CH624094A5

CH624094A5 - Process for the preparation of 5-amino-2-propargyloxy-N-n-butylbenzamide

Info

Publication number: CH624094A5
Application number: CH1343477A
Authority: CH
Inventors: Dino Nisato; Flavio Danieli
Original assignee: Cm Ind
Priority date: 1976-11-08
Filing date: 1977-11-04
Publication date: 1981-07-15
Also published as: FR2370034B1; GB1539007A; IT1087289B; CS200532B2; FR2370034A1; NL7712306A; CA1075713A; JPS5382746A

Description

La présente invention a pour objet un procédé de préparation du 5-amino-2-propargyloxy-N-n-butylbenzamide (I) ainsi qu'un

(IV)

dans laquelle R est un groupe allyle ou propargyle, Ri un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieure, R2 un groupe alkyle inférieur, un groupe alkényle inférieur ou un groupe cycloalkyle ayant 3 à 6 atomes de carbone, Ri et R2, considérés ensemble, étant susceptibles de former, avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un groupe N-hétérocyclique choisi notamment parmi les groupes pyrrolidino, pipéridino et morpholino, et au moins un des symboles R3 et R4 représente un atome d'hydrogène, l'autre étant susceptible de représenter un atome de chlore ou un groupe méthyle.

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Selon une méthode décrite dans le brevet allemand N° 2335439, des acides 2-alcoxy-4-aminobenzoïques peuvent être préparés par action d'alcools sur des acides 2-halo-4-amino-benzoïques. Ledit brevet ne décrit cependant aucune éthérification qui soit effectuée sur un composé portant une amine libre. En effet, des essais de préparation de l'acide 5-amino-2-propargyloxy-benzoïque suivant la technique décrite dans le brevet ci-dessus ont échoué et ont donné lieu à des mélanges de produits difficiles à séparer et à identifier.

On a maintenant trouvé que le 2-propargyloxy-5-amino-N-n-butylbenzamide peut être préparé en trois étapes avec des rendements excellents en utilisant une matière première, l'acide 5-nitro-2-chlorobenzoïque qui est meilleur marché que l'acide 2-acétoxy-5-acétamidobenzoïque de l'art antérieur, et en utilisant également des réactifs moins coûteux et des produits intermédiaires nouveaux.

La présente invention a donc pour objet un procédé pour la préparation du 5-amino-2-propargyloxy-N-n-butylbenzamide, caractérisé en ce que:

a) on transforme l'acide 5-nitro-2-chlorobenzoïque en le 5-nitro-

2-chloro-N-n-butylbenzamide par action de la n-butylamine et l'on traite le produit ainsi obtenu par de l'alcool propargylique en présence d'un agent de condensation basique, et b) on soumet le 5-nitro-2-propargyloxy-N-n-butylbenzamide 5 ainsi obtenu à l'action d'un agent de réduction entraînant un mécanisme d'oxydoréduction.

Alternativement :

a) on traite l'acide 5-nitro-2-chlorobenzoïque par de l'alcool propargylique en présence d'un agent de condensation basique et io on transforme l'acide 5-nitro-2-propargyloxybenzoïque ainsi obtenu en 5-nitro-2-propargyloxy-N-n-butylbenzamide par action de la n-butylamine, et b) on soumet le 5-nitro-2-propargyloxy-N-n-butylbenzamide ainsi obtenu à l'action d'un agent de réduction entraînant un

15 mécanisme d'oxydoréduction.

Un objet ultérieur de la présente invention est le 5-nitro-2-pro-pargyloxy-N-n-butylbenzamide (IX) en tant que produit industriel nouveau.

Le procédé de la présente invention est illustré par le 20 schéma B.

Schéma B:

(cl-c00c2h5)

COCH

:0-nh-n.C4Hg n.C4HgNH2

(s0c19)

(ci-cûoc2h5)

ch=c-ch2oh o-nh-n.c^hg o-ch2-c=ch

CÛ-NH-nC4Hg

0-CH2-CfCH

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L'acide 5-nitro-2-chlorobenzoïque de départ (VII) est transformé en le 5-nitro-2-chloro-N-n-butylbenzamide Vili) par réaction avec la n-butylamine selon les techniques d'amidation habituelles, par exemple par la technique du chlorure d'acide ou par celle des anhydrides mixtes.

