CH633544A5 - Verfahren zur herstellung von thiazolessigsaeureverbindungen. - Google Patents

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CH633544A5
CH633544A5 CH407680A CH407680A CH633544A5 CH 633544 A5 CH633544 A5 CH 633544A5 CH 407680 A CH407680 A CH 407680A CH 407680 A CH407680 A CH 407680A CH 633544 A5 CH633544 A5 CH 633544A5
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cooh
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Michihiko Ochiai
Osami Aki
Akira Morimoto
Taiichi Okada
Kenji Kawakita
Yoshihiro Matsushita
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Takeda Chemical Industries Ltd
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Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Verfahren zur Herstellung neuer Thiazolessigsäuren und Derivate derselben, welche der folgenden Formel entsprechen:
R
CHCOOH • 2 R
(V)
40
in der R1 eine gegebenenfalls geschützte Aminogruppe oder eine Hydroxylgruppe und R2 eine gegebenenfalls geschützte Aminogruppe darstellt, oder die Gruppe i
-CH-
I
R2
in welcher R5 obige Bedeutung hat, oder ein Salz oder einen Ester derselben einer Reaktion zur Einführung einer anderen Schutzgruppe unterwirft.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1 eine gegebenenfalls geschützte Aminogruppe darstellt.
7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:
C —
II ,
NR-
-C00H
45 steht für eine Gruppe der Formel -C-
II
NR.5,
50
in welcher R5 eine Hydroxyl- oder niedere Alkoxygruppe bedeutet, und ihrer Salze und Ester.
Im Laufe eingehender Untersuchungen konnten die neuen Verbindungen der obigen Formel V erfindungsgemäss herge-55 stellt werden. Sie stellen wertvolle Ausgangsprodukte für die Synthese von Cephemverbindungen der Formel:
R
60
S
worin R1 eine gegebenenfalls geschützte Aminogruppe und R5 die Hydroxylgruppe oder eine niedere Alkoxygruppe darstellen, herstellt.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass R5 die Methoxygruppe darstellt.
9. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass R5 die Hydroxylgruppe darstellt.
N
CHCONH
' ?
B
CI)
65
COOH
in welcher R1 und R2 die obigen Bedeutungen haben, R3 Wasserstoff oder den Methoxyrest oder eine in den Methoxyrest
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4
umwandelbare Gruppe und R4 Wasserstoff oder den Rest einer nukleophilen Verbindung und R8 Wasserstoff oder ein Halogenatom bedeuten, und pharmazeutisch unbedenkliche Salze oder Ester dieser Verbindungen.
Es hat sich nämlich erwiesen (Schweizer Patentanmeldung 16 556/75), dass die erwähnten Cephemverbindungen (I) eine starke antibiotische Wirkung gegen die verschiedensten Mikroorganismen einschliesslich grampositiver Bakterien sowie gramnegativer Bakterien insbesondere bei oraler Verabreichung haben und dass sie als Arzneimittel für die verschiedensten bakteriellen Infektionen von Lebewesen, einschliesslich des Menschen, verwendet werden können.
Gegenstand der Erfindung sind daher
1) die Herstellung von Verbindungen der Formel bilden, oder Salze oder Ester dieser Verbindungen mit einer Verbindung der Formel:
R
12
S Ii
C-
-NH,
(XIII)
in der R12 ein niederer Alkoxyrest oder eine gegebenenfalls io geschützte Aminogruppe ist, umsetzt, wobei eine Niederalko-xygruppe R12 gleichzeitig in eine Hydroxylgruppe Ri übergeführt wird; anschliessend kann man gegebenenfalls die Schutzgruppe entfernen;
ls 3) die Herstellung von Verbindungen der Formel:
R
Y Ì
N U
HO
CHC00H
(XI)
in der die Symbole die obengenannten Bedeutungen haben, oder von Salzen oder Estern dieser Verbindungen nach einem Verfahren, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man Verbindungen der Formel o
Y Ì
N LL
CC00H
" S NF?
in der R5 eine gegebenenfalls geschützte Hydroxylgruppe ist und die anderen Symbole die obengeannten Bedeutungen haben, oder Salze oder Ester dieser Verbindungen reduziert und anschliessend gegebenenfalls die Schutzgruppe entfernt;
2) die Herstellung von Verbindungen der Formel
B
Yì
H !Lc-
C-C00H R1
(V)
in der R1 eine gegebenenfalls geschützte Aminogruppe oder Hydroxylgruppe ist und R2 die obengenannten Bedeutungen hat, oder von Salzen oder Estern dieser Verbindungen nach einem Verfahren, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man Verbindungen der Formel
XCH~ - C - C - COOH
2 H /\
O Y Z
(XII)
in der X ein Halogenatom bedeutet, Y Wasserstoff und Z eine gegebenenfalls geschützte Aminogruppe darstellen oder worin Y und Z gemeinsam eine Gruppe der Formel:
=NRS
worin R5 eine Hydroxyl- oder niedere Alkoxygruppe ist,
20
N LL
■C-COOH II c NB p
(XVI)
in der R5 die obengenannte Bedeutung hat, oder von Salzen 25 oder Estern dieser Verbindungen nach einem Verfahren, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man Verbindungen der Formel
(IV)
H0N £
" 2 Y
N—
•C-C00H
II 5 NRP
(XV)
35
in der R5 die obengenannte Beeutung hat, oder Salze oder Ester dieser Verbindungen mit einem Diazotierungsreagens umsetzt.
40 In den Verbindungen v steht R1 für eine Aminogruppe oder Hydroxylgruppe oder eine geschützte Aminogruppe oder Hydroxylgruppe. Unter einer geschützten Aminogruppe ist eine Aminogruppe zu verstehen, die mit den üblicherweise in der Peptidchemie verwendeten, leicht entfernbaren 45 Schutzgruppen geschützt ist. Als Beispiele solcher Schutzgruppen seien genannt: Alkylcarbonylgruppen, z.B. Formyl, Acetyl und Propionyl; Alkoxycarbonylgruppen, z.B. tert.-Butoxycarbonyl; Alkoxyalkylcarbonylgruppen, z.B. Methoxy-acetyl und Methoxypropionyl; substituierte Alkoxycarbonyl-50 gruppen, z.B. Trichloräthoxycarbonyl; substituierte Alkylcarbonylgruppen, z.B. Monochlormethylcarbonyl, Monochloräthylcarbonyl, Dichlormethylcarbonyl, Dichlor-äthylcarbonyl, Trichlormethylcarbonyl, Trichloräthylcar-bonyl und Trichlorpropylcarbonyl; Aralkyloxycarbonyl-55 gruppen, z.B. Benzyloxycarbonyl, und substituierte Aralkyl-oxycarbonylgruppen, z.B. p-Nitrobenzyloxycarbonyl. Als geschützte Aminogruppen kommen ferner mit Protonen geschützte Aminogruppen in Frage.
Unter einer geschützten Hydroxylgruppe ist eine mit einer 60 leicht entfernbaren Schutzgruppe für Hydroxylgruppen geschützte Hydroxylgruppe zu verstehen. Als Beispiele solcher leicht entfernbaren Schutzgruppen für die Hydroxylgruppe seien genannt: Acylreste, z.B. Formyl, Acetyl, Chlor-acetyl, Trifluoracetyl, Methoxyacetyl, Phenoxyacetyl, Ben-65 zoyl, Benzoylformyl, p-Nitrobenzoyl, Äthoxycarbonyl, ß,ß,ß-Trichloräthoxycarbonyl, ß,ß,ß-Tribromäthoxycarbonyl und p-Nitrophenoxycarbonyl, und Schutzgruppen, die unter verhältnismässig milden Bedingungen leicht entfernbar sind,
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z.B. Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothiofuranyl und Metho-xytetrahydropyranyl.
Der Rest R2 ist eine Aminogruppe oder die vorstehend bei R1 genannten geschützten Aminogruppen, oder die Gruppe
-CH-
I
Ra steht für eine Gruppe der Formel:
-C-
II
NR5,
in welcher R5 eine Hydroxyl- oder niedere Alkoxygruppe darstellt. Wenn
-CH-
I
R2
für die erwähnte Gruppe steht, können die Verbindungen V durch die Formel:
COOH
in welcher die Symbole die obengenannten Bedeutungen haben, dargestellt werden.
