d'une lampe à mercure à haute pression, au sein d'un solvant organique inerte, par exemple un mélange benzène/méthanol, en présence de sulfure de diphényle ou de disulfure de diphényle, à la température ambiante.
La transformation des composés de formule générale (LXXI) en composés de formule générale (LXXA) peut être exécutée par les moyens indiqués ci-dessus pour la transformation des composés de formule générale (X) en composés de formule générale (IX).
R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et les autres symboles sont tels que définis précédemment, c'est-à-dire les composés de formule générale:
CH
» 4 3 7
CH=CHN x COOR' (VIA)
45
N/
OH OH
[dans laquelle les divers symboles sont tels que définis précédemment, et: 1) la double liaison entre les atomes de carbone 3 et 4 est eis ou trans, ou trans et eis, quand X est un chaînon vinylène eis ou éthylène, et 2) la double liaison entre les atomes de carbone 3 et 4 est trans quand X est un chaînon vinylène trans, et la double liaison entre les atomes de carbone 13 et 14 est trans], se préparent par hydrolyse d'un composé de formule générale:
,8
60
4 3 CH=CH V .COOR
N XX
-R
7 (LXIXA)
i I
23
Schéma K
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)H
(LXXB)
dans laquelle les divers symboles sont tels que définis précédemment, la double liaison entre les atomes de carbone 3 et 4 est telle que spécifiée ci-dessus au sujet des composés de formule générale (VIA) et la double liaison entre les atomes de carbone 13 et 14 est trans.
La transformation des composés de formule générale (LXIXA) en composés de formule (VIA) peut être effectuée comme décrit ci-dessus pour la transformation des composés de formule générale (XA) en composés de formule générale (IXA).
Il doit être entendu que, dans les formules (VIB) et (XIVA) ci-dessous, la double liaison représentée dans le groupement
%c/
CH=CH
\X
60 attaché à l'anneau cyclopentanique est telle que spécifiée ci-dessus au sujet des composés de formule générale (VIA), et la double liaison entre les atomes de carbone 13 et 14 est trans.
Donc, selon une quatrième modalité du procédé selon la revendication 1, les analogues de Prostaglandines de formule «s générale (VI) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 4 atomes de carbone et Z représente ; C=0, c'est-à-dire les composés de formule générale:
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CH=CH
R5 R*
OH
OH
(dans laquelle les divers symboles sont tels que définis précédemment), se préparent par hydrolyse des groupes silyloxy d'un composé de formule générale:
O
CH=CH
OTMS
(dans laquelle les divers symboles sont tels que définis précédemment) en groupes hydroxy, en milieu très faiblement acide.
La transformation des composés de formule générale (XIVA) en composés de formule (VIB) peut être effectuée comme décrit ci-dessus pour la transformation des composés de formule générale (XIV) en composés de formule générale (IXB).
Selon le procédé défini à la revendication 6 du présent brevet, les composés de formule générale (VI) dans laquelle R1 représente un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 12 atomes de carbone, et les autres symboles sont tels que définis précédemment, se préparent par estérification des acides correspondants de formule générale (VI) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène et les autres symboles sont tels que définis précédemment, par des méthodes connues en soi, par exemple par réaction avec: 1) les diazoalcanes appropriés, au sein d'un solvant organique inerte, par exemple l'éther diéthylique, à une température de —10 à 25° C et, de préférence, à 0°C; 2) les alcools appropriés en présence de dicyclohexyl-carbodiimide comme agent de condensation; ou 3) les alcools appropriés après formation d'un anhydride mixte par addition d'une amine tertiaire et d'un halogénure de pivaloyle ou d'un halogénure d'alcoylsulfonyle ou d'arylsulfonyle (cf. les brevets britanniques Nos 1362956 et 1364125 de la titulaire).
On peut, si on le désire, transformer en sels non toxiques, par des méthodes connues en soi, les composés de formule générale (VI) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène et les autres symboles sont tels que définis précédemment.
Par le terme sels non toxiques, tel qu'on l'utilise dans le présent texte, on entend des sels dont les cations sont relativement inoffensifs pour l'organisme animal quand on les utilise à des doses thérapeutiques, de sorte que les propriétés pharmacologiques bénéfiques des composés de formule générale (VI) ne soient pas altérées par des effets secondaires imputables à ces cations. De préférence, ces sels sont solubles dans l'eau. Parmi les sels qui conviennent, on peut citer les sels de métaux alcalins, par exemple de sodium ou de potassium, les sels d'ammonium et les sels pharmaceutiquement acceptables (c'est-à-dire non toxiques). Les aminés qui conviennent pour former de tels sels avec des acides carboxyliques sont bien connues et comprennent, par exemple, les aminés dérivant, en théorie, du remplacement d'un ou de plusieurs des atomes d'hydrogène de l'ammoniac par des groupes, qui peuvent être identiques ou différents quand plus d'un atome d'hydrogène est remplacé, choisis, par exemple,
parmi les groupes alcoyles contenant de 1 à 6 atomes de carbone et les groupes hydroxyalcoyles contenant de 1 à 3 atomes de carbone.
On peut préparer ces sels non toxiques à partir des acides de formule générale (VI) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, par exemple par réaction de quantités stœchio-métriques d'un acide de formule générale (VI) et de la base appropriée, par exemple un hydroxyde ou un carbonate de métal alcalin, de l'hydroxyde d'ammonium, de l'ammoniac ou une amine, au sein d'un solvant convenable. On peut isoler les sels par lyophilisation de la solution ou, s'ils sont suffisamment insolubles dans le milieu réactionnel, par filtration, après élimination d'une partie du solvant si c'est nécessaire.
Selon le procédé défini à la revendication 7 du présent brevet, on prépare les clathrates de cyclodextrine des analogues de Prostaglandines de formule générale (VI), préparés par le procédé selon la revendication 1, en dissolvant la cyclodextrine dans de l'eau ou dans un solvant organique miscible à l'eau et en ajoutant à la solution l'analogue de Prostaglandine dans un solvant organique miscible à l'eau. On chauffe alors le mélange et on isole le clathrate de cyclodextrine formé en concentrant le mélange sous pression réduite ou en le refroidissant et en séparant le produit par filtration ou décantation. On peut faire varier la proportion de solvant organique par rapport à l'eau selon les solubilités des matières de départ et des produits de réaction. De préférence, on ne laisse pas la température s'élever au-dessus de 70° C pendant la préparation des clathrates de cyclodextrine. On peut utiliser, pour leur préparation, des cyclodextrines a, ß ou y ou leurs mélanges. La transformation en leurs clathrates de cyclodextrine sert à accroître la stabilité des analogues de Prostaglandines.
Les analogues de Prostaglandines de formule générale (VI) et leurs clathrates de cyclodextrine, ainsi que, quand R1 représente un atome d'hydrogène, leurs sels non toxiques, ont les intéressantes propriétés pharmacologiques typiques des Prostaglandines, de façon sélective, en particulier l'activité de stimulation de la contraction utérine et les activités abortive, lutéolytique et antini-difiante, et sont utiles pour l'interruption de la grossesse et le déclenchement du travail chez les mammifères femelles gravides, pour le traitement de la baisse de fécondité, et pour le contrôle de l'œstrus, la contraception et la régulation menstruelle chez les mammifères femelles. Par exemple, dans des tests standards de laboratoire, a) l'ester méthylique de la phényl-17 trinor-18,19,20 A3 trans et cis-PGF2a, l'ester méthylique de la (trifluorométhyl-3 phénoxy)-16 tétranor-17,18,19,20 A3 trans et cis-PGF2„ l'ester méthylique de la (chloro-3 phénoxy)-16 tétranor-17,18,19,20 A3 trans et eis-PGF2a, l'ester méthylique de la phénoxy-16 tétranor-17,18,19,20 A3 trans et cis-PGF2;l, l'ester méthylique de la (chloro-3 phénoxy)-16 tétranor-17,18,19,20 A3 cis-PGF2lI, l'ester méthylique de la (chloro-3 phénoxy)-16 tétranor-17,18,19,20 A3 trans-PGF2„ l'ester méthylique de la phénoxy-16 tétranor-17,18,19,20 A3 cis-PGF2M l'ester méthylique de la phénoxy-16 tétranor-17,18,19,20 A3 trans-PGF2lI, l'ester méthylique de la (chloro-4 phénoxy)-16 tétranor-17,18,19,20 A3 trans et cis-PGF2„ le trihydroxy-9a;lla,15a phénoxy-16 tétranor-17,18,19,20 prostatriène-3 trans,5 trans, 13 transoate de méthyle, le tri-hydroxy-9a,lla,15a (chloro-3 phénoxy)-16 tétranor-17,18,19,20 prostatriène-3 trans,5 trans,13 transoate de méthyle et l'ester méthylique de la phénoxy-16 tétranor-17,18,19,20 A3 trans et cis-PGFla inhibent l'implantation chez la rate gravide quand on les administre par voie sous-cutanée les 3e, 4e et 5e jours de la gestation aux doses journalières respectives de 200,50,5,5,10, 5,10,5,10,20,20 et 100 (ig/kg de poids corporel de l'animal; b) l'ester méthylique de la (trifluorométhyl-3 phénoxy)-16 tétranor-17,18,19,20 A3 trans et cis-PGF2„ l'ester méthylique de la (chloro-3 phénoxy)-16 tétranor-17,18,19,20 A3 trans et cis-PGF2!I et l'ester méthylique de la phénoxy-16 tétranor-17,18,19,20 A3 trans et eis PGF2l produisent un effet abortif chez
24
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
25
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la rate gravide quand on les administre par voie intrapéritonéale le 17e jour de la gestation aux doses journalières respectives de 10,0,2,0 et 1,0 ng/kg de poids corporel; c) dans les tests sur l'effet lutéolytique [on hystérectomise des rates le 5e jour de la gestation (le jour zéro est celui de la confirmation de la présence de sperme); on administre le composé à tester par voie sous-cutanée à partir du 2e jour suivant l'hystérectomie; on repère la période lutéale par le test du frottis vaginal; on administre le composé chaque jour jusqu'au début du premier œstrus; on considère que le composé est efficace si le premier œstrus commence dans les 5 j], l'ester méthylique de la (trifluorométhyl-3 phénoxy)-16 tétranor-17,18,19,20 A3 trans et cis-PGF2a,
l'ester méthylique de la (chloro-3 phénoxy)-16 tétranor-17,18,19,20 A3 trans et cis-PGF2a et l'ester méthylique de la phénoxy-16 tétranor-17,18,19,20 A3 trans et cis-PGF 2a produisent respectivement un effet lutéolytique de 66,7%, 60,0% et 85,7%, aux doses journalières respectives de 0,5,0,2 et 0,2 (ig/kg de poids corporel de l'animal et d) l'ester méthylique de la phényl-17 trinor-18,19,20 A3 trans et cis-PGF2o, l'ester méthylique de la (trifluorométhyl-3 phénoxy)-16 tétranor-17,18,19,20 A3 trans et cis-PGF 2a,
l'ester méthylique de la (chloro-3 phénoxy)-16 tétranor-17,18,19,20 A3 trans et cis-PGF2„ l'ester méthylique de la phénoxy-16 tétranor-17,18,19,20 A3 trans et cis-PGF2lI, la A3 trans et cis-PGFln,
l'ester méthylique de la (chloro-4 phénoxy)-16 tétranor-17,18, 19,20 A3 trans et cis-PGF2a, l'ester méthylique de la diméthyl-16,16 A3 trans et cis-PGEi, le trihydroxy-9a,lloc,15a phénoxy-16 tétranor-17,18,19,20 prostatriène-3 trans,5 trans,13 transoate de méthyle et le trihydroxy-9oc,lla,15a (chloro-3 phénoxy)-16 tétranor-17,18,19,20 prostatriène-3 trans,5 trans,13 transoate de méthyle stimulent la contraction utérine chez la rate gravide quand on les administre par voie intraveineuse le 20e jour de la gestation aux doses respectives de 5 à 10,2,2,1 à 2,200,2 à 5, 0,2,2 et 2 ng/kg de poids corporel de l'animal.