Suivant la technique du chlorure d'acide, on chauffé une suspension de l'acide 5-nitro-2-chlorobenzoïque de départ dans du chlorure de thionyle et, après élimination de l'excès du chlorure de thionyle, on dissout le résidu dans un solvant organique inerte, tel que le chlorure de méthylène, le chloroforme, le benzène, le toluène, l'hexane ou similaires. On ajoute la solution ainsi obtenue, à une température de —10 à +20°C, à une solution de n-butylamine et d'une base minérale ou organique, telle que l'hy-droxyde de sodium ou de potassium, une amine tertiaire ou un excès de n-butylamine, dans le même solvant que celui employé pour le chlorure d'acide de départ, éventuellement en présence d'eau. Le 5-nitro-2-chloro-N-n-butylbenzamide (VIII) ainsi obtenu est isolé en neutralisant le milieu alcalin par un acide minéral ou organique fort, par exemple l'acide chlorhydrique, et en évaporant le solvant.

En employant le mode opératoire des anhydrides mixtes, on fait agir la n-butylamine sur un mélange de l'acide 5-nitro-2-chlo-robenzoïque de départ, de triéthylamine et de chloroformate d'éthyle dans un solvant organique inerte, le chlorure de méthylène de préférence, à une température de —10° C jusqu'à la température ambiante. Après une période de temps de 1 à 5 h, la réaction est achevée et le 5-nitro-2-chloro-N-n-butylbenzamide (VIII) peut être isolé par évaporation du solvant et recristallisation du résidu. Le produit VIII n'est pas décrit dans la littérature.

Sur le 5-nitro-2-chloro-N-n-butylbenzamide ainsi obtenu, à l'état brut ou purifié, on fait réagir de l'alcool propargylique en présence d'un agent de condensation tel que l'hydrure de sodium, le sodioamide ou le sodium métallique. La réaction est conduite à une température de 15 à 70° C dans un solvant organique tel que, par exemple, benzène, toluène, dioxanne, tétrahydrofuranne et similaires.

Le 5-nitro-2-propargyloxy-N-n-butylbenzamide (IX) que l'on obtient à la fin de la réaction est isolé selon la technique habituelle.

Suivant une technique opératoire préférentielle, la réaction entre 5-nitro-2-chloro-N-n-butylbenzamide (VIII) et l'alcool propargylique est conduite en utilisant un excès d'alcool propargylique, qui agit ainsi en même temps comme solvant et comme réactif.

La conversion de l'acide 5-nitro-2-chlorobenzoïque (VII) dans le.5-nitro-2-chloro-N-n-butylbenzamide (IX) peut être effectuée en appliquant les réactions d'amidation avec n-butylamine et d'éthérification avec l'alcool propargylique décrites ci-dessus,

mais en ordre renversé, tout en employant les mêmes techniques opératoires.

Ainsi, sur l'acide 5-nitro-2-chlorobenzoïque (VII), on fait agir l'alcool propargylique en présence d'un agent de condensation basique et l'acide 5-nitro-2-propargyloxybenzoïque (X) ainsi obtenu, qui n'est pas décrit en littérature, est transformé dans le 5-nitro-2-propargyloxy-N-n-butylbenzamide (IX) par réaction avec n-butylamine selon les techniques d'amidation habituelles, par exemple par la technique du chlorure d'acide ou par celle des anhydrides mixtes décrites ci-dessus.

Le 5-nitro-2-propargyloxy-N-n-butylbenzamide (IX) est un produit nouveau qui constitue l'intermédiaire clé dans le procédé de la présente invention. Ce produit, par rapport au produit de départ (VI) du procédé décrit dans le brevet suisse N° 517701, a l'avantage d'être obtenu avec un rendement pratiquement quantitatif à partir de l'acide 5-nitro-2-chlorobenzoïque. Il s'agit donc d'un produit très bon marché qui permet d'abaisser de façon importante le coût industriel du 5-amino-2-propargyloxy-N-n-butylbenzamide (I).