Die Erfindung umfasst ebenfalls die Herstellung von reaktionsfähigen Derivaten der Verbindungen der Formel V. Als reaktionsfähige Derivate der Verbindungen V können ihre Säurehalogenide, Säureanhydride, z.B. gemischte Säureanhydride und cyclische Carbonsäureanhydride, aktiven Amide, Ester usw. verwendet werden.
In den Verbindungen V stellt R5 eine Hydroxyl- oder niedere Alkoxygruppe dar. Geeignet sind beispielsweise Methyl-und Äthylreste.
(a) Reduktion der Verbindungen IV
Diese Reaktion kann unter den Bedingungen bekannter Reaktionsverfahren durchgeführt werden, soweit die Verbindungen IV zu den Verbindungen XI reduziert werden können. Bevorzugt wird die katalytische Reduktion unter Verwendung von Katalysatoren, z.B. Raney-Nickel, Platinoxyd, Palladiumkohle, Rutheniumkohle, Rhodiumkohle und Kupfer-Chromoxyd, die Reduktion unter Verwendung von naszierendem Wasserstoff, der durch gleichzeitige Anwesenheit von Metallen wie Natrium, Natriumamalgam, Aluminiumamalgam usw. und Wasser sowie Alkoholen gebildet wird, die Reduktion unter Verwendung von Metallhydridkomplexen, z.B. Lithiumaluminiumhydrid, Diäthylalumini-umhydrid, Natriumaluminiumhydrid und Natriumborhydrid, die Reduktion durch Behandlung mit Metallen wie Zink und Eisen in Lösungsmitteln wie Essigsäureanhydrid, Ameisensäure oder ihren wässrigen Gemischen und die elektrolytische Reduktion. Die Reaktionsbedingungen, z.B. die Temperatur, der Druck, die Art der Lösungsmittel, die Reaktionszeit und andere Bedingungen werden zweckmässig nach der Art der Ausgangsmaterialien, Reduktionsmittel usw. gewählt. Nach der Reduktionsreaktion kann das Reaktionsgemisch gegebenenfalls unmittelbar oder nach Abtrennung der gewünschten Verbindungen IX einer Reaktion zur Entfernung der Schutzgruppe unterworfen werden.
Falls erforderlich, werden die erhaltenen Verbindungen einer Behandlung zur Entfernung der Schutzgruppe unter-s worfen. Die Entfernung der Schutzgruppe der Aminogruppe kann beispielsweise durch Säurebehandlung bei tert.-Butoxy-carbonyl usw., durch eine Behandlung mit Zink und Säure bei ß,ß,ß-Trichloräthoxycarbonyl usw. und durch katalytische Reduktion bei p-Nitrobenzyloxycarbonyl usw. 10 erfolgen. Die Schutzgruppen der Hydroxylgruppe werden beispielsweise durch Kaliumhydrogencarbonat in wässrigem Methanol bei Formyl oder Trifluoracetyl, durch Behandlung mit verdünnter Salzsäure bei tetrahydropyranyl usw., mit Zink und Säurebehandlung, bei ß,ß,ß-Trichloräthoxycar-ls bonyl usw. entfernt. Die Esterreste der Carbonsäuren werden beispielsweise durch eine Säurebehandlung bei Benzhydryl, p-Methoxybenzyl usw., durch Alkalibehandlung bei ß-me-thylsulfonyläthyl usw., durch Behandlung mit Wasser bei Trimethylsilyl, Dimethylsilenyl usw., durch Behandlung mit 20 Zink und Säure bei ß,ß,ß-Trichloräthyl usw. und durch Reduktion bei p-Nitrobenzyl entfernt.
Die Carboxylgruppe der Ausgangsverbindungen (IV)
kann durch eine Schutzgruppe, die unter milden Bedingungen, die den Thiazolring nicht beeinträchtigen, z.B. unter 25 sauren oder alkalischen Bedingungen, durch Reduktion usw. entfernbar ist, geschützt werden. Als Schutzgruppen eignen sich hierzu die in der Peptidsynthese allgemein verwendeten Schutzgruppen der Carboxylgruppe, z.B. Alkalimetalle wie Natrium und Kalium, Alkylreste, z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, 30 Isopropyl, Butyl, sec.-Butyl, Isobutyl und tert.-Butyl, substituierte Alkylreste, z.B. ß-Methylsulfonyläthyl, Trichloräthyl und Diphenylmethyl, Arylreste, z.B. Phenyl und Tolyl, substituierte Arylreste, z.B. p-tert.-Butylphenyl und p-Nitro-phenyl, Aralkylreste, z.B. Benzyl, Phenäthyl und Tolubenzyl, 35 substituierte Aralkylreste, z.B. p-Methoxybenzyl und p-Nitrobenzyl. Es hat den Anschein, dass bei dieser Reaktion mit der Ausgangsverbindung (IV), in der R5 eine geschützte Hydroxylgruppe ist, bessere Ergebnisse erhalten werden. Die gewünschten Verbindungen (V) können nach an sich 40 bekannten Reinigungsverfahren, z.B. durch Lösungsmittelextraktion, pH-Einstellung, Kristallisation, Umkristallisa-tion, Destillation, Chromatographie und Ionenaustausch-chromatographie, gereinigt werden. Die isolierte Verbindung (V) ist ein DL-Gemisch und kann in die D-Form bzw. 45 L-Form getrennt werden, indem sie in ein geeignetes Salz, das optisch aktive Kristalle bildet, z.B. ein Salz mit Weinsäure, Mandelsäure, Apfelsäure und Kampfersulfonsäure, eingeführt wird.
so b) Umsetzung der Verbindungen (XII) mit den Verbindungen (XIII)
In den Ausgangsverbindungen (XII) ist X ein Halogenatom, z.B. Chlor, Brom, Jod und Fluor. Wenn Y ein Wasserstoffatom ist, ist Z eine Aminogruppe, die geschützt sein 55 kann und für die Beispiele oben genannt wurden. Es ist auch möglich, dass Y und Z gemeinsam eine Gruppe der Formel =NR5 bilden, für die ebenfalls vorstehend Beispiele genannt wurden. Die Carboxylgruppe der Verbindungen (XII) kann in der gleichen Weise, wie sie für die Verbindungen (IV) 60 beschrieben wurde, geschützt sein. Es ist zweckmässig, im wesentlichen äquivalente Molmengen beider Ausgangsverbindungen (XII) und (XIII) umzusetzen. Die Reaktion wird im allgemeinen in einem Lösungsmittel durchgeführt. Geeignet sind organische Lösungsmittel, die die gewünschte 65 Reaktion nicht stören. Zweckmässig werden beispielsweise Methanol, Äthanol, Propanol und Tetrahydrofuran verwendet. Die Reaktion verläuft glatt bei Raumtemperatur oder unter Rückflussbedingungen. Die Reaktion ist im allge
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6
meinen in einer Zeit von einer bis zu mehreren Stunden beendet. Die Reaktion kann glatter durchgeführt werden, wenn eine Base, z.B. Dimethylanilin oderTriäthylamin, dem Reaktionssystem zugesetzt wird. Nach beendeter Reaktion kann die Entfernung oder die Einführung der Schutzgruppe unmittelbar im Reaktionsgemisch oder gegebenenfalls nach Isolierung der Verbindungen (XIV) vorgenommen werden. Die Reinigung der Verbindungen (XIV) kann in der gleichen Weise erfolgen, wie sie vorstehend unter (d) beschrieben wurde. Wenn die Ausgangsverbindungen (XIII), in denen R12 ein niederer Alkoxyrest, verwendet werden, wird bei dieser Reaktion eine gewünschte Verbindung (XIV) erhalten, in der R1 eine Hydroxylgruppe ist.
c) Diazotierung der Verbindungen (XV)
Die Carboxygruppe deer bei dieser Reaktion verwendeten Ausgangsverbindungen (XV) kann in der gleichen Weise, wie sie für die Verbindungen (IV) vorstehend beschrieben wurde, geschützt werden. Die Reaktion wird im allgemeinen in einem Lösungsmittel, z.B. in Wasser oder einem Gemisch von Wasser mit organischen Lösungsmitteln, die mit Wasser leicht mischbar sind und die Reaktion nicht stören, z.B. mit Alkoholen wie Methanol und Äthanol, Äthern, z.B. Tetrahy-drofuran und Dioxan, durchgeführt. Als Diazotierungsmittel werden im allgemeinen zweckmässig salpetrige Säure, Alkyl-nitrite, Stickstoffdioxyd und Nitrosylchlorid verwendet. Hiervon werden im allgemeinen Natriumnitrit und Amylni-trit bevorzugt. Die Reaktion wird im allgemeinen in Gegenwart einer Säure bei erhöhter Temperatur im Bereich von 0° bis 50°C während einer Zeit von einer bis zu mehreren Stunden durchgeführt. Als Säure wird bei dieser Reaktion beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Ameisensäure und Essigsäure verwendet.