Les exemples de référence et exemples qui suivent illustrent la préparation des nouveaux analogues de Prostaglandines selon la présente invention. Dans ces exemples, IR, RMN, CCM et CCGS signifient respectivement: Spectre d'absorption infrarouge, Spectre de résonance magnétique nucléaire, Chromatographie en couche mince et Chromatographie en colonne sur gel de silice. Quand des rapports de solvants sont indiqués dans les traitements par Chromatographie et autres, les quantités sont exprimées en volumes.
Exemple 1 :
Trihydroxy-9a.,lla.,15a. (trifluorométhyl-3 phénoxy)-16 tétranor-
17,18,19,20 prostatriène-3 trans et eis,5 eis,13 transoate de méthyle [ou ester méthylique de la (trifluorométhyl-3
phénoxy)-16 tétranor-17,18,19,20 A3 trans et cis-PGF2a]
A une solution de 160 mg de trihydroxy-9a,lla,15a (trifluorométhyl-3 phénoxy)-16 tétranor-17,18,19,20 prostatriène-2 trans,5 eis, 13 transoate de méthyle dans 4 ml de méthanol on ajoute 250 mg de carbonate de potassium anhydre et on agite le mélange à la température ambiante pendant 1 h. Puis on verse le mélange réactionnel dans une solution aqueuse de chlorure d'ammonium et on extrait par de l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait avec une solution aqueuse de chlorure de sodium, on le sèche sur du sulfate de magnésium et on le concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par CCGS en utilisant un mélange (2/1) de benzène et d'acétate d'éthyle comme éluant, ce qui donne 110 mg du composé cherché ayant les caractéristiques physiques suivantes:
CCM (solvant de développement: acétate d'éthyle): Rf=0,16;
IR (film liquide): v: 3400,1740,1600,1490,1450,1340,800 cm"1 ;
RMN (solution dans CDC13): S: 7,50-7,00 (4H, m), 6,15-5,30 (6H, m), 4,65-4,40 (1H, m), 4,27-3,80 (4H, m), 3,66 et 3,67 (3H, chacun s), 3,19 et 3,11 (2H, chacun d).
Exemple 2:
Trihydroxy-9a,lla,15a (chloro-3 phénoxy)-16 tétranor-17,18,19,20 prostatriène-3 trans et cis,5 eis,13 transoate de méthyle [ou ester méthylique de la (chloro-3 phénoxy)-16 tétranor-17,18,19,20 A3 trans et cis-PGF2x]
A une solution de 100 mg de trihydroxy-9a,lla,15a (chloro-3 phénoxy)-16 tétranor-17,18,19,20 prostatriène-2 trans,5 eis,13 transoate de méthyle dans 2 ml de méthanol on ajoute 79 mg de carbonate de potassium anhydre et on agite le mélange à 0°C pendant 2 h. Puis on verse le mélange réactionnel dans une solution aqueuse de chlorure d'ammonium et on extrait par de l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait par une solution aqueuse de chlorure de sodium, on le sèche sur du sulfate de magnésium et on le concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par CCGS en utilisant un mélange (1/1) de cyclohexane et d'acétate d'éthyle comme éluant, ce qui donne 75 mg du composé cherché ayant les caractéristiques physiques suivantes:
CCM (solvant de développement: chloroforme/tétrahydro-furanne/acide acétique=10/2/1): Rf=0,21;
IR (film liquide): v: 3400, 2950,1740,1600,1580,1480,1435, 980 cm"1;
RMN (solution dans CDC13): S: 7,4-6,7 (4H, m), 6,7-5,2 (6H, m), 4,6-4,3 (1H, m), 4,3-4,05 (1H, m), 4,05-3,77 (3H, m), 3,66 et 3,67 (3H, chacun s), 3,11 et 3,19 (2H, chacun d);
Absorption des ultraviolets (solution dans l'éthanol): Xmax=230 mji.
Exemple de référence 1 :
Acétoxy-9a (tétrahydropyrannyl-2 oxy)-lla. hydroxy-15a. phényl-17 trinor-18,19,20 prostadiène-5 eis,13 transoate de méthyle
A 20 ml d'éther diéthylique on ajoute 500 mg de magnésium et une petite quantité d'iode. On chauffe le mélange à reflux, on y ajoute goutte à goutte 2,03 ml de bromo-1 phényl-2 éthane et on agite ce mélange pendant 1 h en le chauffant à reflux.
A une solution de 2,08 g d'acétoxy-la (méthoxycarbonyl-6 hexène-2 cis-yl)-2a (formyl-2 vinyltrans)-3ß (tétrahydropyrannyl-2 oxy)-4a cyclopentane (préparé comme décrit dans le brevet belge N° 827803) dans 40 ml d'éther diéthylique, on ajoute goutte à goutte 17 ml de la solution éthérée obtenue ci-dessus, à 0°C, et on agite le mélange à 0° C pendant 1 h. On verse le mélange réactionnel dans une solution aqueuse de chlorure d'ammonium, on extrait par de l'acétate d'éthyle, on lave l'extrait par de l'eau et par une solution aqueuse de chlorure de sodium, on le sèche sur du sulfate de magnésium et on le concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par CCGS en utilisant un mélange (4/1) de benzène et d'acétate d'éthyle comme éluant, ce qui donne 770 mg du composé cherché, 840 mg de son épimère hydroxy-15ß et 570 mg de leur mélange. Le composé cherché présente les caractéristiques physiques suivantes:
CCM (solvant de développement: benzène/acétate d'éthyle=2/1): Rf=0,38;
(épimère hydroxy-15ß, Rf=0,48);
IR (film liquide): v: 3450,1740,1610,1490,1250,980,760 cm-1; RMN (solution dans CDC13): 8: 7,35 (5H, large s), 5,85-5,00 (5H, m), 4,85-4,55 (1H, m), 3,70 (3H, s), 2,08 (3H, s).
Exemple de référence 2:
Acétoxy-9a bis(tétrahydropyrannyl-2 oxy)-l la,15ct phényl-17 trinor-18,19,20 prostadiène-5 eis,13 transoate de méthyle A une solution de 1,25 g du composé hydroxy-15a préparé comme décrit dans l'exemple de référence 1 dans 20 ml de chlorure de méthylène on ajoute 0,52 ml de dihydro-2,3 pyranne et une quantité catalytique d'acide p-toluènesulfonique. On agite le mélange à la température ambiante pendant 30 mn, puis on le neutralise par une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. On dilue le mélange réactionnel avec de l'acétate d'éthyle, on le lave
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par de l'eau et par une solution aqueuse de chlorure de sodium, on le sèche sur du sulfate de sodium et on le concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par CCGS en utilisant un mélange (9/1) de benzène et d'acétate d'éthyle comme éluant, ce qui donne 1,37 g du composé cherché ayant les caractéristiques physiques suivantes:
CCM (solvant de développement: benzène/acétate d'éthyle= 2/1): Rf=0,73;
IR (film liquide): v: 1740, 1500,1250, 1030,980, 760 cm-1; RMN (solution dans CDC13): 5:7,32 (5H, large s), 5,85-5,00 (5H, m), 4,95-4,55 (2H, m), 3,68 (3H, s), 2,07 (3H, s).
Exemple de référence 3 :
Hydroxy-9a. bis(tétrahydropyrannyl-2 oxy)-llu, 15a. phényl-17 trinor-18,19,20 prostadiène-5 eis,13 transoate de méthyle
A une solution de 1,36 g du composé préparé dans l'exemple de référence 2 dans 18 ml de méthanol on ajoute 460 mg de carbonate de potassium anhydre, et on agite le mélange à 40° C pendant 214 h. On neutralise ensuite le mélange réactionnel par de l'acide chlorhydrique IN, on le dilue avec de l'acétate d'éthyle, on le lave par une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et par une solution aqueuse de chlorure de sodium, on le sèche sur du sulfate de magnésium et on le concentre sous pression réduite, ce qui donne 1,12 g du composé recherché ayant les caractéristiques physiques suivantes:
CCM (solvant de développement: benzène/acétate d'éthyle= 2/1): Rf=0,47;
IR (film liquide): v: 3450,1740,1500,1440,1030,980,760 cm-1; RNfN (solution dans CDC13): 5: 7,40 (5H, s), 5,90-5,35 (4H, m), 4,95-4,65 (2H, m), 3,72 (3H, s).
