CH623037A5

CH623037A5 -

Info

Publication number: CH623037A5
Application number: CH743277A
Authority: CH
Inventors: Kanji Noda; Akira Nakagawa; Satoru Miyata; Yoichi Nakashima; Hiroyuki Ide
Original assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co
Priority date: 1976-06-22
Filing date: 1977-06-17
Publication date: 1981-05-15
Also published as: FR2355822B1; US4165428A; SE7706976L; CA1069889A; FR2355822A1; GB1588352A; SE427659B; AU511662B2; JPS6254106B2; NL7706799A; AU2626877A; DE2727829A1; JPS52156862A

Description

La présente invention concerne un procédé de préparation de nouveaux dérivés d'esters de l'acide indolacétique, représentés par la formule générale I:

CH2-C0(CH2)nR

(I)

dans laquelle n représente un nombre entier de 1 à 3, et R est hydroxyle, halogène, trihalogénométhyle, alkoxy, acyloxy, phényle substitué, pyridyle ou pyridyle substitué.

15 Dans la formule générale I ci-dessus, R peut être plus précisément: chlore, fluor, brome ou iode; trichlorométhyle ou trifluorométhyle; alkoxy inférieur, en particulier méthoxy, éthoxy ou propoxy; acyloxy inférieur, par exemple acétoxy ou propionyloxy; phényle substitué en diverses positions par 1 ou 2 substituants, 20 notamment chlore, fluor, brome, iode, alkyle inférieur par exemple méthyle et éthyle, alkoxy inférieur par exemple méthoxy et éthoxy, nitro ou trifluorométhyle; pyridyle-2, pyridyle-3 ou pyridyle-4 substitué en diverses positions avec 1 ou 2 substituants, en particulier chlore, brome, fluor, iode et méthyle.

25 Les agents anti-inflammatoires à usage externe sont pour la plupart des hormones adrénocorticales. Toutefois, l'utilisation à long terme de ces préparations de stéroïdes, provoque souvent des effets secondaires importants. C'est pourquoi, dans le domaine médical, est apparue la nécessité d'avoir des agents anti-30 inflammatoires d'usage local, de toxicité moindre. Ainsi, selon la présente invention, a-t-on synthétisé différents nouveaux composés, en tenant compte du développement de la préparation d'agents antiinflammatoires à usage local, autres que stéroïdes. Le procédé selon l'invention concerne la préparation de dérivés d'esters d'acide 35 indolacétique mentionnés plus haut, et qui possèdent à un degré élevé des activités analgésique et anti-inflammatoire, aussi bien par voie orale que par usage local. Tous les composés selon la présente invention sont nouveaux et ne figurent dans aucune publication parue à ce jour, et comme ces composés ont une grande activité anal-40 gésique et anti-inflammatoire, avec sans effets secondaires sur le tractus gastro-intestinal lorsqu'ils sont ingérés oralement, ils peuvent constituer des médicaments intéressants.

Le procédé selon l'invention de préparation des composés de formule I mentionnés plus haut, consiste à faire réagir un composé « de formule générale II

CH3O.

(ii)

55

avec un composé de formule III

X(CH2)nR

où — COR1 et X sont des groupes réagissant l'un avec l'autre en for-60 mant le groupement ester (—COO—), et n et R ont les significations mentionnées précédemment.

Le schéma réactionnel du procédé selon l'invention est le suivant:

(Formules en tête de la page suivante )

65

Dans ce schéma réactionnel, R1 et X peuvent être hydroxyle, net R gardant la signification définie plus haut, et alors l'acide (p-chloro-benzoyl)-! méthyl-2 méthoxy-5 indolyl-3 acétique de formule II, ou

CH 3()

(ii)

M'

I

,C

-Clio COR1

-CI 3..

o j/ V«+X<CH2,nR^o^

S \ / ora) 0

un de ses dérivés réactifs, par exemple anhydride ou halogénure d'acide, est mis à réagir avec un alcool III: lorsqu'il s'agit de l'anhydride, celui-ci peut être chauffé directement avec les alcools III; mais avec l'halogénure d'acide on opère de préférence en présence d'amines tertiaires, notamment pyridine, triméthylamine et triéthylamine, jouant le rôle d'agents de désacidification. Un grand excès d'alcool peut jouer le rôle de solvant pour la réaction. Conviennent également comme solvant: tétrahydrofuranne, diglyme, acétone, chloroforme, benzène, toluène et xylène, qui ne peuvent participer à la réaction même.