En outre, le 5-nitro-2-propargyloxy-N-n-butylbenzamide est un produit qui cristallise très facilement et qui peut être aisément purifié. Il n'est pas toxique (sa DLo chez la souris par voie orale est supérieure à 750 mg/kg) et il est dépourvu de l'action potentia-lisant l'effet hypnotique des barbituriques propre du produit (VI) de l'art antérieur.

Le 5-nitro-2-propargyloxy-N-n-butylbenzamide (IX) ainsi obtenu est soumis à une réduction en employant les agents réducteurs entraînant un mécanisme d'oxydoréduction habituellement utilisés pour transformer les groupes nitro aromatiques en groupes amino correspondants.

Comme agents de réduction entraînant un mécanisme d'oxydoréduction, on peut utiliser les éléments de transition ou des dérivés d'éléments susceptibles de passer de la valence inférieure à la supérieure en présence du groupe nitro.

Des agents de réduction représentatifs sont Zn, HgCl, l'amalgame d'aluminium, TlCl, SnCb, TiCU, NH2—NH2 ou une hydra-zine substituée, en particulier la phénylhydrazine, une phosphine, une arsine, H2S et ses sels, un sulfite ou bisulfite, en particulier NaHSOs, un dithionite, en particulier Na2S204, Fe ou un de ses dérivés à valence deux, en particulier Fe(OH)2, FeCfe, FeS04.

Lesdits agents de réduction sont employés en présence d'un agent d'activation. En particulier, les métaux et leurs sels sont activés par action des acides minéraux ou organiques, les acides chlorhydrique et sulfurique de préférence, tandis que les dérivés des éléments non métalliques sont activés par action des métaux ou de l'alcalinité du milieu.

Suivant un mode d'exécution préféré qui a l'avantage d'être simple, rapide et bon marché, on conduit la réduction en employant comme agent de réduction le fer en présence d'acide chlorhydrique.

Dans ce but, on ajoute lentement de l'acide chlorhydrique dilué dans une suspension, chauffée au reflux, de fer en poudre dans un solvant organique, l'éthanol de préférence. Après 30-90 mn de chauffage, la réduction est achevée. On élimine le fer en excès et les chlorures ferreux et ferriques qui se sont formés, par addition d'un hydroxyde ou carbonate alcalin et filtration, on règle le pH de la solution à 2-3 par de l'acide chlorhydrique concentré et le 5-amino-2-propargyloxy-N-n-butylbenzamide (I) précipite par addition d'une solution d'un hydroxyde alcalin à 10-20% jusqu'à pH 5 à 6.

Les exemples suivants, non limitatifs, illustrent l'invention.

Exemple 1 :

a) 5-Nitro-2-chloro-N-n-butylbenzamide (VIII).

On chauffe sous agitation pendant 3 h un mélange de 100 g d'acide 5-nitro-2-chlorobenzoïque dans 80 g de chlorure de thionyle et, ensuite, on chasse sous pression réduite l'excès de chlorure de thionyle. On reprend le résidu par 100 ml de chloroforme et on ajoute à la solution ainsi obtenue 250 mg d'hydroxyde de sodium 2N. On refroidit à 5° C et on ajoute le mélange ainsi obtenu, goutte à goutte et à la même température, à un mélange de 40,15 g de n-butylamine, 200 ml d'eau et 200 ml de chloroforme. On garde le mélange réactionnel sous agitation jusqu'à ce qu'il ait atteint la température ambiante, puis on ajuste le pH à 7 par de l'acide chlorhydrique concentré et on évapore le solvant sous pression réduite. On reprend le résidu par 11 d'eau, on filtre le solide, on le lave à l'eau, puis avec du bicarbonate de sodium à 5%, encore à l'eau et finalement avec de l'éther de pétrole. Après séchage sur P2O5, on obtient 119 g de 5-nitro-2-chloro-N-n-butyl-benzamide; F. 134-136°C.

b) 5-Nitro-2-propargyloxy-N-n-butylbenzamide (IX).