Exemple de référence 4 :
Phénylséléno-2 hydroxy-9a> bis(tétrahydropyrannyl-2 oxy)-lla,15a phényl-17 trinor-18,19,20 prostadiène-5 eis,13 transoate de méthyle
A une solution de 0,67 ml de diisopropylamine dans 15 ml de tétrahydrofuranne on ajoute goutte à goutte 3,3 ml d'une solution 1,4M de n-butyllithium dans du n-hexane, à — 78° C,
et on agite le mélange à la même température pendant 15 mn, ce qui donne une solution de diisopropylamide lithique. A cette solution on ajoute goutte à goutte une solution de 1,1 g du composé préparé dans l'exemple de référence 3 dans 2 ml de tétrahydrofuranne, à — 78° C, et on agite le mélange à la même température pendant 20 mn. A ce mélange réactionnel on ajoute goutte à goutte une solution de 930 mg de diséléniure de diphényle dans 3 ml de tétrahydrofuranne, à —78° C, et on continue à agiter pendant 1 h. Puis on verse le mélange réactionnel dans une solution aqueuse de chlorure d'ammonium et on extrait par de l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait par de l'eau, par de l'acide chlorhydrique IN, par une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et par une solution aqueuse de chlorure de sodium, on le sèche sur du sulfate de magnésium et on le concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par CCGS en utilisant un mélange (5/1) de benzène et d'acétate d'éthyle comme éluant, ce qui donne 1,13 g du composé cherché ayant les caractéristiques physiques suivantes:
CCM (solvant de développement: benzène/acétate d'éthyle= 2/1): Rf=0,56;
IR (film liquide): v: 3450,1735,1580,1440,1030,980,750 cm"1 ; RMN (solution dans CDC13): 8: 7,90-7,00 (10H, m),
5,75-5,15 (4H, m), 4,90-4,55 (2H, m), 3,62 (3H, s).
Exemple 3 :
Hydroxy-9u bis(tétrahydropyrannyl-2 oxy)-lla,15a phényl-17 trinor-18,19,20 prostatriène-2 trans,5 eis,13 transoate de méthyle
A une solution de 1,1 g du composé préparé dans l'exemple de référence 4 dans 15 ml d'un mélange (2/1) d'acétate d'éthyle et de tétrahydrofuranne on ajoute 0,8 ml d'eau oxygénée à 30% et on agite le mélange à 30° C pendant 40 mn. On verse le mélange réactionnel dans de l'eau, on le lave par une solution aqueuse de carbonate de sodium, par de l'eau et par une solution aqueuse de chlorure de sodium, on le sèche sur du sulfate de magnésium et on le concentre sous pression réduite, ce qui donne 960 mg du composé cherché ayant les caractéristiques physiques suivantes:
CCM (solvant de développement: benzène/acétate d'éthyle=2/1): Rf=0,47;
IR (film liquide): v: 3450,1735,1650,1500,1030,980,760 cm-1; RMN (solution dans CDC13): 8:7,50-6,75 (6H, m), 6,10-5,30 (5H, m), 4,90-4,60 (2H, m), 3,72 (3H, s).
Exemple 4:
Trihydroxy-9a,lla,15a phényl-17 trinor-18,19,20 prostatriène-2 transi eis,13 transoate de méthyle [ou ester méthylique de la phényl-17 trinor 18,19,20 A2 trans-PGF2 J
A une solution de 250 mg du composé préparé dans l'exemple 3 dans 4 ml de tétrahydrofuranne on ajoute 1,5 ml d'acide chlorhydrique IN, et on agite le mélange à 40° C pendant 1 h. Puis on verse le mélange réactionnel dans de l'eau, on extrait par de l'acétate d'éthyle, on lave l'extrait par de l'eau et par une solution aqueuse de chlorure de sodium, on le sèche sur du sulfate de magnésium et on le concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par CCGS en utilisant un mélange (1/1) d'acétate d'éthyle et de cyclohexane comme éluant, ce qui donne 130 mg du composé cherché ayant les caractéristiques physiques suivantes: CCM (solvant de développement: acétate d'éthyle): Rf=0,18; IR (film liquide): v: 3400,1730,1660,1500,1050,980, 750 cm-1; RMN (solution dans CDC13): 8: 5,70-5,20 (4H, m), 4,20-3,80 (3H, m), 3,68 (3H, s).
Exemple 5 :
Trihydroxy-9a,l la,15a phényl-17 trinor-18,19,20 prostatriène-3 trans et eis, 5 eis,13 transoate de méthyle [ou ester méthylique de la phényl-17 trinor-18,19,20 A3 trans et cis-PGF 2„]
En opérant comme décrit dans l'exemple 1, mais en remplaçant le trihydroxy-9a, 1 la, 15a (trifluorométhyl-3 phénoxy)-16 tétranor-17,18,19,20 prostatriène-2 trans,5 eis,13 transoate de méthyle par 50 mg du produit préparé dans l'exemple 4, dissous dans 1,5 ml de méthanol, et en utilisant 85 mg de carbonate de potassium anhydre, on obtient 33 mg du composé cherché ayant les caractéristiques physiques suivantes:
CCM (solvant de développement: acétate d'éthyle): Rf=0,18; IR (film liquide): v: 3400,1740,1640,1500,1440,1250,980, 750 cm"1;
RMN (solution dans CDC13): 8: 7,40-7,00 (5H, m), 6,10-5,30 (6H, m), 4,20-3,80 (3H, m), 3,64 et 3,65 (3H, chacun s), 3,05 et 3,16 (2H, chacun d).
Exemple 6:
Trihydroxy-9a,lla,15a (trifluorométhyl-3 phénoxy)-16 tétranor-17,18,19,20 prostatriène-3 trans et eis,5 eis,13 transoate de méthyle [ou ester méthylique de la (trifluorométhyl-3 phénoxy)-16 tétranor-17,18,19,20 A3 trans et cis-PGF2J
Sous atmosphère d'azote, on ajoute goutte à goutte 0,27 ml d'une solution 1,4M de n-butyllithium dans du n-hexane à une solution de 37,7 mg de diisopropylamine dans 1 ml de tétrahydrofuranne, à — 20° C, et on agite le mélange à la même température pendant 15 mn pour obtenir de la diisopropylamide lithique. A la solution de diisopropylamide lithique on ajoute une solution de 73,2 mg d'hexaméthylphosphotriamide dans 1 ml de tétrahydrofuranne, à — 70° C, et on ajoute le mélange à la même température pendant 30 mn. A la solution résultante on ajoute goutte à goutte une solution de 40 mg de trihydroxy-9a,lla,15a
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(trifluorométhyl-3 phénoxy)-16 tétranor-17,18,19,20 prostatriène-2 trans,5 eis, 13 transoate de méthyle dans 2 ml de tétrahydrofuranne, à — 70° C, et on agite le mélange à la même température pendant 2 h, puis on le concentre sous pression réduite. On dilue-le résidu avec 100 ml d'éther diéthylique, on le lave par de l'eau et par une solution aqueuse de chlorure de sodium, on le sèche sur du sulfate de magnésium et on le concentre sous pression réduite. On purifie le nouveau résidu par CCGS en utilisant un mélange (2/1) de benzène et d'acétate d'éthyle comme éluant, ce qui donne 32 mg du composé cherché ayant les mêmes caractéristiques physiques que le produit de l'exemple 1.
Exemple 7:
Trihydroxy-9oL,l la,15a. phénoxy-16 tétranor-17,18,19,20 prostatriène-3 trans et eis,5 eis,13 transoate de méthyle [ou ester méthylique de la phénoxy-16 tétranor-17,18,19,20 A3 trans et cis-PGF2J
En opérant comme décrit dans l'exemple 2, mais en remplaçant le trihydroxy-9a,lla,15a (chloro-3 phénoxy)-16 tétranor-17,18,19,20 prostatriène-2 trans,5 eis,13 transoate de méthyle par 165 mg de trihydroxy-9a,lla,15a phénoxy-16 tétranor-17,18,19,20 prostatriène-2 trans,5 eis,13 transoate de méthyle dissous dans 3 ml de méthanol et en utilisant 142 mg de carbonate de potassium, on obtient 141 mg du composé cherché ayant les caractéristiques physiques suivantes:
CCM (solvant de développement: acétate d'éthyle): Rf=0,28; IR (film liquide) :v: 3400,2950,1730,1600,1590,1490,980 cm"1; RMN (solution dans CDC13+D20): 8: 7,4-6,7 (5H, m), 6,7-5,2 (6H, m), 4,7-4,3 (1H, m), 4,3-3,76 (4H, m), 3,67 et 3,66 (3H, chacun s), 3,3-2,9 (5H, m);
Absorption des ultraviolets (solution dans l'éthanol): A,max[emax]: 205[17550], 223[27180], 234[23640], 271[1896], 277[1543] mu.
Exemple 8:
Trihydroxy-9a.,lla.,15a (chloro-4 phénoxy)-16 tétranor-17,18,19,20 prostatriène-3 trans et eis,5 eis,13 transoate de méthyle [ou ester méthylique de la (chloro-4 phénoxy)-16 tétranor-17,18,19,20 A3 trans et cis-PGF2 J
En opérant comme décrit dans l'exemple 2, mais en remplaçant le trihydroxy-9a,lla,15a (chloro-3 phénoxy)-16 tétranor-17,18,19,20 prostatriène-2 trans,5 eis,13 transoate de méthyle par 32 mg de trihydroxy-9a,l la, 15a (chloro-4 phénoxy)-16 tétranor-17,18,19,20 prostatriène-2 trans,5 eis,13 transoate de méthyle dissous dans 2 ml de méthanol et en utilisant 30 mg de carbonate de potassium; on obtient 23 mg du composé cherché ayant les caractéristiques physiques suivantes:
CCM (solvant de développement: chloroforme/tétrahydro-furanne/acide acétique = 10/2/1): Rf=0,22;
RMN (solution dans CDC13): 5:7,40-7,05 (2H, m), 6,95-6,65 (2H, m), 6,63-5,10 (6H, m), 4,64-4,28 (1H, m), 4,25-4,02 (1H, m), 4,02-3,77 (3H, m), 3,67 et 3,66 (3H, chacun s), 3,19 et 3,11 (2H, chacun d).