Dans ce même schéma réactionnel, R1 peut être un oxyde de métal alcalin, X étant halogène ou sulfonyloxy organique, et n et R gardant la signification définie plus haut; alors on laisse réagir le composé II avec 1 à 3 mol de composé III avec chauffage sous reflux, dans un solvant organique, notamment tétrahydrofuranne, diglyme, benzène ou toluène. Ce composé métallique II est ensuite mis à réagir avec 1 à 3 mol du composé III avec chauffage ou à reflux.

Si dans le schéma R1 est alkoxy inférieur et X est hydroxyle, n et R gardant la même signification que précédemment, la réaction de transestérification se déroule facilement, avec chauffage, lorsqu'on utilise un excès d'alcool III.

Un certain nombre de composés obtenus par le procédé selon l'invention, accompagnés de leur point de fusion, sont rassemblés à titre non limitatif dans le tableau I.

On a d'abord étudié la toxicité aiguë des composés préparés par le procédé selon l'invention, puis leur activité anti-inflammatoire. En outre, l'activité ulcérogène qui se rencontre dans les agents antiinflammatoires classiques autres que stéroïdes, a également été examinée. On a constaté que certains des composés préparés selon l'invention, présentent des activités pharmacologiques de degré élevé avec une faible toxicité. Les essais sont conduits de la manière suivante et leurs résultats rassemblés dans le tableau II.

1) Toxicité aiguë

Le composé à essayer, mis en suspension dans une solution saline de gomme adragante à 1%, est administré par voie intrapéritonéale ou orale, à des souris mâles de souche ddY (16-24 g). La dose léthale est déterminée à partir du nombre d'animaux morts 72 h après l'administration.

2) Activité anti-inflammatoire par voie orale

On administre oralement à un groupe de 5 rats mâles de souche Wistar (100-150 g) chaque composé essayé, mis en suspension dans une solution saline de gomme adragante à 0,5%. Au bout de 1 h, on injecte dans la patte arrière, par voie sous-cutanée, une suspension dans l'eau à 1% de carraghénine. Au bout de 3 h, on mesure le volume de l'œdème provoqué par la carraghénine, et l'on détermine le pourcentage d'inhibition par comparaison avec les résultats obtenus chez les animaux témoins. Afin de comparer, le pourcentage d'inhibition de chaque composé essayé est divisé par celui du composé de référence, l'indométhacine (acide (p-chlorobenzoyl)-l méthyl-2 méthoxy-5 indolyl-3 acétique), ce qui donne l'inhibition relative reportée dans le tableau II. Le pourcentage moyen d'inhibi-

15 tion provoquée par l'indométhacine est de 41,1% à la dose de 10 mg/kg.

3) Activité ulcérogène sur l'estomac du rat

Des rats mâles Wistar pesant 200 à 220 g sont mis à jeûner pen-20 dant 24 h. L'indométhacine et les produits essayés sont mis en suspension dans une solution à 0,5% de gomme adragante, et ces solutions sont données aux animaux par voie orale à la dose de 20 mg/kg. Les animaux sont sacrifiés à l'éther 18 h après l'administration.

Composé n

40 N°

45

50

60

10

11

12

Tableau I:

-CH2C00(CH2)nr

R

-oh

-cf3

-och3 -och3 -oc2h5

-oc2h5 -ococh3

Cl

(I)

Points de fusion (°C)

106-107

97-98

98-99 68-69 62-63 77-78

119-121

113-114

102-103

97-98

122-123

117-118

623037

.Tableau 1 (suite)

Composé n R " f Points

N° - ' - " V "" de fusion

; ... ' (°C)

13 1

14 1

15 1

16 1

17 1

18 1

19 1

20 1

Les estomacs excisés sont remplis avec une solution de formol à 1 %, et le tout est plongé dans une solution de formol à 1 % pour fixation. Ensuite une incision est faite parallèlement à la plus grande courbure pour examiner s'il y a eu érosion ou ulcère. Le degré d'érosion et du'ulcère est représenté par le montant de sa surface (mm2).

Dans le tableau II sont rassemblés les effets pharmacologiques, ainsi que la toxicité aiguë de certains composés préparés par le procédé selon l'invention désignés par le numéro qu'ils portent dans le tableau I, et, à titre de comparaison, de l'indométhacine.

4

Tableau II

Composé

Action anti-

Signe d'ulcère

Toxicité aiguë

inflamma gastrique par voie orale

5

toire par voie orale (10 mg/kg)

(mm2)

(mg/kg)

Indométhacine

1,0

6,75 ±1,98

10-20

N° 9

0,76

0,50 ±0,30

>500

i° No 10

0,68

0,50 ±0,38

>500

N° 11

0,41

0,13 ±0,08

>500

N" 13

-

0,19±0,13

>500

N° 14

-

0,13+0,08

200-500

N° 15

1S

1,00

0,88+0,39

500

Les exemples suivants constituent une illustration non limitative du procédé selon l'invention.