Die zu diesen Verbindungen (XIV) und (XVI) gehörenden a-Oximino-2-substituiertenThiazol-4-yl-essigsäurederivate können theoretisch als syn- und anti-Isomere zur Oximino-gruppe vorliegen, jedoch eignen sich beide Isomere gleich gut als Ausgangsprodukte.
Beispiel 1
a) Zu einer Lösung von 21,43 g Äthyl-a-äthoxyimino-ß-oxo-y-brombutyrat in 80 ml Äthanol werden 8,81 g Methyl-thionocarbamat gegeben. Das Gemisch wird 1,5 Stunden am Rückflusskühler erhitzt. Nach Abkühlung wird das Äthanol unter vermindertem Druck entfernt und der ölige Rückstand in Chloroform gelöst. Die Chloroformlösung wird gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt, wobei 11,9 g Äthyl-a-äthoxyimino-(2-hydroxythiazol-4-yl)acetat vom Schmelzpunkt 54 bis 55°C erhalten werden.
Analyse: C9H12O4N2S
Ber.: C 44.25; H 4.95; N 11.47 Gef.: C 44.54; H 5.04; N 11.53
NMR(ppm, 100 MHz, CDC13): 6.33(1 H,s,5-H)
b) Zu einer Lösung von 10 g Äthyl-a-äthoxyimino-(2-hydroxythiazol-4-yl)acetat in 30 ml Äthanol wird eine Lösung von 11,47 g KOH in 50 ml Wasser bei Raumtemperatur gegeben. Das Gemisch wird 25 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt und mit 10%iger wässriger HCl angesäuert. Der Äthylacetat-extrakt des Reaktionsgemisches wird mit 10%igem wässrigem NaHCCh extrahiert. Die wässrige Schicht wird mit 10%iger wässriger HCl angesäuert und erneut mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei eine kristalline Substanz erhalten wird. Durch Umkristallisation aus Benzol-Äthanol werden 7,5 g a-Äthoxyimino-(2-hydroxythiazol-4yl)essigsäure vom Schmelzpunkt 131,5°C (Zersetzung) erhalten.
Analyse: C7H8O4N2S
Ber.: C 38.88; H 3.72; N 12.95 Gef.: C 38.65; H 3.85; N 13.06
NMR(ppm, 100MHz, de-DMSO): 6.64(1 H,s,5-H)
Beispiel 2
Zu einem Gemisch von 1 g ot-Äthoxyimino-(2-hydroxy-thiazol-4-yl)essigsäure, 10 ml 50%iger wässriger Ameisensäure und 5 ml Methanol werden allmählich 0,9 g Zinkstaub gegeben, während mit Eis gekühlt wird. Das Gemisch wird eine Stunde in diesem Zustand und dann 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat durch eine Säule geleitet, die mit dem lonenaustauscherharz «Amberlite IR-120(H)» gefüllt ist, wobei gereinigtes 2-Hydroxythiazol-4-ylglycin erhalten wird.
Analyse: C5H6Q3N2S
Ber.: N 16.08 Gef.: N 15.96
NMR(ppm, 100 MHz, CFbCOOD): 5.56(1 H,s, > CH-COOH), 6.91 (lH,s,5-H)
Beispiel 3
a) Zu einem Gemisch von 40 ml C.HC1 und 100 ml Wasser werden 8,8 g Äthyl-a-oxyimino-(2-aminothiazol-4-yl)acetat gelöst, während mit Eis gekühlt wird. Zu dieser Lösung wird tropfenweise innerhalb von 20 Minuten eine Lösung von 2,8 g NaNCh in 20 ml Wasser gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2,5 Stunden gerührt, während mit Eis gekühlt wird, und dann mit 200 ml Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Äthylacetat wird abdestilliert und das erhaltene Öl durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt, wobei Äthyl-a-oxyimino-(2-hydroxythiazol-4-yl)acetat erhalten wird.
NMR(ppm, 100 MHz, CDCb): l,37(3H,t,CH2CH3), 4,36(2 H,q, CH2CH3), 8,02(1 H,s,5-H)
b) Zu einer Lösung von 1,3 g Äthyl-a-oxyimino-(2-hydro-xythiazol-4-yl)acetat in 5 ml Äthanol werden 30 ml 50%ige wässrige Ameisensäure gegeben, während mit Eis gekühlt wird. Dieser Lösung werden innerhalb von 5 Minuten unter Rühren 1,17 g Zinkstaub allmählich zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden gerührt, während mit Eis gekühlt wird, und filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand in 10 ml Wasser gegossen. Die wässrige Schicht wird mit 10%igem wässerigem NaHCCh neutralisiert und dann mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Äthylacetat wird abdestilliert und das erhaltene Öl durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt, wobei Äthyl-2-hydroxythiazol-4-yl-glycin erhalten wird.
NMR (ppm, 100 MHz, CDU): 1.22(3H,t,-CH2CH3), 4.27(2H,q, -CH2CH3), 4.65(1 H,s, > CH-COOC2H5), 7.14(lH,s,5-H)
Der Ester wird mit ß,ß,ß-TrichloräthylchIorformiat in CH2CI2 in Gegenwart von Triäthylamin acyliert, wobei
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
7
633544
Äthyl-cc-(ß,ß,ß-trichloräthoxycarbonylamino-(2-hydroxy-thiazol-4-yl)acetat erhalten wird.
Analyse: C10H11O5N2SCI3
Ber.: N 7.41 Gef.: N 7.39
NMR(ppm, 100 MHz, CDCb): 1.26(3H,t,-CH2CH3), 4.22(2H,q, -CH2CH3), 4.70(2H,s,CbCCH2), 5.42(1 H,d, > CH-COOC2H5), 7.24(1 H,s,5-H)
Beispiel 4
Zu einer Lösung von 1,93 g Äthyl-a-oxyimino-ß-oxo-chlorbutyrat in 10 ml Äthanol werden 1,27 g Äthylthionocar-bamat gegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden am Rückflusskühler erhitzt. Nach der Abkühlung wird das Äthanol abgedampft und die zurückbleibende ölige Substanz durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt, wobei Äthyl-a-oxy-imino-(2-hydroxythiazol-4-yl)acetat erhalten wird. Der Ester ist mit der gemäss Beispiel 14a) hergestellten Verbindung in jeder Hinsicht identisch.
Beispiel 5
Zu einer Lösung von 2,65 g Äthyl-a-acetamido-ß-oxo-y-brombutyrat in 10 ml Äthanol werden 1,09 g Methylthiono-carbamat gegeben. Das Gemisch wird 1,5 Stunden am Rückflusskühler erhitzt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst. Die Chloroformschicht wird gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei Äthyl-a-acetamido-(2-hydroxythiazol-4-yl)-acetat als ölige Substanz erhalten wird. Dieser Ester (2,0 g) wird in 10 ml Methanol gelöst. Zur Lösung wird eine Lösung von 3,09 g Ba(0H)2.8H20 in 50 ml Wasser gegeben. Das Gemisch wird 3 Stunden bei 70°C gerührt. Nach der Abkühlung lässt man gasförmiges CO2 in das Reaktionsgemisch perlen, wodurch BaC03 ausgefällt wird. Das ausgefällte BaCCh wird abfiltriert und das Filtrat durch eine mit dem Ionenaustauscherharz «Amberlite IR-120(H)» gefüllte Säule geleitet, wobei gereinigtes 2-Hydroxythiazol-4-yl-glycin erhalten wird. Diese Verbindung ist mit der gemäss Beispiel 13b) hergestellten Verbindung in jeder Hinsicht identisch.