Exemple 9:
Trihydroxy-9u,lia,15a (chloro-3 phénoxy)-16 tétranor-17,18, 19,20 prostatriène-3 trans,5 eis,13 transoate de méthyle [ou ester méthylique de la (chloro-3 phénoxy)-16 tétranor-17,18,19,20 A3 trans-PGF2 J et trihydroxy-9a,lla,15a (chloro-3 phénoxy)-16 tétranor-17,18,19,20 prostatriène-3 eis,5 eis,13 transoate de méthyle (ou ester méthylique de la (chloro-3 phénoxy)-16 tétranor-17,18,19,20 A3 cis-PGF2a
On sépare 110 mg de trihydroxy-9a,lla,15a (chloro-3 phénoxy)-16 tétranor-17,18,19,20 prostatriène-3 trans et eis,5 eis, 13 transoate de méthyle (préparé comme décrit dans l'exemple 2) par CCM sur gel de silice prétraité au nitrate d'argent, en développant deux fois par un mélange de chloroforme et de méthanol (premier mélange=10/1 ; deuxième mélange=5/1),
ce qui donne 13 mg du composé A3 trans, 13 mg du composé A3 eis et 35 mg du composé de départ. Les produits obtenus présentent les caractéristiques physiques suivantes:
1. Ester méthylique de la (chloro-3 phénoxy)-16 tétranor-17,18,19,20 A3 trans-PGF2a:
CCM (solvant de développement: chloroforme/méthanol=5/l, en utilisant une plaque de gel de silice prétraité par AgN03 ; développement deux fois): Rf=0,51;
RMN (solution dans CDC13): 5:7,25-6,68 (4H, m), 6,68-5,20 (6H, m), 4,60-4,30 (1H, m), 4,25-4,00 (1H, m), 4,00-3,75 (3H, m), 3,654 (3H, s), 3,11 (2H,d);
Absorption des ultraviolets (solution dans l'éthanol): Xmax[emax] : 205[126400], 226[94000], 268[5730], 274[6990], 282[6060] mji.
2. Ester méthylique de la (chloro-3 phénoxy)-16 tétranor-17,18,19,20 A3 cis-PGF2a:
' CCM (solvant de développement : chloroforme/méthanol=5/1, en utilisant une plaque de gel de silice prétraité par AgN03; développement deux fois): Rf=0,43;
RMN (solution dans CDC13): 5: 7,25-6,68 (4H, m), 6,68-5,20 (6H, m), 4,60-4,30 (1H, m), 4,30-3,75 (4H, m), 3,663 (3H, s), 3,19 (2H, d);
Absorption des ultraviolets (solution dans l'éthanol): Amax[emax]: 205[45480], 227[35800], 269[2230], 275[2880], 282[2622] m|i.
Exemple 10:
Trihydroxy-9a,lla.,15a. phénoxy-16 tétranor-17,18,19,20 prostatriène-3 trans, 5 eis,13 transoate de méthyle [ou ester méthylique de la phénoxy-16 tétranor-17,18,19,20 A3 trans-PGF2 J et trihydroxy-9a,lla,15a phénoxy-16 tétranor-17,18,19,20 prostatriène-3 eis,5 cis,13 transoate de méthyle [ou ester méthylique de la phénoxy-16 tétranor-17,18,19,20 A3 cis-PGF 2 J
On sépare 28 mg du composé préparé dans l'exemple 7, par CCM sur gel de silice prétraité au nitrate d'argent, en développant trois fois par un mélange (5/1) de chloroforme et d'éthanol, ce qui donne 3 mg du composé A3 trans, 2 mg du composé A3 eis et 13 mg de la matière de départ. Les produits présentent les caractéristiques physiques suivantes:
1. Ester méthylique de la phénoxy-16 tétranor-17,18,19,20 A3 trans-PGF2tt:
CCM (solvant de développement: chloroforme/éthanol=5/l, en utilisant une plaque de gel de silice prétraité au nitrate d'argent; développement deux fois): Rf=0,31;
RMN (solution dans CDC13): 8: 7,500-7,045 (5H, m),
6,433 (1H, dd), 5,986 (1H, t), 5,909-5,227 (4H, m), 4,500 (1H, m), 4,318-3,636 (4H, m), 3,977 (2H, d), 3,659 (3H, s), 3,100 (2H, d), 2,886 (1H, m), 2,500-2,045 (4H, m), 1,818-1,363 (2H, m).
2. Ester méthylique de la phénoxy-16 tétranor-17,18,19,20 A3 cis-PGF2„:
CCM (solvant de développement: chloroforme/éthanol=5/l, en utilisant une plaque de gel de silice prétraité au nitrate d'argent; développement deux fois): Rf=0,26;
RMN (solution dans CDC13): ô: 7,500-7,045 (5H, m), 6,431 (1H, t), 6,168 (1H, t), 5,909-5,227 (4H, m), 4,500 (1H, m), 4,318-3,636 (4H, m), 3,977 (2H, d), 3,650 (3H, s), 3,190 (2H, d), 2,886 (1H, m), 2,500-2,045 (4H, m), 1,818-1,363 (2H, m).
Exemple de référence 5 :
Acide tris(tétrahydropyrannyl-2 oxy)-9a,lla,15a prostadiène-2 trans,13 transoique
En opérant comme décrit dans l'exemple de référence 2, mais en remplaçant l'acétoxy-9a (tétrahydropyrannyl-2 oxy)-lla hydroxy-15a phényl-17 trinor-18,19,20 prostadiène-5 eis,13 transoate de méthyle par de l'acide trihydroxy-9a,lla,15a
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prostadiène-2 trans,13 transoïque (préparé comme décrit dans le brevet britannique N° 141,6410 de la titulaire), on obtient le composé cherché ayant les caractéristiques physiques suivantes:
CCM (solvant de développement: chlorure de méthylène/ méthanol=20/l): Rf=0,21;
IR (film liquide): v: 2940,2860,1720,1695,1655,1200,1130, 1075,1020,980, 870, 810 cnT1 ;
RMN (solution dans CDC13): 8: 8,83 (1H, large s), 7,06 (1H, dt), 5,79 (1H, d), 5,68-5,20 (2H, m), 4,92-4,53 (3H, m), 4,38-3,20 (9H, m).
Exemple 11:
Acide tris(tétrahydropyrannyl-2 oxy)-9u.,lla,15u. prostadiène-3 eis,13 transoïque
En opérant comme décrit dans l'exemple 6, mais en remplaçant le trihydroxy-9a,lla,15a (trifluorométhyl-3 phénoxy)-16 tétranor-17,18,19,20 prostatriène-2 trans,5 eis,13 transoate de méthyle par 872 mg du composé préparé comme décrit dans l'exemple de référence 5, on obtient 275 mg du composé cherché ayant les caractéristiques physiques suivantes:
CCM (solvant de développement: chlorure de méthylène/ méthanol=20/l): Rf=0,21;
IR (film liquide): v: 2940, 2860,1735,1710,1200,1135,1075, 1025,980,870,815 cm-1;
RMN (solution dans CDC13): 8: 7,10 (1H, large s), 5,83-5,14 (4H, m), 4,90-4,49 (3H, m), 4,90-3,26 (9H, m), 3,20-2,92 (2H, m).
Exemple 12:
Acide trihydroxy-9a,l la,15a. prostadiène-3 trans et eis,13 transoïque [ou À3 trans et cis-PGF t J
On agite à 45° C pendant 2 h dans une solution de 322 mg du composé préparé comme décrit dans l'exemple 11 dans un mélange de 0,5 ml de tétrahydrofuranne et de 5 ml d'acide acétique aqueux à 65%, on dilue le mélange réactionnel avec de l'acétate d'éthyle, on le lave par de l'eau et par une solution aqueuse de chlorure de sodium, on le sèche sur du sulfate de sodium et on le concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par CCGS en utilisant un mélange (1/2) de cyclohexane et d'acétate d'éthyle comme éluant, ce qui donne 96 mg du composé cherché ayant les caractéristiques physiques suivantes:
CCM (solvant de développement: acétate d'éthyle/acide formique=400/5): Rf=0,18;
IR (film liquide): v: 3320,2940,2860,1710,1460,1405,1210, 1120,1030,970 cm"1;
RMN (solution dans CDCl3+acétone-d6): 8: 5,84-5,23 (4H, m), 4,65 (4H, large s), 4,32-3,70 (3H, m), 3,25-2,88 (2H, m).
Exemple 13:
Hydroxy-9a, bis(tétrahydropyrannyl-2 oxy)-lla.,15a. diméthyl-16,16 prostadiène-3 trans et eis,13 transoate de méthyle
En opérant comme décrit dans l'exemple 6, mais en remplaçant le trihydroxy-9a,lla,15a (trifluorométhyl-3 phénoxy)-16 tétranor-17,18,19,20 prostatriène-2 trans,5 eis,13 transoate de méthyle par 470 mg d'acide hydroxy-9a bis(tétrahydropyrannyl-2 oxy)-lla,15a diméthyl-16,16 prostadiène-2 trans,13 transoïque (préparé comme décrit dans la demande de brevet britannique N° 15982/76 et la demande de brevet belge N° 173835 du 4 janvier 1977 au nom de la titulaire), on obtient l'acide hydroxy-9a bis(tétrahydropyrannyl-2 oxy)-lla,15a diméthyl-16,16 pros-tadiène-3 trans et eis,13 transoïque. A une solution de l'acide ainsi obtenu, dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther diéthylique, on ajoute une solution éthérée fraîchement préparée de diazométhane, à 0°C, jusqu'à ce que le mélange réactionnel vire au jaune pâle. On concentre ce dernier mélange sous pression réduite, à basse température, et on purifie le résidu par CCGS en utilisant un mélange (4/1) de benzène et d'acétate d'éthyle comme éluant, ce qui donne 175 mg du composé cherché ayant les caractéristiques physiques suivantes:
CCM (solvant de développement: benzène/acétate d'éthyle=2/1): Rf=0,39;
IR (film liquide): v: 3450,1740,1440,1020,980 cm-1;
RMN (solution dans CDC13): 8:5,60-5,20 (4H, m), 4,70-4,43 s (2H, m), 3,61 et 3,60 (3H, chacun s), 3,16-2,85 (2H, m).