Exemple 1

20 Un mélange de 3 g d'acide (p-chlorobenzoyl)-l méthyl-2 méthoxy-5 indolyl-3 acétique et 3 g de chlorure de thionyle, est porté à reflux dans 70 ml de benzène pendant 3 h. Après refroidissement, le solvant est chassé par distillation sous pression réduite, ^e résidu est dissous dans 20 ml de tétrahydrofuranne, et cette solution 25 est ajoutée à une solution de 1 g de pyridyl-3 méthanol dans 70 ml de tétrahydrofuranne, sous refroidissement. On ajoute avec précaution à ce mélange 0,95 g de triéthylamine et l'on poursuit l'agitation à température ambiante pendant 2 h. Lorsque la réaction est achevée, le solvant est enlevé par distillation sous pression réduite. Après 30 addition d'eau au résidu de cette opération, on obtient une substance huileuse que l'on extrait avec du chloroforme. Cet extrait est appliqué sur une colonne de gel de silice et l'adsorbat est élué à l'éther pour donner des cristaux. Par recristallisation à partir d'un mélange solvant d'acétate d'éthyle et d'éther, on obtient 3 g de 35 (p-chlorobenzoyl)-l méthyl-2 méthoxy-5 indolyl-3 acétate de pyridyl-3 méthyle, fondant à 116-118°C.

Analyse calculée pour C25H21CIN2O4:

Théorique: C 66,89 H 4,72 N 6,24 40 Trouvé: C 67,06 H 4,68 N6,ll.

Exemple 2

A un mélange de 3,6 g d'acide (p-chlorobenzoyl)-l méthyl-2 méthoxy-5 indolyl-3 acétique et 50 ml de tétrahydrofuranne sec, est 45 ajouté 0,5 g d'hydrure de sodium à 50%, et l'on agite pendant 30 mn. Ce mélange est ensuite additionné de 2,5 g d'oxyde de chloro-méthyle et d'éthyle et le tout est laissé à réagir à température ambiante pendant 3 h. Lorsque la réaction est achevée, le solvant est enlevé par distillation sous pression réduite. Le résidu ainsi 50 obtenu est neutralisé avec HCl dilué, puis extrait à l'éther. La couche éthérée une fois séparée, est lavée à l'eau et séchée. Par élimination de l'éther par distillation, on obtient des cristaux que l'on fait recristalliser à partir d'éther de pétrole pour obtenir 3 g de (p-chlorobenzoyl)-l méthyl-2 méthoxy-5 indolyl-3 acétate d'éthoxy-5S méthyle, sous forme de prismes incolores fondant à 60-61°C.

Analyse pour C22H22CINO5:

Calculé: C 63,48 H 5,17 N3,42 Trouvé: . C 63,53 H 5,33 N3,37.

CH3

143-144

92-93

120-121

66-67

95-96

116-118

119-121

R

Claims

623037 REVENDICATIONS

1. Procédé de préparation de dérivés d'esters de l'acide indol-acétique de formule générale I

O

CH30

CH2CO(CH2)nR CH3

dans laquelle n est un nombre entier de 1 à 3 et R est hydroxyle, halogène, trihalogénométhyle, alkoxy, acyloxy, phényle substitué, pyri-dyle ou pyridyle substitué, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule II

avec un composé de formule III

X(CH2)nR

où — COR1 et X sont des groupes réagissant l'un avec l'autre en formant le groupement ester (—COO—), et n et R ont les significations mentionnées précédemment

2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R est trifluorométhyle, méthoxy, éthoxy, acétoxy, hydroxy, phényle substitué par chlore fluor, méthyle ou trifluorométhyle en diverses positions, pyridyle ou chloropyridyle.

3. Procédé selon une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que R1 est Cl et X est OH, et que l'on fait réagir les composés II et III à chaud, en présence d'une amine tertiaire jouant le rôle de désacidifiant.

4. Procédé selon une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que le composé II est l'anhydride et X est OH, et que l'on fait réagir les composés II et III à chaud.

5. Procédé selon une des revendications 3 ou 4, caractérisé en ce que le solvant utilisé au cours de la réaction est un solvant organique inerte vis-à-vis de celle-ci, ou constitué par un excès de l'alcool réactif.

6. Procédé selon une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule II dans laquelle R1 est un oxyde de métal alcalin, avec 1 à 3 moles de composé III dans lequel X est halogène ou sulfonyloxy organique.

7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que R1 est l'oxyde de sodium ou de potassium.

8. Procédé selon une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que l'on fait réagir à chaud un composé de formule II, dans laquelle R1 est alkoxy inférieur, avec un alcool de formule III en excès.