Beispiel 6
a) Zu einer Lösung von 2,2 g Äthyl-a-methoxyimino-ß-oxo-y-brombutyrat in 40 ml Äthanol werden 1,22 g Dime-thylanilin und 2.2 g N-(ß,ß,ß-Trichloräthoxycarbonyl)thio-harnstoff gegeben. Das Gemisch wird 1,5 Stunden am Rückflusskühler erhitzt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand des Reaktionsgemisches wird aus Ligroin umkristallisiert, wobei 1,84 g Äthyl-a-methoxyimino-[2-(ß,ß,ß-trichloräthoxycarbonylamino)thiazol-4-yl]acetatvom Schmelzpunkt 125 bis 128°C in Form von Kristallen erhalten wird.
Analyse: C11H12O5N3SCI3:
Ber.: C 32.65; H 2.99; N 10.38 Gef.: C 32.81; H 3.14; N 10.19
NMR(ppm, 100 MHz, CDCb): 7.15(lH,s,5-H). Diese NMR-Daten sind jene des syn-Isomeren.
b) Zu einer Lösung von 8,1 g Äthyl-a-methoxyimino-[2-(ß,ß,ß-trichloräthoxycarbonylamino)thiazol-4-yl]acetatin 50 ml Äthanol wird eine Lösung von 11,2 g KOH in einem Gemisch von 30 ml Wasser und 150 ml Äthanol gegeben. Das Gemisch wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Äthylacetat extrahiert. Die wässrige Schicht wird mit 10%iger wässriger HCl angesäuert und der abgeschiedene Feststoff abgetrennt. Durch Umkristallisation des Feststoffs aus wässrigem Methanol werden 4,1 g a-Methoxyimino-[2-(ß,ß,ß-trichloräthoxycarbonylamino)thiazol-4-yl]essigsäure vom Schmelzpunkt 162 bis 163°C erhalten.
Analyse: CsHsOsNsSCk
Ber.: C 28.70; H 2.14; N 11.16 Gef.: C 28.64; H 2.11; N 11.06
NMR (ppm, 100 MHz, CDCh+dö-DMSO): 7.26(1 H,s,5-H). Diese NMR-Daten sind jene des syn-Isomeren.
Beispiel 7
Eine Lösung von 2,02 g Äthyl-a-methoxyimino-[2-(ß,ß,ß-trichloräthoxycarbonylamino)thiazol-4-yl]acetat in 150 ml Äthanol, das 10% HCl enthält, wird in Gegenwart von 2,0 g 5%iger Palladiumkohle hydriert. Nachdem 240 ml Wasserstoff aufgenommen worden sind, wird das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Äther gewaschen und in 70 ml Äthylacetat suspendiert. Zur Suspension werden 20 ml 5%iges wässriges NaHCCh gegeben. Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt, gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei 1,22 g [2-(ß,ß,ß-Trichloräthoxycarbonylamino)thiazol-4-yl]glycin-äthylester erhalten werden.
Analyse: C10H12O4N3SCI3
Ber.: C 31.89; H 3.21; N 11.16 Gef.: C 31.91; H 3.00; N 10.63
NMR(ppm, 100 MHz, CF3COOD): 5.82(lH,s, > CH-COOC2H5), 7.74(lH,s,5-H)
Beispiel 8
a) Eine Lösung von 19,3 g Äthyl-a-oxyimino-ß-oxo-y-chlorbutyrat und 8,0 g Thioharnstoff in 200 ml Äthanol wird 2 Stunden am Rückflusskühler erhitzt. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand in 10%iger wässriger HCl gelöst. Die Lösung wird zur Entfernung von nicht umgesetztem Butyrat zweimal mit Äther gewaschen und mit NaHCCh auf pH 7,0 bis 7,5 eingestellt. Durch Extraktion des Gemisches mit Chloroform werden
6.4 g Äthyl-a-oxyimino-2-aminothiazol-4-ylacetat vom Schmelzpunkt 137 bis 138°C (Zers.) erhalten.
Analyse: C7H<>03N3S
Ber.: C 39.06; H 4.21; N 19.52 Gef.: C 39.64; H 4.09; N 19.62
IR(Nujol, cm-1): 3430(C=NOH), 1710 Ester)
b) 2,15 g des in der vorstehend beschriebenen Weise hergestellten Äthyl-a-oxyimino-2-aminothiazol-4-yl-acetats werden in einem Gemisch von 20 ml 50%iger wässriger Ameisensäure und 10 ml Methanol gelöst. Zur Lösung werden
1.5 g Zinkstaub gegeben. Das Gemisch wird 3 Stunden gerührt, während mit Eis gekühlt wird. Das filtrierte Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand durch eine Säule geleitet, die mit dem Ionenaustauscherharz «Amerlite IR-120(H)» gefüllt ist. Die Säule wird zur Entfernung der Ameisensäure mit Wasser gewaschen und dann mit 10%igem wässrigem Ammoniak eluiert, wobei 1,49 g 2-Aminothiazol-4-yl-glycin erhalten werden.
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Durch Umkristallisation aus wässrigem Äthanol wird die reine Verbindung vom Schmelzpunkt 186 bis 190°C (Zers.) erhalten.
Analyse: C5H7O2N3S • V1H2O
Ber.: C 32.96; H 4.43; N 23.06 Gef.: C 32.94; H 4.61; N 22.22
NMR(ppm, 100 MHz, CF3COOD): 5.25 (lH,s, >CH-COOH), 6.75 (lH,s,5-H)
Mit Ninhydrin-Reagens färbt sich das Produkt rot.
Beispiel 9
Eine Lösung von 19,3 g Thioharnstoff und 53,5 g Äthyl-a-oxyimino-ß-oxo-y-chlorbutyrat in 300 ml Äthanol wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und unter vermindertem Druck eingeengt. Nach Zugabe von 200 ml Wasser zum Rückstand wird die erhaltene wässrige Lösung zweimal mit Äther gewaschen. Dann werden 130 ml 85%ige wässrige Ameisensäure und 150 ml Äthanol zugesetzt. Diesem Gemisch werden 37 g Zinkstaub allmählich zugesetzt, während mit Eis gekühlt wird, worauf das Gemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wird.
Das filtrierte Reaktionsgemisch wird durch eine Säule geleitet, die mit dem Ionenaustauscherharz «Amberlite IR-120(H)» gefüllt ist. Die Säule wird mit Wasser gewaschen und mit 10%igem wässrigem Ammoniak eluiert, wobei 27,5 g gereinigtes 2-Aminothiazol-4-yl-glycin erhalten werden. Diese Verbindung ist mit der gemäss Beispiel 17c) hergestellten Verbindung in jeder Hinsicht identisch.
Beispiel 10
In 10 ml 50%iger wässriger Ameisensäure und 5 ml Äthanol werden 503 mg Äthyl-a-oxyimino-2-aminothiazol-4-ylacetat-hydrochlorid gelöst. Nach Zugabe von 300 mg Zinkstaub zu dieser Lösung unter Kühlen mit Eis wird das Gemisch 3 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck bei einer Temperatur unter 30°C eingeengt.
Der Rückstand wird mit ln-NaOH uaf pH 7,5 eingestellt. Durch Extraktion mit Äthylacetat werden 130 mg 2-Amino-thiazol-4-yl-glycin-äthylester erhalten.
NMR(ppm, 60 MHz, CF3COOD): 1.04(3H,t,-CH2CH3), 4.18(2H,q, -CH2CH3), 5.35(1 H,s, > CH-COOC2H5), 6.90(1 H,s,5-H).
Massenspektrum: m/e 201,0549 (theoretisch 201,0571)
Beispiel 11
Zu einer Lösung von 26,6 g Äthyl-a-acetamido-ß-oxo-y-brombutyrat in einem Gemisch von 50 ml Äthanol und 20 ml Äther werden 9,14 g Thioharnstoff und 15 ml Pyridin gegeben. Das Gemisch wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann 4 Stunden unter Rühren am Rückflusskühler erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt. Zum Rückstand werden 50 ml Äthylacetat gegeben. Das Gemisch wird mit 3n-HCl extrahiert. Die hierbei abgetrennte wässrige Schicht wird mit ln-NaOH auf pH 10 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert.