A une suspension de 2,6 g d'hydrure de sodium (55-60% dans l'huile minérale) dans 20 ml de tétrahydrofuranne anhydre sous azote, on ajoute, à la température ambiante, 3,5 ml d'alcool propargylique dissous dans 20 ml de tétrahydrofuranne anhydre. A la fin du dégagement d'hydrogène, on ajoute lentement au mélange une solution de 13,8 g de 5-nitro-2-chloro-N-n-butylbenzamide en 80 ml de tétrahydrofuranne anhydre, puis on garde le mélange

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réactionnel 3 h à la température ambiante et on évapore le solvant. On reprend le résidu dans de l'eau, on filtre, on lave à l'eau et on cristallise dans l'isopropanol. On obtient ainsi 13,2 g de 5-nitro-2-propargyloxy-N-n-butylbenzamide; F. 115-117° C.

c) 5-Amino-2-propargyloxy-N-n-butylbenzamide (I).

A une solution de 9 g de 5-nitro-2-propargyloxy-N-n-butyl-benzamide dans 35 ml d'éthanol à 70%, on ajoute 5,45 g de fer en poudre. A la suspension chauffée au reflux, on ajoute goutte à goutte 19 ml d'acide chlorhydrique 2,5N, puis on continue le reflux pendant 1 h. On alcalinise par une solution alcoolique à 15% d'hydroxyde de potassium, on filtre à chaud, on règle à 2,5 le pH de la solution par de l'acide chlorhydrique concentré et on concentre sous pression réduite. On reprend le résidu dans de l'eau, on décolore la suspension par du charbon et on filtre. On règle le pH de la solution à 5-6 par une solution d'hydroxyde de sodium à 15%, on filtre et on lave le solide à l'eau. On obtient 6,2 g de 5-amino-2-propargyloxy-N-n-butylbenzamide; F. 83-85° C.

Exemple 2:

a) 5-Nitro-2-chloro-N-n-butylbenzamide (Vili).

On chauffe au reflux sous agitation pendant 3 h une suspension de 100 g d'acide 5-nitro-2-chlorobenzoïque dans 80 ml de chlorure de thionyle. On chasse sous pression réduite l'excès de chlorure de thionyle, on reprend le résidu dans du benzène, on évapore complètement le solvant sous vide et on dissout le résidu dans 100 ml de chloroforme. A la solution ainsi obtenue, on ajoute, à la température de —10° C, une solution de 80 g de n-butylamine en 600 ml de chloroforme, puis on laisse revenir la suspension à la température ambiante, tout en agitant, on la neutralise par addition de 120 ml d'acide chlorhydrique N et on chasse le solvant sous pression réduite. On reprend le résidu à . l'eau, on filtre, on lave à l'eau, puis avec du bicarbonate de sodium à 5%, encore à l'eau et on sèche sur P2O5. On obtient 120 g de 5-nitro-2-chloro-N-n-butylbenzamide; F. 134-136° C.

b) S-Nìtro-2-propargyloxy-N-n-butylbenzamide (IX).

A une suspension de 18,84 g d'hydrure de sodium (55-60% dans l'huile minérale) dans 1400 ml de toluène séché sur sodium on ajoute, à la température ambiante, 25,36 ml d'alcool propargylique dissous dans 100 ml de toluène. A la fin du dégagement d'hydrogène, on chauffe le mélange à la température interne de 45-50°C et on y ajoute en 1 h, par portions, 100 g de 5-nitro-2-chloro-N-n-butylbenzamide. On laisse reposer la suspension à la même température pendant 2 h, puis on la neutralise par addition d'environ 60 ml d'une solution normale d'acide chlorhydrique et on chasse le solvant sous pression réduite. On reprend le résidu par environ 1 1 d'eau, on filtre, on lave à fond à l'eau et on cristallise dans 400 ml d'isopropanol. On obtient 87 g de 5-nitro-2-pro-pargyloxy-N-n-butylbenzamide; F. 113-116r C.

c) 5-Amino-2-propargyloxy-N-n-butylbenzamide (I).

La réduction est conduite dans les conditions opératoires décrites à l'exemple le). A partir de 82 g de 5-nitro-2-propargyl-oxy-N-n-butylbenzamide, on obtient 55,8 g de 5-amino-2-propar-gyloxy-N-n-butylbenzamide; F. 81-83° C.

Exemple 3:

a) 5-Nitro-2-chloro-N-n-butylbenzamide (VIII).