Exemple 14:
Oxo-9 bis (tétrahydropyrannyl-2 oxy)-lla,15a diméthyl-16,16
prostadiène-3 trans et eis,13 transoate de méthyle
10 A une suspension de 208 mg de N-chlorosuccinimide dans 6,5 ml de toluène on ajoute 0,272 ml de sulfure de diméthyle, à — 20° C, et on agite le mélange pendant l'A h à — 20° C. A la solution résultante on ajoute une solution des 175 mg de l'ester préparé dans l'exemple 13 dans 4 ml de toluène, et on 15 agite le mélange pendant 2 h à —20° C. A la solution ainsi obtenue on ajoute une solution de 0,39 ml de riéthylamine dans 1 ml de n-pentane, en agitant. On poursuit l'agitation pendant 10 mn à la température ambiante. On extrait le mélange réactionnel par de l'acétate d'éthyle, et on lave l'extrait par de 20 l'eau et par une solution aqueuse de chlorure de sodium, on le sèche sur du sulfate de magnésium et on le concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par CCGS en utilisant un mélange (9/1) de benzène et d'acétate d'éthyle comme éluant, ce qui donne 130 mg du composé cherché ayant les caractéristiques 25 physiques suivantes:
CCM (solvant de développement: benzène/acétate d'éthyle=2/1): Rf=0,65;
IR (film liquide): v: 1740,1710,1440,1040,980 cm-1; so RMN (solution dans CC14): 8: 5,80-5,35 (4H, m), 4,88-4,45 (2H, m), 3,63 (3H, s).
Exemple 15:
Oxo-9 dihydroxy-1 la,15a diméthyl-16,16 prostadiène-3 35 trans et eis,13 transoate de méthyle [ou ester méthylique de la diméthyl-16,16 A3 trans et cis-PGEt]
En opérant comme décrit dans l'exemple 12, mais en remplaçant l'acide tris(tétrahydropyrannyl-2 oxy)-9a,lla,15a prostadiène-3 trans et eis,13 transoïque par les 130 mg du composé 40 préparé dans l'exemple 14, on obtient 60 mg du composé cherché ayant les caractéristiques physiques suivantes:
CCM (solvant de développement: acétate d'éthyle): Rf=0,26;
IR (film liquide): v: 3450,1740,1440,1160,980 cm-1;
RMN (solution dans CDC13): 8: 5,90-5,35 (4H, m), 4,10-3,70 45 (2H, m), 3,65 (3H, s), 3,10-2,93 (2H, m), 2,87-2,55 (1H, m), 1,05-0,70 (9H, m).
Exemple de référence 6:
(Méthoxyearbonyl-6 hexène-5 transyl)-2a benzoyloxyméthyl-3 ß
(tétrahydropyrannyl-2 oxy)-4a cyclopentanol-la
A une solution de 3,1 g de (méthoxycarbonyl-6 hexène-5 transyl)-2a hydroxynwthyl-3ß (tétrahydropyrannyl-2 oxy)-4a cyclopentanol-la (préparé comme décrit ci-après) dans un mélange 55 de 30 ml de chlorure de méthylène et de 4,45 ml de pyridine, on ajoute goutte à goutte, en l'espace de 1 h, une solution de 1,4 ml de chlorure de benzoyle dans 25 ml de chlorure de méthylène, entre —25 et — 20° C, en agitant. On continue à agiter le mélange pendant 1 h à la même température. On neutralise l'activité 60 du mélange réactionnel par une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, et on l'extrait par de l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait par de l'acide chlorhydrique IN froid, par de l'eau et par une solution aqueuse de chlorure de sodium, on le sèche sur du sulfate de magnésium et on le concentre sous pression 65 réduite, ce qui donne 4,1 g du composé cherché brut ayant la caractéristique physique suivante:
CCM (solvant de développement: benzène/acétate d'éthyle= 2/1): Rf=0,36.
29
618 681
Le (méthoxycarbonyl-6 hexène-5 transyl)-2a hydroxy-m0thyl-3ß (tétrahydropyrannyl-2 oxy)-4a cyclopentanol-la utilisé comme matière de départ dans le processus ci-dessus se prépare à partir du (méthoxycarbonyl-6 hexène-2 cisyl)-2a hydroxyméthyl-3 ß (tétrahydropyrannyl-2 oxy)-4a cyclopentanol-la, comme suit:
1. (Méthoxycarbonyl-6 hexyl)-2i hydroxyméthyl-3 ß (tétrahydropyrannyl-2 oxy)-4a. cyclopentanol-la.
On hydrogène 14,2 g de (méthoxycarbonyl-6 hexène-2 cisyl)-2a hydroxyméthyl-3 ß (tétrahydropyrannyl-2 oxy)-4a cyclo-pentanol-la (préparé comme décrit dans le brevet belge N° 838582), sous une pression d'une atmosphère, dans 300 ml de méthanol contenant 3 g de palladium sur noir à 5% en poids.
On arrête la réduction après absorption d'un équivalent d'hydrogène gazeux. On élimine le catalyseur par filtration et on concentre le filtrat sous pression réduite, ce qui donne 13,8 g du composé 1) cherché ayant les caractéristiques physiques suivantes:
CCM (solvant de développement: benzène/acétate d'éthyle=1/1): Rf=0,28;
IR (film liquide): v: 3450,1740,1440,1030 cm"1;
RMN (solution dans CDC13): 8: 5,00-4,55 (1H, m), 3,70 (3H, s).
2. (Phénylséléno-6 méthoxycarbonyl-6 hexyl)-2a hydroxyméthyl-3ß (tétrahydropyrannyl-2 oxy)-4a. cyclopentanol-la.
Sous atmosphère d'azote, on refroidit à — 78° C une solution de 19,4 ml de diisopropylamine dans 350 ml de tétrahydrofuranne, et on y ajoute goutte à goutte 114 ml d'une solution 1,2M de n-butyllithium dans du n-hexane et on agite le mélange à — 78° C pendant 20 mn, ce qui donne du diisopropylamide lithique. A cette solution de diisopropylamide lithique on ajoute goutte à goutte une solution des 13,8 g du composé 1) ci-dessus dans 100 ml de tétrahydrofuranne, à — 78° C et on agite le mélange à la même température pendant 30 mn. On ajoute goutte à goutte une solution de 18,2 g de diséléniure de diphényle dans 50 ml de tétrahydrofuranne au mélange réactionnel, à — 78° C, et on agite la solution à la même température pendant 1 h, puis à 0°C pendant 20 mn. On verse le mélange réactionnel dans une solution aqueuse de chlorure d'ammonium et on extrait par de l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait par de l'eau et par une solution aqueuse de chlorure de sodium, on le sèche sur du sulfate de magnésium et on le concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par CCGS en utilisant un mélange (3/2) de benzène et d'acétate d'éthyle comme éluant, ce qui donne 15,8 g du composé 2) cherché ayant les caractéristiques physiques suivantes:
CCM (solvant de développement: benzène/acétate d'éthyle=1/1): Rf=0,37;
IR (film liquide): v: 3450,1740,1580,1440,1030 cm"1;
RMN (solution dans CDC13): 8: 7,75-7,10 (5H, m), 5,00-4,55 (1H, m), 3,70 (3H, s).
3. (Méthoxycarbonyl-6 hexène-5 transyl)-2a hydroxyméthyl-3 ß
(tétrahydropyrannyl-2 oxy)-4a cyclopentanol-la.
A une solution des 15,8 g du composé 2) ci-dessus dans un mélange de 200 ml d'acétate d'éthyle et de 100 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute 4,5 g de carbonate de sodium et 6,2 ml d'eau oxygénée à 30% et on agite le mélange à 30° C pendant 30 mn. Puis on verse le mélange réactionnel dans de l'eau, on le lave par une solution aqueuse de carbonate de sodium, par de l'eau et par une solution aqueuse de chlorure de sodium, on le sèche sur du sulfate de magnésium et on le concentre sous pression réduite, ce qui donne 10,4 g du composé 3) cherché ayant les caractéristiques physiques suivantes:
CCM (solvant de développement: benzène/acétate d'éthyle=1/1): Rf=0,28;
IR (film liquide): v: 3450,1735,1660,1440,1030 cm"1;
RMN (solution dans CDC13): 8: 6,90 (1H, dt), 5,82 (1H, d), 5,00-4,55 (1H, m), 3,70 (3H, s).
Exemple de référence 7:
Bis(tétrahydropyrannyl-2 oxy)-la.,4a. (méthoxycarbonyl-6 hexène-5 transyl)-2a. benzoyloxymèthyl-3 ß cyclopentane
En opérant comme décrit dans l'exemple de référence 2, mais en remplaçant l'acétoxy-9a (tétrahydropyrannyl-2 oxy)-lla hydroxy-15a phényl-17 trinor-18,19,20 prostadiène-5 eis,13 transoate de méthyle par les 4,1 g du (méthoxycarbonyl-6 hexène-5 transyl)-2a benzoyloxyméthyl-3 ß (tétrahydropyrannyl-2 oxy)-4a cyclopentanol-la préparé dans l'exemple de référence 6, on obtient 5,0 g du composé cherché brut ayant la caractéristique physique suivante:
CCM (solvant de développement: benzène/acétate d'éthyle =2/1): Rf=0,73.