Der Äthylacetatextrakt wird gewaschen, getrocknet und eingeengt. Dem Rückstand wird eine geringe Menge Chloroform zugesetzt, wobei 7,0 Äthyl-a-acetamido-2-amino-thiazol-4-yl-acetat vom Schmelzpunkt 161,1°C kristallisieren.
Analyse: C9H13O3N3S
Ber.: C 44.43; H 5.39; N 17.27 Gef.: C 44.46; H 5.24; N 16.99
Beispiel 12
Zu einer Lösung von 34,6 g Äthyl-a-acetamido-ß-oxo-y-brombutyrat in einem Gemisch von 50 ml Äthanol und 20 ml Äther werden 18,9 g N-Acetylthioharnstoff und 15 ml Pyridin gegeben. Das Gemisch wird 4 Stunden am Rückflusskühler erhitzt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Äthylacetat extrahiert und der Extrakt mit 5%igem wässrigem NaHCCh und dann mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die durch Entfernung des Lösungsmittels aus dem Extrakt erhaltene ölige Substanz wird durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt, wobei 4,46 g Äthyl-a-acetamido-2-acetamidothiazol-4-yl-acetat vom Schmelzpunkt 148,9 bis 150°C erhalten werden.
Analyse: CnHisC^NsS- V4IÌ2O
Ber.: C 45.59; H 5.39; N 14.50 Gef.: C 45.73; H 5.40; N 14.21
Beispiel 13
a) Zu einer Lösung von 2,51 g N-(ß,ß,ß-Trichlor-äthoxycarbonyl)thioharnstoff und 2,66 g Äthyl-cc-acetamido-ß-oxo-y-brombutyrat in 50 ml Äthanol werden 1,8 g N,N-Dimethylanilin gegeben. Das Gemisch wird 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in 30 ml Chloroform gelöst. Die Lösung wird mit 3n-HCl und dann mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der durch Entfernung des Chloroforms erhaltene Feststoff wird durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt, wobei 1,43 g Äthyl-a-acetamido-2-(ß,ß,ß-trichloräthoxycarbonylamino)thiazol-4-yl-acetatvom Schmelzpunkt 161,9°C erhalten werden.
Analyse: CnHuOsNîSCh'Vi^O
Ber.: C 33.70; H 3.54; N 9.82 Gef.: C 33.69; H 3.64; N 10.06
NMR(ppm, 100 MHz, d<,-DMSO): 1.15(3H,t, -CH2CH3), 4.09(2H,q-CH2CH3), 1.88(3H,s,COCH3), 4.96(2H,s,ChCCH2), 5.42( 1 H,d, > CHCOOC2H5), 7.13( 1 H, s,5-H).
b) Zu einer Suspension von 100 mg Äthyl-a-acetamido-2-(ß,ß,ß-trichloräthoxycarbonylamino)thiazol-4-yl-acetatin
5 ml Wasser werden 2 ml ln-NaOH gegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Äthylacetat gewaschen und die wässrige Schicht mit ln-HCl auf pH 2,0 eingestellt und dann mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei 65 mg N-Acetyl-2-(ß,ß,ß, -trichloräthoxycarbonylamino)thiazol-4-yl-glycin vom Schmelzpunkt 158,0°C erhalten werden.
Analyse: CioHioOsNsSCb- V2U2O
Ber.: C 30.05; H 2.77; N 10.51 Gef.: C 30.15; H 2.52; N 10.23
NMR(ppm, 100 MHz, dô-DMSO): 1.89(3H,s,COCH2), 4.97(2H,s,CbCCH2), 5.40(1 H,d, >CHCOOH), 7.10(lH,s,5-H)
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Beispiel 14
a) Zu einer Lösung von 238 mg Äthyl-a-oximino-ß-oxo-y-brombutyrat in 10 ml Äthanol werden 251 mg N-(ß,ß,ß-Tri-chloräthoxycarbonyl)thioharnstoff gegeben. Das Gemisch wird 6 Stunden am Rückflusskühler erhitzt. Nach der Abkühlung werden 50 ml Chloroform zugesetzt. Die organische Lösung wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Abdampfen des Lösungsmittels und anschliessende Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel werden 164 mg Äthyl-a-oximino-a-[2-(ß,ß,ß-trichloräthoxycarbonylamino)thiazol-4-yl]acetat erhalten.
Analyse: C10H10N3O5SCI3
Ber.: C 30.74; H 2.58; N 10.75; Cl 27.23 Gef.: C 30.95; H 2.51; N 10.75; Cl 27.02
NMR(ppm, 100 MHz, CDCb): 1.35(3H,t,CH3CH2), 4.36(2H,q,CH3CH2), 4.87(2H,s,ChCCH2), 7.94(1 H,s, Thia-zolringproton).
Diese NMR-Daten sind jene des anti-Isomeren.
b) Eine Lösung von 2,0 g Äthyl-a-oximino-a-[2-(ß,ß,ß-trichloräthoxycarbonylamino)thiazol-4-yl]acetat in 50 ml Äthanol, das 10% Salzsäure enthält, wird über 0,5 g 5%iger Palladiumkohle unter Schütteln hydriert. Nach Aufnahme von 90 ml Wasserstoff hört die Reaktion auf. Nach Zugabe von weiteren 1,5 g Katalysator werden 170 ml Wasserstoff aufgenommen. Das unlösliche Material wird abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Äther gewaschen und abgetrennt. Der abgetrennte Feststoff wird in 5 ml Wasser gelöst und mit 10%iger wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert und dann mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit. Der erhaltene Rückstand wird durch Chromatographie an einer Kieselgelsäule gereinigt, wobei 560 mg 2-(ß,ß,ß-Trichlor-äthoxycarbonylamino)thiazol-4-yl-glycinäthylester erhalten werden.
Analyse: C10H12N3O4SCI3
Ber.: C 31.89; H 3.21; N 11.16 Gef.: C 31.91; H 3.00; N 10.63
NMR(ppm, 100 MHz, CF3CO2D): 1.37(3H,t,CH3CH2), 4.47(2H,q,CH2CH3), 4.98(2H,s,Cl3CCH2), 5.82(lH,s,CH), 7.74 ( 1 H,s, Thiazolringproton).
Beispiel 15
a) Zu einer Lösung von 3,40 g 2-(ß,ß,ß-Trichloräthoxycar-bonylamino)thiazol-4-yl-glycin-äthylester in 50 ml Chloroform werden allmählich 1,2 g Triäthylamin und 2,50 g ß,ß,ß-Trichloräthoxycarbonylchlorid gegeben, während bei Raumtemperatur gerührt wird. Nach einer Rührdauer von 30 Minuten werden 100 ml Chloroform dem Gemisch zugesetzt. Die erhaltene organische Lösung wird mit gesättigter wässriger NaCl-Lösung, 1 n-Salzsäure und dann mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird n-Hexan zum Rückstand gegeben, wobei das rohe Produkt erhalten wird. Dieses Produkt wird aus einem Gemisch von Ligroin und n-Hexan umkristallisiert, wobei 4,11 g 2-(ß,ß,ß-TrichIor-äthoxycarbonylamino)thiazol-4-yl-N-(ß,ß,ß-trichloräthoxy-carbonyl)glycin-äthylester erhalten werden. Ausbeute 82%.