A une solution de 50,5 g d'acide 5-nitro-2-chlorobenzoïque et 25,30 g de triéthylamine dans 500 ml de chlorure de méthylène, on ajoute, sous agitation à la température de — 10e C, 27,15 g de chloroformate d'éthyle. On agite pendant 15-30 mn, puis on ajoute, à la même température, une solution de 19,2 g de n-butylamine dans 75 ml de chlorure de méthylène. On agite le mélange réactionnel à —10° C pendant 1 h, puis pendant 3 h à la température ambiante.

On chasse le solvant sous pression réduite, on reprend le résidu dans 300 ml d'eau, on filtre, on lave à l'eau et on sèche. Le 5-nitro-2-chloro-N-n-butylbenzamide ainsi obtenu fond à 134-136°C. Rendement: 97% de la théorie.

b) S-Nitro-2-propargyloxy-N-n-butylbenzamide (IX).

A 100 ml d'alcool propargylique on ajoute 3 g de sodium. Au bout du dégagement d'hydrogène, on ajoute 27,6 g de 5-nitro-2-chloro-N-n-butylbenzamide et on chauffe la suspension ainsi obtenue pendant 3 h à 60° C. On chasse le solvant, on reprend le résidu dans de l'eau, on filtre, on lave à l'eau et on cristallise dans l'isopropanol. On obtient ainsi 26,5 g de 5-nitro-2-propargyloxy-N-n-butylbenzamide; F. 115-117°C.

c) 5-Amino-2-propargyloxy-N-n-butylbenzamide (I).

A une solution de 53 g de 5-nitro-2-propargyloxy-N-n-butyl-benzamide dans 300 ml de méthanol on ajoute 2 ml d'une suspension de Ni-Raney. On chauffe à 50° C et on ajoute goutte à goutte 20,3 ml d'hydrate d'hydrazine à 98% et 1 ml d'une suspension de Ni-Raney. Pendant l'addition des réactifs, le mélange réactionnel atteint la température de 60° C. On garde le mélange au reflux pendant 1 h, on filtre et on verse la solution dans 2200 ml d'eau. On règle le pH à 2,5 par de l'acide chlorhydrique, on décolore la suspension par du charbon et on filtre. On ajuste le filtrat à un pH de 5 à 6 par une solution d'hydroxyde de sodium à 15%, on filtre, on lave à l'eau et on cristallise le produit dans 600 ml d'éther di-isopropylique. On obtient 20 g de 5-amino-2-propargyloxy-N-n-butylbenzamide; F. 81-83°C.

Exemple 4:

On chauffe au reflux pendant 30 mn une suspension de 50 g de 5-nitro-2-propargyloxy-N-n-butylbenzamide, préparé suivant l'exemple 1 a) et b), dans 300 ml d'éthanol à 70%, puis on y ajoute, par petites portions, en 30 mn environ, 135 g de Na2S2Û4. Au bout de l'addition, on garde le mélange à reflux pendant 30 mn, on filtre à chaud et on concentre sous vide. On reprend le résidu par 600 ml d'eau, on filtre, on lave à l'eau et on sèche sur P2O5. On obtient 10 g de 5-amino-2-propargyloxy-N-n-butylbenz-amide; F. 84-85°C.

Exemple 5 :

a) Acide 5-nitro-2-propargyloxybenzoïque (X).

A une suspension de 27 g d'hydrure de sodium (55-60% dans l'huile minérale) dans 300 ml de tétrahydrofuranne sous azote on ajoute, sous agitation, à la température ambiante, 60,6 g d'acide 5-nitro-2-chlorobenzoïque. On ajoute à 30-40° C, goutte à goutte, une solution de 19,5 ml d'alcool propargylique dans 200 ml de tétrahydrofuranne et on agite la suspension obtenue à 45-50° C pendant 6 h. On verse le mélange réactionnel dans de l'eau glacée et on l'extrait à l'éther. On ajuste le pH de la phase aqueuse à 4 par de l'acide chlorhydrique 6N et on obtient un solide qui, après filtration et cristallisation dans l'isopropanol, donne 153 g d'acide 5-nitro-2-propargyloxybenzoïque; F. 157-160° C.

b) 5-Nitro-2-propargyloxy-N-n-butylbenzamide (IX).