Exemple de référence 8:
Bis(tétrahydropyrannyl-2 oxy)-la.,4a (carboxy-6 hexène-5 transyl)-2a. hydroxyméthyl-3ß cyclopentane
On agite une solution des 5 g du composé préparé dans l'exemple de référence 7 dans 35 ml d'éthanol avec 40 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de potassium à 5% (en poids/ volume), à 50° C, pendant 1 lA h. On acidifie le mélange réactionnel jusqu'à pH 3 à 4 à l'aide d'une solution aqueuse d'acide oxalique, on l'extrait par de l'acétate d'éthyle, on lave l'extrait par de l'eau et par une solution aqueuse de chlorure de sodium, on le sèche sur du sulfate de magnésium et on le concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par CCGS en utilisant un mélange (2/1) de benzène et d'acétate d'éthyle comme éluant, ce qui donne 2,8 g du composé cherché ayant les caractéristiques physiques suivantes:
CCM (solvant de développement: chloroforme/tétrahydro-furanne/acide acétique=10/2/1): Rf=0,54;
IR (film liquide): v: 1730-1700,1020 cm-1;
RMN (solution dans CDCI3): 8: 7,30-6,65 (3H, m), 5,82 (1H, d), 4,92-4,50 (2H, m).
Exemple de référence 9:
Bis(tétrahydropyrannyl-2 oxy)-la.,4a. (méthoxycarbonyl-6 hexène-5 transyl)-2a hydroxyméthyl-3ß cyclopentane
A une solution de 1,5 g du composé préparé dans l'exemple de référence 8 dans un mélange de 25 ml d'acétate d'éthyle et de 25 ml d'éther diéthylique, on ajoute une solution éthérée fraîchement préparée de diazométhane, à 0°C, jusqu'à ce que le mélange réactionnel vire au jaune pâle. Puis on concentre ce mélange sous pression réduite, à basse température, ce qui donne 1,53 g du composé cherché brut ayant la caractéristique physique suivante:
CCM (solvant de développement: benzène/acétate d'éthyle= 1/1): Rf=0,40.
Exemple de référence 10:
Bis(tétrahydropyrannyl-2 oxy)-lu,4u (méthoxycarbonyl-6 hexène-5 transyî)-2a. formyl-3$ cyclopentane Sous atmosphère d'azote, on ajoute 4,2 g de trioxyde de chrome à une solution de 6,65 ml de pyridine dans 100 ml de chlorure de méthylène, en agitant, et on agite ensuite le mélange pendant 10 mn à la température ambiante. On ajoute 20 g de terre d'infusoires à la solution, puis on y ajoute une solution du 1,53 g du composé préparé dans l'exemple de référence 9 dans 30 ml de chlorure de méthylène, à 10° C. Après 10 mn d'agitation, on ajoute 35 g de bisulfate de sodium monohydraté au mélange réactionnel et on continue à agiter pendant encore 15 mn. On sépare le précipité résultant par filtration en utilisant un lit de sulfate de magnésium et on concentre le filtrat sous pression réduite. On purifie le résidu par CCGS en utilisant un mélange
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
618 681
30
(5/1) de benzène et d'acétate d'éthyle comme éluant, ce qui donne 1,09 g du composé cherché ayant les caractéristiques physiques suivantes:
CCM (solvant de développement: benzène/acétate d'éthyle=2/1): Rf=0,66;
IR (film liquide): v: 1730,1660,1440,1240,1020 cm-1; RMN (solution dans CDCI3): 8:9,90-9,72 (1H, m), 6,94 (1H, dt), 5,82 (1H, d), 4,92-4,50 (2H, m), 3,70 (3H, s).
Exemple de référence 11 :
Bis(tétrahydropyrannyl-2 oxy)-9a,lla. oxo-15 phénoxy-16 tétranor-17,18,19,20 prostadiène-2 trans,13 transoate de méthyle
Sous atmosphère d'azote, on ajoute goutte à goutte une solution de 940 mg d'oxo-2 phénoxy-3 propylphosphonate de diméthyle dans 3 ml de tétrahydrofuranne anhydre à une suspension de 114 mg d'hydrure de sodium (pureté 63%)
dans 20 ml de tétrahydrofuranne anhydre, à la température ambiante, et on agite le mélange à cette température jusqu'à ce qu'on obtienne une solution limpide. A cette solution on ajoute une solution de 930 mg du composé préparé dans l'exemple de référence 10 dans 3 ml de tétrahydrofuranne anhydre, et on agite le mélange à la température ambiante pendant 30 mn,
puis à 60-65° C pendant 2 h. On neutralise ensuite le mélange réactionnel par de l'acide acétique, on le filtre à travers un lit de gel de silice, et on concentre le filtrat sous pression réduite. On purifie le résidu par CCGS en utilisant un mélange (5/1) de benzène et d'acétate d'éthyle comme éluant, ce qui donne 850 mg du composé cherché ayant les caractéristiques physiques suivantes:
IR(film liquide): v: 1730,1690,1600,1500,1140,1030,980 cm-1; RMN (solution dans CDC13) : 8:7,45-6,30 (8H, m), 5,82 (1H, d), 4,90-4,40 (4H, m), 3,70 (3H, s).
Exemple de référence 12:
Bis(tétrahydropyrannyl-2 oxy)-9a,llu hydroxy-15^ phénoxy-16 tétranor-17,18,19,20 prostadiène-2 trans,13 transoate de méthyle
A une solution des 850 mg du composé préparé dans l'exemple de référence 11 dans 12 ml de méthanol absolu on ajoute 190 mg de borohydrure de sodium, entre —40 et — 50° C, et on agite le mélange à la même température pendant 15 mn. Après neutralisation par de l'acide acétique, on concentre le mélange réactionnel sous pression réduite. On dissout le résidu dans de l'acétate d'éthyle, on le lave par une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, par de l'eau et par une solution aqueuse de chlorure de sodium, on le sèche sur du sulfate de magnésium et on le concentre sous pression réduite, ce qui donne 850 mg du composé cherché brut ayant les caractéristiques physiques suivantes:
CCM (solvant de développement: benzène/acétate d'éthyle=2/1): Rf=0,47 et 0,51 ;
RMN (solution dans CDC13): 8: 7,50-6,65 (6H, m), 5,92-5,50 (3H, m), 4,90-4,35 (3H, m), 3,70 (3H, s).
Exemple 16:
Bis[tétrahydropyrannyl-2 oxy)-9o.,lla hydroxy-15% phénoxy-16 tétranor-17,18,19,20 prostadiène-3 trans et eis,13 transoate de méthyle
En opérant comme décrit dans l'exemple 6, mais en remplaçant le trihydroxy-9a,lla,15a (trifluorométhyl-3 phénoxy)-16 tétranor-17,18,19,20 prostatriène-2 trans,5 eis,13 transoate de méthyle par 368 mg du composé préparé dans l'exemple de référence 12, on obtient 210 mg du composé cherché ayant la caractéristique physique suivante:
RMN (solution dans CDC13): 8: 7,52-6,70 (5H, m), 5,95-5,40 (4H, m), 4,85-4,30 (3H, m), 3,66 (3H, s).
Exemple 17:
Trihydroxy-9a.,lla.,15a. phénoxy-16 tétranor-17,18,19,20 prostadiène-3 trans et eis,13 transoate de méthyle [ou ester méthylique de la phénoxy-16 tétranor-17,18,19,20 A3 trans et cis-PGF iç]
En opérant comme décrit dans l'exemple 12, mais en remplaçant l'acide tris(tétrahydrodpyrannyl-2 oxy)-9ot,lla,15a prostadiène-3 trans et eis,13 transoïque par 177 mg du composé préparé dans l'exemple 16, on obtient 41 mg du composé cherché, 30 mg de son isomere hydroxy-15ß et 10 mg de leur mélange. Le composé cherché présente les caractéristiques physiques suivantes: CCM (solvant de développement: acétate d'éthyle): Rf=0,13; (isomère hydroxy-15ß: Rf=0,18);
IR (film liquide): v: 3400,1740,1600,1590,1500,1250,980, 760 cm-1;
RMN (solution dans CDCI3): 8: 7,38-6,80 (5H, m), 5,72-5,40 (4H, m), 4,58-4,34 (1H, m), 4,27-3,80 (4H, m), 3,65 et 3,64 (3H, chacun s), 3,12-2,90 (2H, m).
Exemple 18:
Tris(tétrahydropyrannyl-2 oxy)-9rx.,lla,15a. phénoxy-16 tétranor-17,18,19,20 prostatriène-3 trans et eis,5 eis,13 transoate de méthyle
En opérant comme décrit dans l'exemple de référence 2, mais en remplaçant l'acétoxy-9a (tétrahydropyrannyl-2 oxy)-lla hydroxy-15a phényl-17 trinor-18,19,20 prostadiène-5 eis,13 transoate de méthyle par 43 mg du composé préparé comme décrit dans l'exemple 7, on obtient 70 mg du composé cherché ayant la caractéristique physique suivante:
CCM (solvant de développement: benzène/acétate d'éthyle=2/1): Rf=0,63.
Exemple 19:
Trihydroxy-9a.,lla.,15a. phénoxy-16 tétranor-17,18,19,20 prostatriène-3 trans,5 trans,13 transoate de méthyle
On traite une solution des 70 mg du composé préparé dans l'exemple 18 dans 2 ml de tétrachlorure de carbone par 0,012 ml d'une solution 0,1N d'iode dans du tétrachlorure de carbone. On laisse reposer le mélange réactionnel dans un flacon de Pyrex bouché à l'émeri, exposé à la lumière diffuse ordinaire du laboratoire, à la température ambiante, pendant 25 h, puis on évapore le solvant à l'aide d'un courant d'azote, ce qui donne du tris(tétrahydropyrannyl-2 oxy)-9ot,lla,15ac phénoxy-16 tétranor-17,18,19,20 prostatriène-3 trans,5 trans,13 transoate de méthyle. On dissout le composé ainsi obtenu dans 2 ml de méthanol, et on ajoute une petite quantité d'acide p-toluènesulfonique. On agite le mélange réactionnel à 40° C pendant 30 mn, on le dilue avec de l'éther diéthylique, on le lave par une solution aqueuse de chlorure de sodium, on le sèche sur du sulfate de sodium et on le concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par CCGS en utilisant un mélange (1/2) de benzène et d'acétate d'éthyle comme éluant, ce qui donne 14,4 mg du composé cherché ayant les caractéristiques physiques suivantes:
CCM (solvant de développement: chloroforme/éthanol = 5/1): Rf=0,42;
IR (solution dans CHC13): v: 3420, 3020,1733,1601,1589, 1454,1244,1040,992,974 cm-1 ;
RMN (solution dans CDC13): 8:7,4-7,1 (2H, m), 7,1-6,8 (3H, m), 6,4-5,2 (6H, m), 4,47 (1H, m), 4,12 (1H, m), 3,91 (2H, m), 3,65 (3H, s).