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Analyse: C13H13N3O6SCI6
Ber.: C 28.28; H 2.37; N 7.61 Gef.: C 28.39: H 2.38; N 7.71
NMR(ppm, 100 MHz, CDCh): 1.21(3H,t,CH3CH2), 4.60(2H,q,CH3CH2), 4.83 and 4.86(4H,two s, CI3CCH2), 5.60(1 H,d,CH), 6.98(1 H,s, Thiazolringproton), 7.38(lH,d, a-NH).
b) Zu einer Lösung von 3,82 g 2-(ß,ß,ß-Trichloräthoxycar-bonylamino)thiazol-4-yl-N-(ß,ß,ß-trichloräthoxycar-bonyl)glycin-äthylester in 150 ml Äthanol wird eine Lösung von 1,94 g Kaliumhydroxyd in 10 ml Wasser gegeben, während bei Raumtemperatur gerührt wird. Nach einer Rührdauer von 30 Minuten wird die Lösung unter vermindertem Druck eingeengt. Zum Rückstand werden 50 ml Wasser gegeben. Die wässrige Lösung wird mit Äthylacetat gewaschen, mit ln-Salzsäure auf pH 2,0 eingestellt und zweimal mit je 70 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Zum Rückstand wird n-Hexan gegeben, wobei sich ein rohes Produkt abscheidet. Das rohe Produkt wird aus einem Gemisch von Äthylacetat und Ligroin umkristallisiert, wobei 1,83 g2-(ß,ß,ß-Trichloräthoxycarbonylamino)thiazol-4-yl-N-(ß,ß,ß-trichloräthoxycarbonyl)glycin erhalten werden. Ausbeute 50%.
NMR(ppm, 100 MHz, CDCh): 4.80(4H,s,ChCCH2), 4.65(1 H,s,2-NH), 5.48(1 H, breit d, CH), 6.14(1 H, breit d,a-NH), 6.95(1 H,s Thiazolringproton).
Beispiel 16
Zu einer Suspension von 3,46 g 2-Aminothiazol-4-yl-glycin in 100 ml N,N-Dimethylacetamid werden tropfenweise 12,66 g ß,ß,ß-Trichloräthoxycarbonylchlorid gegeben, während 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt wird. Nach weiterem Rühren für 30 Minuten werden 250 ml Äthylacetat zum Reaktionsgemisch gegeben. Die erhaltene Lösung wird mit 70 ml ln-Salzsäure gewaschen. Das Äthylacetat wird abgetrennt, worauf dreimal mit 50 ml 3%iger wässriger Kaliumhydroxydlösung extrahiert wird. Die vereinigten wäss-rigen Extrakte werden mit Äthylacetat gewaschen, mit ln-Salzsäure auf pH 2,0 eingestellt und dreimal mit je 100 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Durch Zugabe von n-Hexan zum öligen Rückstand wird das rohe Produkt ausgefällt. Das rohe Produkt wird abgetrennt und aus einem Gemisch von Äthylacetat und Ligroin umkristallisiert, wobei 510 mg 2-(ß,ß,ß-Trichloräthoxycarbonylamino)-thiazol-4-yl-N-(ß,ß,ß-trichloräthoxycarbonyl)glycin erhalten werden. Dieses Produkt ist mit der gemäss Beispiel 21b) hergestellten Verbindung in jeder Hinsicht identisch.
Beispiel 17
a) Zu einer Lösung von 18,7 g Äthyl alpha-Äthoxyimino-ß-oxo-butyrat in 100 ml Chloroform wird tropfenweise eine Lösung von 15,9 g Brom in 20 ml Chloroform unter Eiskühlung gegeben. Die Lösung wird 30 Minuten bei derselben Temperatur und weitere 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser, wässriger Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen, worauf über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet wird. Die getrocknete Lösung wird zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Zum Rückstand werden 250 ml Äthanol und 15,2 g Thioharnstoff
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gegeben. Die Mischung wird 2 Stunden am Rückfluss erhitzt und gekühlt, worauf das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert wird. Zum Rückstand werden 250 ml Wasser zum Ausfällen eines Feststoffs gegeben, der abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet wird. Dies ergibt 17,9 g Äthyl alpha-Äthoxyimino-2-aminothiazol-4-yl-acetat-hydrobromid. Ausbeute 55%.
Analyse: CsHuNsChSBr
Ber.: C 33.34; Gef.: C 32.52;
H H
4.35; 3.98;
12.96 12.92
NMR(ppm, 100MHz, ds-DMSO): 1.30 und 1.32 (6H zweit, CH3CH2), 4.28 und 4.37(4H, zwei q, CH3CH2), 7.63(1 H,S, thiazolring.proton), 9.12(2H, breit S, NH2) Diese NMR-Daten sind jene des anti-Isomeren.
b) Zu einer Lösung von 2,43 g Äthyl alpha-Äthoxyimino-2-amino-thiazol-4-ylacetathydrobromid in 25 ml wasserfreiem N,N-Dimethylacetamid werden 1,43 g Chloracetylchlorid unter Kühlen und Rühren gegeben. Die Lösung wird 30 Minuten unter Eiskühlung und dann 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Zum Reaktionsgemisch werden 150 ml Äthylacetat gegeben. Das Gemisch wird wiederholt mit gesättigter wässriger NaCl-Lösung gewaschen. Die Äthylacetat-schicht wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen.
Zum Rückstand wird Wasser gegeben, wobei ein Feststoff ausfällt. Dieser wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält 1,90 g Äthyl alpha-Äthoxyimino-2-(chloracetamino)-thiazol-4-ylacetat. Ausbeute 79%.
NMR(ppm, 100MHz, de-DMSO): 1.24 und 1.27 (6H zweit, CH3CH2), 4.22(4H, zwei q, CH3CH2), 4.30(2H,S,C1CH2CO), 7.99 (1H,S, Thiazolringproton)
Diese NMR-Daten sind jene des anti-Isomeren.
c) 1,06 g Äthyl alpha-Äthoxyimino-2-(chloracetylamino)-thiazol-4-ylacetat werden in einer Lösung von 0,94 g Kaliumhydroxyd in einem Gemisch von 40 ml Äthanol und 2 ml Wasser suspendiert. Die Suspension wird bei Raumtemperatur gerührt, bis eine Lösung erhalten wird, worauf weitere 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt wird. Die Lösung wird zur Entfernung des Äthanols unter vermindertem Druck destilliert. Der Rückstand wird mit In- Salzsäure unter Eiskühlung auf pH 2,0 eingestellt, wobei Kristalle ausfallen. Die Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 0,88 g alpha-Äthoxyimino-2-(chlor-acetylamino)thiazol-4-ylessigsäure. Ausbeute 91%.
wird zur Entfernung des Äthanols destilliert und der Rückstand in Äthylacetat gelöst. Die Äthylacetatlösung wird mit verdünnter Salzsäure und dann mit Wasser gewaschen und getrocknet, worauf das Lösungsmittel abdestilliert wird. Man s erhält 7,85 g Äthyl alpha-(2-ß,ß,ß-Trichloräthoxycarbonyl-aminothiazol-4-yl)-alpha-äthoxyiminoacetat als Öl.
b) Zu einer Lösung von 2,00 g Äthyl alpha-(2-ß,ß,ß-Tri-chloräthoxycarbonylaminothiazol-4-yl)-alpha-äthoxyimino-acetat in 40 ml Methanol werden 20 ml In Natriumhydroxyd 10 gegeben. Die Lösung wird 2 Stunden bei 50°C gerührt und eingeengt. Zum Konzentrat werden 50 ml Wasser gegeben und die so erhaltene Lösung wird zweimal mit Äthylacetat gewaschen. Die wässrige Schicht wird auf pH 2,0 mit 3n Salzsäure eingestellt, um einen weissen Feststoff abzutrennen, ls Der weisse Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 1,40 g alpha-Äthoxyimino-2-(ß,ß,ß-trichloräthoxycarbonylamino)thiazol-4-ylessigsäure erhalten werden. Aüsbeute 74,9%.
20 Analyse: C10H10N3O5SCI3
Ber.: C 30.75; Gef.: C 30.87;
H 2.58; H 2.41;
N 10.76 N 10.66
25 NMR(ppm, 60MHz, de-DMSO): 1.13(3H,t,CH3CH2), 4.06(2H,q,CH3CH2), 4.90(2H,S,ChCCH20), 7.40(1 H,S Thiazolringproton).
Diese NMR-Daten sind jene des syn-Isomeren.