En soumettant le produit ainsi obtenu à l'action de la triéthylamine et du chloroformate d'éthyle et ensuite de la n-butylamine suivant les indications de l'exemple 3a), on obtient le 5-nitro-2-propargyloxy-N-n-butylbenzamide. Rendement: 92% de la théorie.

c) 5-Amino-2-propargyloxy-N-n-butylbenzamide (I).

On maintient au reflux pendant 30 mn une suspension de 8,94 g de 5-nitro-2-propargyloxy-N-n-butylbenzamide dans 200 ml d'une solution aqueuse de TÌCI3. On refroidit le mélange et on l'extrait par de l'acétate d'éthyle. Après évaporation à sec du solvant organique, on reprend le résidu par 200 ml d'eau et on ajuste le pH de la suspension à 2,5 par de l'acide chlor-

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hydrique 6N. On décolore la suspension par du charbon, on maintient sous agitation pendant 30 mn et on filtre. On verse la solution dans 200 ml d'eau contenant 3 g d'hydroxyde de sodium, on filtre le solide, on le lave à l'eau et le sèche sous vide. On obtient 5 g de 5-amino-2-propargyloxy-N-n-butylben7amide; F. 83-85° C. Rendement: 62,7% de la théorie.

R

Claims

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REVENDICATIONS

1. Procédé pour la préparation du 5-amino-2-propargyloxy-N-n-butylbenzamide, caractérisé en ce que:

a) on transforme l'acide 5-nitro-2-chlorobenzoïque en 5-nitro-2-chloro-N-n-butylbenzamide par action de la n-butylamine et l'on traite le produit ainsi obtenu par de l'alcool propargylique en présence d'un agent de condensation basique;

b) on soumet le 5-nitro-2-propargyloxy-N-n-butylbenzamide ainsi obtenu à l'action d'un agent de réduction entraînant un mécanisme d'oxydoréduction.
2. Procédé pour la préparation du 5-amino-2-propargyloxy-N-n-butylbenzamide, caractérisé en ce que :

a) on traite l'acide 5-nitro-2-chlorobenzoïque par de l'alcool propargylique en présence d'un agent de condensation basique et on transforme l'acide 5-nitro-2-propargyloxybenzoïque ainsi obtenu en 5-nitro-2-propargyloxy-N-n-butylbenzamide par action de la n-butylamine, et on soumet le 5-nitro-2-propargyloxy-N-n-butylbenzamide ainsi obtenu à l'action d'un agent de réduction entraînant un mécanisme d'oxydoréduction.
3. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que la réaction de l'alcool propargylique sur l'acide 5-nitro-2-chloro-benzoïque ou sur le 5-nitro-2-chloro-N-n-butylbenzamide est conduite en présence d'un excès d'alcool propargylique agissant aussi bien comme solvant que comme réactif.
4. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que, comme agent de réduction entraînant un mécanisme d'oxydoréduction, on utilise de la poudre de fer en présence d'acide chlorhydrique.

Les produits de formule II ci-dessus et, en particulier, le 5-amino-2-propargyloxy-N-n-butylbenzamide (R=CH2 —C=CH; Ri =H, R2=n-butyle, R3 = R4=H), qui a reçu la dénomination commune internationale de parsalmide, possèdent une bonne activité anti-inflammatoire, analgésique et myorelaxante («Boll. Chim. Farm.», 115,125; 1976).

Suivant la méthode du brevet suisse N° 517701, les composés de formule I ci-dessus sont obtenus par hydrolyse des 5-acétamido-benzamides correspondants de formule:

•R1

(iii)

b)

ch3conh dans laquelle R, Ri, R2, R3 et R4 sont tels que définis ci-dessus, décrits en «Chim. Ther.», 1968 (3), 200.

En particulier, suivant la littérature, le 5-amino-2-propargyl-25 oxy-N-n-butylbenzamide est donc obtenu à partir de l'acide 2-acétoxy-5-acétamidobenzoïque selon le schéma A.

Schéma A:

cooh

30

35 ch3c0nh

0~c0ch„