Exemple 20:
Tris(tétrahydropyrannyl-2 oxy)-9a,lla.,15a (chloro-3 phénoxy)-16 tétranor-17,18,19,20 prostatriène-3 trans et eis,5 eis,13 transoate de méthyle
En opérant comme décrit dans l'exemple de référence 2,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
31
618 681
mais en remplaçant l'acétoxy-9a (tétrahydropyrannyl-2 oxy)-lloc hydroxy-15a phényl-17 trinor-18,19,20 prostadiène-5 eis, 13 transoate de méthyle par 52 mg du composé préparé comme décrit dans l'exemple 2, on obtient 82 mg du composé cherché ayant la caractéristique physique suivante : 5
CCM (solvant de développement: benzène/acétate d'éthyle=2/1): Rf=0,58.
Exemple 21 :
Trihydroxy-9<x,lla,15a (chloro-3 phénoxy)-16 tétranor- I0
17,18,19,20 prostatriène-3 trans,5 trans,13 transoate de méthyle
En opérant comme décrit dans l'exemple 19, mais en remplaçant le tris(tétrahydropyrannyl-2 oxy)-9a,lla,15a phénoxy-16 tétranor-17,18,19,20 prostatriène-3 trans et eis,5 eis,13 transoate is de méthyle par les 82 mg du produit préparé dans l'exemple 20, on obtient 28 mg du composé cherché ayant les caractéristiques physiques suivantes:
CCM (solvant de développement: chloroforme/éthanol=5/l): Rf=0,36; 20
IR (solution dans CHC13): v: 3400, 3020,1731,1596,1582, 1476,997,976 cm"1;
RMN (solution dans CDC13): 5: 7,4-6,7 (4H, m), 6,4-5,2 (6H, m), 4,45 (1H, m), 4,14 (1H, m), 3,9 (2H, m), 3,66 (3H, d).
Exemple 22:
Clathrate de ß-cyclodextrine du trihydroxy-9a,lla,15a (chloro-3 phénoxy)-16 tétranor-17,18,19,20 prostatriène-3 trans et eis,5 eis,13 transoate de méthyle [ou clathrate de ^-cyclodextrine de l'ester méthylique de la (chloro-3 phénoxy)-16 tétranor-17,18,19,20 A3 trans et cis-PGF2a]
On ajoute une solution de 3,39 mg du composé préparé comme décrit dans l'exemple 2 dans 1 ml d'éthanol à une solution de 35,68 mg de ß-cyclodextrine dans 1,5 ml d'eau et on agite le mélange à la température ambiante pendant 5 mn. On concentre le mélange sous pression réduite, ce qui donne 39 mg du clathrate de ß-cyclodextrine cherché. La teneur du produit en analogue de Prostaglandine est de 8,68%.
Les composés utilisés comme matières de départ dans les exemples 1,2,6, 7 et 8 peuvent être préparés comme décrit dans les demandes de brevets britanniques N°s 34688/75 et 43464/75 et le brevet belge N° 845348 de la titulaire.
R
Claims (8)
- 618 6812REVENDICATIONS1. Procédé de préparation d'analogues de Prostaglandines de formule générale:H ? 1
- ^ . CH=CH v jCOORx v / \y m)dans laquelle X représente un chaînon vinylène eis ou trans ou un chaînon éthylène, Z représente-OH\Hou 5 C=0, R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 4 atomes de carbone, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, R3 représente un groupe alcoylène à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 7 atomes de carbone, et R4 représente un groupe cycloalcoyle contenant de 5 à 7 atomes de carbone,ou un groupement de formule:(VII)dans laquelle R5 et R6, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe trifluoro-méthyle ou un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou R4 représente un groupement de formule:-0-/Y1'T(VIII)et la double liaison entre les atomes de carbone 13 et 14 est trans, on hydrolyse un dérivé du cyclopentane ayant la formule générale:COOR'dans laquelle R5 et R6 sont tels que définis ci-dessus, ou R3 et R4 ensemble représentent un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 10 atomes de carbone, et: a) la double liaison entre les atomes de carbone 3 et 4 est trans ou eis, ou trans et eis, quand X est un chaînon vinylène eis ou éthylène, b) la double liaison entre les atomes de carbone 3 et 4 est trans quand X est un chaînon vinylène trans, et la double liaison entre les atomes de carbone 13 et 14 est trans, à l'exclusion de la combinaison suivante des définitions des symboles: X représente un chaînon vinylène eis ou éthylène, Z représente > C=0, R1 et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène, R3 et R4 ensemble représentent un groupe n-pentyle, et la double liaison entre les atomes de carbone 3 et 4 est trans, caractérisé en ce qu'on hydrolyse des composés analogues aux composés de formule (VI) comme précisé ci-dessous:1) pour préparer un composé de la formule (VI) ci-dessus dans laquelle X représente un chaînon vinylène eis ou éthylène, R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 4 atomes de carbone, Z, R2, R3 et R4 sont tels que définis ci-dessus, la double liaison entre les atomes de carbone 3 et 4 est trans ou eis, ou trans et eis,dans laquelle R8 représente un groupe tétrahydrofurannyle-2 ou éthoxy-1 éthyle ou un groupe tétrahydropyrannyle-2 non i5 substitué ou substitué par au moins un groupe alcoyle, R9 représente un atome d'hydrogène ou un groupe tétrahydrofurannyle-2 ou éthoxy-1 éthyle ou un groupe tétrahydropyrannyle-2 non substitué ou substitué par au moins un groupe alcoyle, R9 étant autre que de l'hydrogène quand Z représente ; C=0, Y repré-20 sente un chaînon vinylène eis ou éthylène, R7 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 4 atomes de carbone, Z, R2, R3 et R4 sont tels que définis ci-dessus, la double liaison entre les atomes de carbone 3 et 4 est trans ou eis, ou trans et eis, et la double liaison 25 entre les atomes de carbone 13 et 14 est trans, pour transformer en groupe hydroxy le groupe OR8 et, quand R9 est autre qu'un atome d'hydrogène, le groupe OR9, ou:2) pour préparer un composé de la formule (VI) ci-dessus dans laquelle X représente un chaînon vinylène eis ou éthylène, 30 Z représente\ „ "OH C'35 R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 4 atomes de carbone, R2, R3 et R4 sont tels que définis ci-dessus, la double liaison entre les atomes de carbone 3 et 4 est trans ou eis, ou trans et eis, et la double liaison entre les atomes de carbone 13 et 14 est trans, 40 on hydrolyse un composé de formule générale:454 3CH=CH s^/COOR7(LXVII)Rdans laquelle les divers symboles sont tels que définis ci-dessus, la double liaison entre les atomes de carbone 3 et 4 est trans ou eis, ou trans et eis, et la double liaison entre les atomes de carbone 55 13 et 14 est trans, pour transformer les groupes OR8 en groupes hydroxy, ou:3) pour préparer un composé de la formule (VI) ci-dessus dans laquelle Z représente60' \-OHHR1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle à 65 chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 4 atomes de carbone, X, R2, R3 et R4 sont tels que définis ci-dessus, la double liaison entre les atomes de carbone 3 et 4 est trans ou eis, ou trans et eis, lorsque X est un chaînon vinylène eis ou éthylène, et elle est3618 681trans lorsque X est un chaînon vinylène trans, et la double liaison entre les atomes de carbone 13 et 14 est trans, on hydrolyse un compose de formule générale:,84 3^ + CH=CH COOR7v (LXIXA)Rdans laquelle les divers symboles sont tels que définis ci-dessus, la double liaison entre les atomes de carbone 3 et 4 est trans ou eis, ou trans et eis, lorsque X est un chaînon vinylène eis ou éthylène, et elle est trans lorsque X est un chaînon vinylène trans,et la double liaison entre les atomes de carbone 13 et 14 est trans, pour transformer les groupes OR8 en groupes hydroxy, ou:4) pour préparer un composé de la formule (VI) ci-dessus dans laquelle Z représente 5 C=0, R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 4 atomes de carbone, X, R2, R3 et R4 sont tels que définis ci-dessus, la double liaison entre les atomes de carbone 3 et 4 est trans ou eis, ou trans et eis, lorsque X est un chaînon vinylène eis ou éthylène, et elle est trans lorsque X est un chaînon vinylène trans, et la double liaison entre les atomes de carbone 13 et 14 est trans, on hydrolyse un composé de formule générale:4 5/\ / Œ-aï V COOR7x _e(XIVA)
- 5. Procédé de préparation, séparément, des analogues de Prostaglandines de formule (VI) ci-dessus dans lesquels la double liaison entre les atomes de carbone 3 et 4 est trans et des analogues de Prostaglandines de formule (VI) dans lesquels s cette double liaison est eis, caractérisé en ce qu'on prépare un composé de formule (VI) dans lequel la double liaison entre les atomes de carbone 3 et 4 est trans et eis par le procédé selon la revendication 1 et qu'on le soumet à une Chromatographie en couche mince sur du gel de silice prétraité par du nitrate d'argent, io en utilisant un agent solvant organique inerte comme solvant de développement pour séparer les isomères définis ci-dessus.
- 6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que l'on utilise comme solvant de développement du chloroforme et du méthanol ou du chloroforme et de l'éthanol.15 7. Procédé de préparation des composés de formule (VI) ci-dessus dans lesquels R1 représente un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 12 atomes de carbone et les autres symboles ont les significations données dans la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare un composé de formule 20 (VI) dans lequel R1 représente un atome d'hydrogène par le procédé selon la revendication 1 et que l'on estérifie le produit pour remplacer cet atome d'hydrogène par un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 12 atomes de carbone.