30 Beispiel 19
a) Zu einer Lösung von 27,3 g Äthyl alpha-methoxyimino-ß-oxo-butyrat in 120 ml Chloroform wird tropfenweise eine Lösung von 25,3 g Brom in 30 ml Chloroform über eine Zeit von 30 Minuten gegeben. Die Lösung wird 1 Stunde bei 35 Raumtemperatur gerührt und dann mit verdünnter wässriger Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die getrocknete Lösung wird zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert, wobei ein öliges rohes Produkt von Äthyl alpha-methoxyimino-ß-oxo-y-brombutyrat erhalten 40 wird. Das rohe Produkt wird in 250 ml Äthanol gelöst, worauf 24 g Thioharnstoff zugegeben werden. Dann wird 3 Stunden am Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wird die Fällung abfiltriert, mit Äthanol gewaschen und dann in 300 ml eines Gemisches von Äthylacetat und Tetrahydrofuran (1:1) 45 suspendiert. Zu dieser Suspension werden 200 ml einer 10%igen wässrigen Natriumbicarbonatlösung gegeben und die Lösung kräftig durchgeschüttelt. Die organische Schicht wird getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert, wobei man Kristalle erhält, die mit Äther gewa-50 sehen werden. Dies ergibt 16,86 g Äthyl alphamethoxyimino-alpha-(2-aminothiazol-4-yl)acetat. Schmelzpunkt 112 bis 113°C.
Analyse: C9H10N3O4SCI
Ber.: C 37.05; Gef.: C 37.17;
H H
3.45; 3.44;
N N
14.41 14.09
Analyse: C8H11N3O3S
55
Ber.: C Gef.: C
41.91; 41.20;
H 4.84 H 4.70
NMR(ppm, 100MHz, dê-DMSO): 1.28(3H,t,CH3CH2), 4.22(2H,q, CH3CH2), 4.32(2H,S, CICH2CO), 8.00(1 H,S, Thiazolringproton)
Diese NMR-Daten sind jene des anti-Isomeren.
NMR(ppm, 60MHz, CDCh): 4.04(3H,S, 60 OCH3)7,44(1 H,S,Thiazolringproton).
Diese NMR-Daten sind jene des anti-Isomeren.
Beispiel 18
a) Zu einer Lösung von 5,03 g N-(ß,ß,ß-Trichloräthoxycar-bonyl)thioharnstoff und 5,32 g Äthyl alpha-Äthoxyimino-ß-oxo-y-brombutyrat in 50 ml Äthanol werden 3,03 g N,N-Dimethylanilin gegeben und die Mischung 2 Stunden in einem Wasserbad auf 80°C erhitzt. Die erhaltene Lösung b) Zu einer Lösung von 10 g Äthyl alpha-methoxyimino-alpha-(2-aminothiazol-4-yl)acetat in 100 ml Dimethylacet-65 amid werden tropfenweise 5,91 g Chloracetylchlorid unter Eiskühlung gegeben. Nachdem eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt worden ist, wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen und die erhaltene Lösung mit Äthylacetat
11
633544
extrahiert. Die organische Schicht wird gewaschen und getrocknet, worauf das Lösungsmittel abdestilliert wird. Dies ergibt 12,66 g Äthyl alpha-methoxyimino-alpha-[2-(chlor-acetamido)thiazol-4-yl]acetat als Kristalle.
Schmelzpunkt 81 bis 82°C.
Analyse: C10H12N3O4SCI
Analyse: C15H20N3O6SCI3
Ber.: C 37.79; Gef.: C 37.64;
H 4.23; N 8.81 H 4.28; N 8.73
Ber.: C 39.29; Gef.: C 38.74;
H 3.96 H 3.58
NMR(ppm, 60MHz, CDCh): 4,10(3H,S,OCH3), 4,24(2H,S, CICH2C0-) 7.94(1 H,S, Thiazolringproton).
Diese NMR-Daten sind jene des anti-Isomeren.
c) 12,66 g Äthyl alpha-methoxyimino-alpha-[2-(chloracet amido)-thiazoI-4-yl]acetat werden zu einer Lösung 11,74 g Kaliumhydroxyd in einem Gemisch von 25 ml Wasser und 500 ml Äthanol gegeben. Nach 20minütigem Rühren bei Raumtemperatur wird die Lösung zur Entfernung des Ätha- 20 Analyse: C12H19N3O4S nols unter vermindertem Druck destilliert. Der Rückstand wird zu Wasser gegeben und die erhaltene Lösung durch Ber.: C 47.83; H 6.35;
Zusatz von normaler Salzsäure angesäuert, worauf die unlös- Gef.: C 47.79; H 6.27; liehen Bestandteile durch Filtrieren abgetrennt werden. Dies ergibt 10,54 g alpha-Methoxyimino-alpha-[2-(chloracet-amido)thiazol-4-yl]essigsäure. Schmelzpunkt 182 bis 183°C.
b) Zu einer Lösung von 2,80 g alpha-t-Butyloxycarbonyl-amino-alpha-[2-(Trichloräthoxycarbonylamino)thiazol-4-yl]-essigsäureäthylester in 60 ml 90%iger Ameisensäure werden 2,80 g Zinkstaub unter Kühlung und Rühren io gegeben. Die Mischung wird 1 Stunde gerührt und der Zinkstaub abfiltriert. Das Filtrat wird in Wasser gegossen und die erhaltene Lösung mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem is Magnesium-sulfat getrocknet. Das Abdestillieren des Lösungsmittels ergibt 1,26 g alpha-t-Butyloxycarbonyl-amino-alpha-(2-aminothiazol-4-yl)essigsäureäthylesterals Kristalle. Ausbeute 71,2%. Schmelzpunkt 143 bis 144°C
N N
13.95 13.70
Analyse: CsHsNiOtSCl
Ber.: C 34.60; Gef.: C 34.53;
H 2.90; H 3.00;
15.13 N 14.80
NMR(ppm, 60MHz, dô-DMSO): 4.00(3H,S,OCH3), 4.38(2H,S,C1CH2C0), 8.00(1H,S, Thiazolringproton). Diese NMR-Daten sind jene des anti-Isomeren.
2s c) Zu einer Lösung von 1,26 g alpha-t-Butyloxycarbonyl-amino-alpha-(2-aminothiazol-4-yl)essigsäureäthylesterin 5 ml N,N-Dimethylacetamid werden 708 mg Chloracetylchlorid unter Rühren gegeben. Nach weiterem 1 stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird die Raktionslösung in 30 Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Abdestillieren des Lösungsmittels ergibt 1,435 g alpha-t-Butyloxycarbonyl-35 amino-alpha-[2-(chloracetamido)thiazol-4-yl]-essigsäure-äthylester als Kristalle. Ausbeute 90,8%.
Schmelzpunkt 192 bis 193°C.
40
45
Beispiel 20 a) Eine Lösung von 10,45 g alpha-Äthoxyimino-alpha[2-(trichloräthoxycarbonylamino)-thiazol-4-yl]essigsäureäthylester in einer Mischung von 10%iger Salzsäure und Äthanol wird katalytisch über 8,0 g 5%iger Palladiumkohle bei Raumtemperatur unter Atmosphärendruck hydriert. Nach der Absorption von 2 Äquivalenten Wasserstoff wird der Katalysator von der Reaktionsmischung abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Dabei werden 7,43 g alpha-Amino-alpha[2-(trichIoräthoxycarbonyl-amino)thiazol-4-yl]essigsäureäthylester-hydrochlorid in einer so Ausbeute von 72% erhalten. Dieses Produkt wird in Äthylacetat suspendiert und die erhaltene Suspension mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das nach Abdestillieren des Lösungsmittels erhaltene ölige Produkt wird in 60 ml N,N-Dimethylformamid gelöst. Zu der Lösung werden 4,2 g Tetramethylguanidin und dann 3,94 g t-Butyloxycarbonylazid gegeben, worauf 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wird. Die Reaktionsmischung wird in Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit In Salzsäure gewaschen und dann mit gesättigter wässriger NaCl-Lösung und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das nach Abdestillieren des Lösungsmittels erhaltene ölige Produkt wird durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt. Dies ergibt 4,06 g alpha-t-Butyloxycarbonylamino-alpha-[2-(trichloräthoxy-carbonylamino)thiazol-4-yl]essigsäureäthylester. Ausbeute 46,5%. Schmelzpunkt 94 bis 95°C.