- 8. Procédé de préparation des clathrates de cyclodextrine 25 des composés de formule (VI) ci-dessus, caractérisé en ce qu'on prépare un composé de formule (VI), dans lequel les divers symboles ont les significations données dans la revendication 1, par le procédé selon la revendication 1, et en ce qu'on fait réagir le produit avec une cyclodextrine.3035 La présente invention a trait à des procédés de préparation de nouveaux analogues de Prostaglandines.Les Prostaglandines sont des dérivés de l'acide prostanoïque, qui a la formule suivante:OTMS OTMSdans laquelle TMS représente le groupe triméthylsilyle, X, R2, R3, R4 et R7 sont tels que définis ci-dessus, la double liaison entre les atomes de carbone 3 et 4 est trans ou eis, ou trans et eis, lorsque X est un chaînon vinylène eis ou éthylène, et elle est trans lorsque X est un chaînon vinylène trans, et la double liaison entre les atomes de carbone 13 et 14 est trans, dans des conditions d'acidité extrêmement faibles, pour transformer les groupes silyloxy en groupes hydroxy, et facultativement on transforme en sels non toxiques les composés obtenus de formule (VI)dans lesquels R1 représente un atome d'hydrogène.
- 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'hydrolyse du groupe OR8, ainsi que du groupe OR9 quand ce groupe est présent et que R9 est autre qu'un atome d'hydrogène, est effectuée à l'aide d'une solution aqueuse d'un acide organique ou à l'aide d'un acide minéral aqueux dilué, à une température allant de la température ambiante à 75° C et, de préférence, en présence d'un solvant organique inerte miscible à l'eau.
- 3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'hydrolyse du groupe OR8, ainsi que du groupe OR9 quand ce groupe est présent et que R9 est autre qu'un atome d'hydrogène, est effectuée à l'aide d'une solution anhydre d'un acide organique, à une température de 10 à 45° C.
- 4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'hydrolyse des groupes silyloxy du composé de formule (XIV A) est effectuée par traitement d'une solution de ce composé dans de l'acétate d'éthyle ou de l'éther diéthylique par une solution aqueuse d'acide oxalique, à la température ambiante.407 5 3 1,'\6/\4/\2/CC°h (i)45On connaît différents types de Prostaglandines, dépendant, entre autres, de la structure de l'anneau alicyclique et des substi-50 tuants qu'il porte. Par exemple, les anneaux alicycliques des Prostaglandines F (PGF) et E (PGE) ont respectivement les structures:OH Oet65 Dans les formules ci-dessus et dans les autres formules du présent texte, les lignes pointillées indiquent, d'accord avec les règles généralement admises en nomenclature, que le groupement attaché se tient derrière le plan général du système de l'anneau, c'est-à-dire618 681que ce groupement est en configuration a, les lignes épaissies indiquent que le groupement se tient devant le plan général du système, c'est-à-dire que ce groupement est en configuration ß, et la ligne en zigzag indique que le groupement est en configuration a ou ß.Ces composés sont répartis en subdivisions selon la position de la ou des doubles liaisons dans la ou les chaînes latérales attachées en position 8 et 12 à l'anneau alicyclique. Ainsi, les composés PGi ont une double liaison trans entre Ci 3 et C14 (A13 trans) et les composés PG2 ont une double liaison eis entre C5 et Ce et une double liaison trans entre C13 et C14 (A5 eis, A13 trans). Par exemple, les Prostaglandines Flct (PGF1,) et Ei (PGEi) sont caractérisés, respectivement, par les structures suivantes:(IV)et7^5; 3 0 .1,''NVNVx?/cœH(V)traitement des ulcères gastriques. Elles inhibent aussi la libération d'acides gras provoquée par l'épinéphrine et, de ce fait, elles réduisent la concentration des acides gras libres dans le sang et sont donc utiles pour la prévention de l'artériosclérose et de s l'hyperlipémie. La PGEi inhibe l'agrégation des plaquettes sanguines et ainsi élimine le thrombus et prévient la thrombose. Les PGE et les PGF ont une action stimulante sur les muscles lisses et accroissent le péristaltisme intestinal; ces actions indiquent leur utilité thérapeutique sur l'iléus postopératoire et comme 10 purgatifs. En outre, les PGE et les PGF peuvent être utilisées comme oxytociques, comme abortifs aux premier et second trimestres, dans la délivrance du placenta après le travail, et comme contraceptifs oraux parce qu'elles régularisent le cycle sexuel des mammifères femelles. Les PGE ont des actions vasodilatatrices 15 et diurétiques. Ces PGE sont utiles pour améliorer l'état des patients souffrant de troubles vasculaires cérébraux parce qu'elles accroissent le flux sanguin cérébral, et sont aussi utiles pour le traitement des états asthmatiques chez les patients à cause de leur action bronchodilatatrice.20 Au cours de la dernière décennie, des recherches ont été faites à une échelle très importante afin de découvrir entre autres, des produits nouveaux ayant les propriétés pharma-cologiques des Prostaglandines naturelles ou une ou plusieurs de ces propriétés à un degré plus poussé, ou des propriétés phar-25 macologiques inconnues jusqu'alors. On a maintenant trouvé qu'en introduisant une double liaison entre les atomes de carbone en position 3 et 4 des Prostaglandines Fît, et E2 et de certains de leurs analogues, les propriétés pharmacologiques des Prostaglandines naturelles sont améliorées ou modifiées dans certains 30 aspects de leurs activités.En conséquence, le présent brevet a trait à la préparation de nouveaux analogues de Prostaglandines ayant la formule générale: hCH=CH.Les structures de la PGF2a et de la PGE2, en tant que membres du groupe PG2, correspondent respectivement à celles des formules (IV) et (V) avec une double liaison eis entre les atomes de carbone en positions 5 et 6. Les composés dans lesquels la double liaison entre les atomes de carbone en positions 13 et 14 des membres du groupe PGi est remplacé par un chaînon éthylène sont connus sous le nom de dihydroprostaglandines, par exemple dihydroprostaglandine Fi„ (dihydro-PGFiJ et dihydro-prostaglandine Ei (dihydro-PGEi).En outre, lorsqu'un ou plusieurs groupes méthylènes sont ajoutés au ou éliminés du groupe aliphatique attaché en position 12 à l'anneau alicyclique des Prostaglandines, les composés, conformément aux règles usuelles de la nomenclature organique, sont appelés homoprostaglandines (groupe méthylène ajouté) ou norprostaglandines (groupe méthylène éliminé) et, lorsque plus d'un groupe méthylène est ajouté ou éliminé, le nombre en est indiqué par di-, tri-, etc., devant le préfixe homo ou nor.Les Prostaglandines sont connues en général comme ayant des propriétés pharmacologiques; par exemple, elles stimulent les muscles lisses, ont une action hypotensive, diurétique, bronchodilatatrice et antilipolytique et aussi inhibent l'agrégation des plaquettes sanguines et la sécrétion d'acide gastrique; en conséquence, elles sont utiles dans le traitement de l'hypertension, de la thrombose, de l'asthme et des ulcères gastro-intestinaux,dans le déclenchement du travail et de l'avortement chez les mammifères femelles gravides, dans la prévention de l'artériosclérose et comme agents diurétiques. Ce sont des substances liposolubles qu'on peut obtenir en très petites quantités à partir de divers tissus animaux qui sécrètent les Prostaglandines dans l'organisme vivant.Par exemple, les PGE ont une action inhibitrice sur la sécrétion d'acide gastrique et peuvent donc être utilisées pour leCOOR(VI)dans laquelle X représente un chaînon vinylène eis ou trans(—CH=CH—) ou éthylène (—CH2CH2—), Z représente45 __\ «.'CH/ Nh ou ; C=0, R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe so alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 12 (de préférence 1 à 4) atomes de carbone, R2 représente un groupe méthyle ou, de préférence, un atome d'hydrogène, R3 représente un groupe alcoylène à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 7 (de préférence 1 ou 2) atomes de carbone et R4 représente un ss groupe cycloalcoyle contenant de 5 à 7 atomes de carbone, un groupement de formule : _R-(VII)R(dans laquelle R5 et R6, qui peuvent être identiques ou différents, es représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe trifluorométhyle ou un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 4 atomes de carbone), ou un groupement de formule:5618 681(Vili)(dans laquelle R5 et R6 sont tels que définis précédemment), ou bien R3 et R4 ensemble représentent un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 10 atomes de carbone, et 1) la double liaison entre les atomes de carbone 3 et 4 est trans io ou eis, ou trans et eis, quand X est un chaînon vinylène eis ou éthylène, et 2) la double liaison entre les atomes de carbone 3 et 4 est trans quand X est un chaînon vinylène trans, et la double liaison entre les atomes de carbone 13 et 14 est trans, à l'exclusion de la combinaison suivante des définitions des symboles: X repré- 15 sente un chaînon vinylène eis ou éthylène, Z représente ; • C=0, R1 et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène, R3 et R4 ensemble représentent un groupe n-pentyle, et la double liaison entre les atomes de carbone 3 et 4 est trans, et des clathrates de cyclodextrine de ces acides ou esters, ainsi 20que, quand R1 représente un atome d'hydrogène, de leurs sels non toxiques (par exemple leur sel de sodium).Les composés de formule (VI) qui sont exclus d'après la définition ci-dessus sont connus. En effet, ils sont mentionnés dans la publication « Annals of the New York Academy of 2sSciences», vol. 180, pp. 181-199 (1971).II doit être entendu que, dans les formules qui apparaîtront par la suite dans le présent texte, la double liaison entre les atomes de carbone 13 et 14 est trans.Les composés de formule générale (VI) que l'on préfère sont 30 ceux dans lesquels R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle; de préférence: R2 représente un atome d'hydrogène, R3 représente un chaînon méthylène (—CH2—) ou éthylène (—CH2CH2 — ), R4 représente un groupement de formule (VII) ou (VIII) où R5 représente de préférence un atome 35 d'hydrogène et R6 représente de préférence un atome d'hydrogène ou de chlore ou un groupe trifluorométhyle ou, de préférence, R3 et R4 ensemble représentent un groupe pentyle ou diméthy 1-1,1 pentyle et de préférence les groupes hydroxy représentés en configuration a ou ß dans la formule (VI) sont attachés à l'atome 40 de carbone selon la configuration a.
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