Analyse: C14H20CIN3O5S
Ber.: C 44.50; Gef.: C 44.87;
H H
5.34; 5.55;
N N
11.12 10.94
55
60
65
d) Zu einer Lösung von 920 mg alpha-t-Butyloxycarbonyl-amino-alpha[2-(chloracetamido)thiazol-4-yl]essigsäureäthyl-ester in 20 ml Äthanol werden 1,4 ml einer wässrigen Lösung gegeben, die 681 mg Kaliumhydroxyd enthält, und die Mischung wird 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird unter vermindertem Druck zur Trok-kene eingeengt und der Rückstand in Wasser gelöst. Die wässrige Lösung wird auf pH 2,0 mit In Salzsäure eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, wobei 690 mg alpha-t-Butyloxycarbonylamino-alpha[2-(chloracet-amido)thiazol-4-yl]essigsäure als Kristalle erhalten werden. Ausbeute 81%. Schmelzpunkt 169 bis 170°C (Zers.).
Analyse: C12H16CIN3O5S
Ber.: C 41.21; Gef.: C 41.40;
H 4.61; N H 4.68; N
12.01 11.74
Beispiel 21
a) Zu einer Lösung von 11 g 2-Aminothiazol-4-ylglycin-äthyl-ester in 100 ml Dimethylacetamid werden tropfenweise 17 g Chloracetylchlorid während 40 Minuten unter Eiskühlung gegeben und die Mischung bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Zu der Reaktionsmischung werden 200 ml
633 544
Eiswasser gegeben und die Mischung mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei 14,8 g 2-Chloracet-amidothiazol-4-yl N-Chloracetylglycinäthylester als farblose Kristalle erhalten werden. Schmelzpunkt 102,5 bis 103,5°C.
NMR(ppm, 60MHz, CDCh): 4.16(2H,S,ClCH2CO),
4.32(2H,S,C1CH2C0),
5.74(1 H,d, -CH-COOH), 7.14(1H,S,
NH
Thiazolringproton).
b) Zu einer Lösung von 3,54 g 2-Chloracetamidothiazol-4-yl-N-chloracetylglycinäthylester in 30 ml Äthanol wird tropfenweise eine Lösung von 1,68 g Kaliumhydroxyd in 15 ml
12
Wasser unter Eiskühlung gegeben, worauf 15 Minuten gerührt wird. Das Äthanol wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit 10%iger Salzsäure angesäuert, worauf mit Äthylacetat extrahiert wird. Die Äthylace-5 tatschicht wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Abdestillieren des Äthylacetats ergibt 2,38 g 2-Chloracetami-dothiazol-4-yl N-Chloracetylglycin als farblose Kristalle. Schmelzpunkt 184 bis 186°C.
io NMR(ppm, 60MHz, d6-DMSO): 4.36(2H,S,ClCH2CO), 4.58(2H,S,C1CH2C0),
5.66(1 H,d, -CH-COO),
I
is NH
7.40(1 H,S,thiazolringproton).
b

Claims (13)

  1. 633544
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel:
    oder ein Salz oder einen Ester derselben mit einem Diazotie-rungsmittel behandelt.
  2. 3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel:
    R
    Y
  3. N.
    CHCOOH
    ' 2
    R
    (V)
  4. N.
    ì
    in der R1 eine gegebenenfalls geschützte Aminogruppe oder eine Hydroxylgruppe und R2 eine gegebenenfalls geschützte Aminogruppe darstellt oder die Gruppe
    -CH- für eine Gruppe der Formel -C- steht,
    I II
    R2 NRS
    in welcher R5 eine Hydroxyl- oder niedere Alkoxygruppe bedeutet, und ihrer Salze und Ester, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel:
    -CH-I ?»
    R
    ■COOH
    in der R1 eine gegebenenfalls geschützte Aminogruppe oder Hydroxylgruppe und R2" eine Aminogruppe darstellt, und is ihrer Salze und Ester, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel:
    R
    N-
    (IV)
    •COOH
    XCH -C—jGr—
    2, A
    -COOH
    NR"
    (XII)
    in der X ein Halogenatom ist und entweder Y Wasserstoff und Z eine gegebenenfalls geschützte Aminogruppe ist oder Y und Z gemeinsam eine Gruppe der Formel
    =NR5
    bilden, in der R5 obige Bedeutung hat, oder ihre Salze oder Ester mit einer Verbindung der Formel:
    25 in welcher R1 und R5 die obigen Bedeutungen haben, oder ein Salz oder einen Ester derselben reduziert.
  5. 4. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel:
    30 -1"
    R-
    Y IK
    N_ Li c
    35
    ,12
    S 1!
  6. -m.
    worin R12 einen niederen Alkoxyrest oder eine gegebenenfalls geschützte Aminogruppe darstellt, umsetzt, wobei eine Niederalkoxygruppe R12 gleichzeitig in eine Hydroxylgruppe R1 übergeführt wird.
  7. 2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstllung von Verbindungen der Formel:
    R1*
    CH—COOH
    l2«
    CH COOH
    I p'itt
    YC
    in der R1" eine Aminogruppe oder Hydroxylgruppe und R2 " (XIII) eine Aminogruppe bedeuten oder
    40 -CH-
    I
    Rheine Gruppe der Formel =NR5 darstellt, in welcher R5 eine 45 Hydroxyl- oder niedere Alkoxygruppe bedeutet, und ihrer Salze und Ester, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel:
    so XCH,
    I"
    / \ y « z »
    -COOH
    R
    in der R1' die Hydroxylgruppe und -CH- eine Gruppe der Formel -C- darstellt, in welcher
    I II
    R2' NR5
    R5 eine Hydroxyl- oder niedere Alkoxygruppe bedeutet, und ihrer Salze und Ester, dadurch gekennzeichnet, dass man eine, erhaltene Verbindung der Formel:
    H2N\
    55 worin entweder Y' Wasserstoff bedeutet und Z' eine geschützte Aminogruppe ist oder Y' und Z' gemeinsam eine Gruppe der Formel =NR5 bilden, oder ihre Salze oder Ester mit einer Verbindung der Formel:
    60
    R
    12
    -NH,
    S
    H
    N—1L
    ■ C-COOH
    11 5 NR5
    (XV)
    in der R12 einen niederen Alkoxyrest oder eine geschützte 65 Aminogruppe bedeutet, umsetzt und allfällig vorhandene Schutzgruppen entfernt.
  8. 5. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel:
    3
    633544
    R
    1"'
    TI
    -CH COOH
    I 2'
    R
    in der R1 " eine geschützte Aminogruppe und -CH-
    R2'
    eine Gruppe der Formel =NR5 darstellt, in welcher R5 eine Hydroxyl- oder niedere Alkoxygruppe bedeutet, und ihrer Salze und Ester, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel:
    XCH,
    I
    Y" ^Z "
    -COOH
  9. 10. Verfahren nach Anspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung in Form des syn-Iso-meren herstellt.
  10. 11. Verfahren nach Anspruch 7 oder 8, dadurch gekenn-s zeichnet, dass man die Verbindung in Form des anti-Iso-
    meren herstellt.
  11. 12. Verfahren zur Herstellung von Säurehalogeniden von Verbindungen der im Anspruch 1 angegebenen Formel V, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren von io Anspruch 1 die freie Säure der Formel V oder ein Salz davon herstellt und diese(s) in ein Säurehalogenid überführt.
  12. 13. Verfahren zur Herstellung von Säureanhydriden von Verbindungen der im Anspruch 1 angegebenen Formel V, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren von ls Anspruch 1 die freie Säure der Formel V oder ein Salz davon ehrstellt und diese(s) in ein Säureanhydrid überführt.
  13. 14. Verfahren zur Herstellung von aktiven Amiden von Verbindungen der im Anspruch 1 angegebenen Formel V, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren von
    20 Anspruch 1 die freie Säure der Formel V oder ein Salz davon herstellt und diese(s) in ein aktives Amid überführt.
    in der X ein Halogenatom bedeutet und Y" und Z" zusammen eine Gruppe der Formel =NR5 darstellen, in welcher R5 eine Hydroxyl- oder niedere Alkoxygruppe bedeutet, oder ihrer Salze oder Ester mit einer Verbindung der Formel:
    R
    12'
    -NH,
    in der R12' eine gegebenenfalls geschützte Aminogruppe darstellt, umsetzt, allfällig vorhandene Schutzgruppen entfernt und die erhaltene Verbindung der Formel:
    H,
    Vi
    N LL
    ■ C —
    II ,
    NR"
    COOH
    25
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