CH626605A5 - - Google Patents

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CH626605A5
CH626605A5 CH1429177A CH1429177A CH626605A5 CH 626605 A5 CH626605 A5 CH 626605A5 CH 1429177 A CH1429177 A CH 1429177A CH 1429177 A CH1429177 A CH 1429177A CH 626605 A5 CH626605 A5 CH 626605A5
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CH
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phenyl
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nitro
amino
acid
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CH1429177A
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Etienne Szarvasi
Didier Festal
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Lipha
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    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
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Description

La présente invention concerne la préparation d'acides arylali-15 phatiques.
De nombreux acides arylacétiques substitués sont décrits en tant qu'analgésiques et anti-inflammatoires.
Il a été trouvé qu'une activité particulièrement intense alliée à une faible toxicité peut être obtenue, lorsque le reste aryle de la molécule 20 est substitué à la fois en position -4 par un reste pyrrolyl-1, et en position -3 par un groupe nitro ou de préférence amino.
Les nouveaux composés sont représentés par la formule:
(I)
30
V
I
ch x
à une nitration et à une hydrolyse partielle simultanées, pour obtenir un composé de formule:
(la)
h3c
\
OH
on traite ce composé avec de l'ammoniac pour fournir le 2-(4'-amino-3'-nitrophényl)propionamide que l'on soumet à une hydrolyse en milieu acide pour obtenir l'acide 2-(4'-amino-3'-nitrophényl)-propionique qui est ensuite mis en réaction avec le 2,5-diméthoxy-tétrahydrofuranne.
2. Procédé de préparation du composé de formule (4) dans laquelle X est un groupe —N02, caractérisé en ce qu'on soumet le composé de départ, à savoir le 2-(4'-chlorophényl)propionitrile, à une nitration pour obtenir le 2-(4'-chloro-3'-nitrophényl)propio-nitrile qui est alors transformé, par hydrolyse acide, en 2-(4'-chloro-3'-nitrophényl)propionamide qu'on traite avec de l'ammoniac pour fournir le 2-(4'-amino-3'-nitrophényl)propionamide; on soumet ce composé à une hydrolyse en milieu acide pour obtenir l'acide 2-(4'-amino-3'-nitrophényl)propionique qui est ensuite mis en réaction avec le 2,5-diméthoxytétrahydrofuranne.
3. Procédé de préparation du composé de formule (4) dans laquelle X est un groupe —NH2, caractérisé en ce qu'on prépare le dans laquelle X est un substituant azoté choisi parmi les groupes nitro ou amino.
45 Le procédé de préparation des produits de formule I commence par la nitration du (chloro-4' phényl)-2 propionitrile.
Suivant les conditions opératoires relatives à la température de nitration, on obtient directement soit l'amide correspondant nitré en position -3', soit le nitrile, nitré dans la même position. La nitration so se fait de préférence par l'intermédiaire d'un nitrate alcalin en solution acide respectivement entre 0 et 5° C pour obtenir directement l'amide et aux environs de —10° C dans le second cas.
Dans ce dernier cas, le nitrile est hydrolysé ultérieurement, en amide, à l'aide d'acide chlorhydrique.
55 Par un procédé original, le (chloro-4' nitro-3' phényl)-2 propiona-mide ainsi obtenu est traité avec de l'ammoniaque, en solution alcoolique, pour fournir (ramino-4' nitro-3' phényl)-2 propion-amide, lequel, hydrolysé en milieu acide, se transforme en l'acide (amino-4' nitro-3' phényl)-2 propionique. Celui-ci, traité avec le 60 diméthoxy-2,5 tétrahydrofuranne (mélange d'isomères cis/trans) fournit l'acide [nitro-3'-(pyrrolyl-l")-4' phényl]-2 propionique. L'hydrogénation catalytique de ce dernier en présence de palladium sur charbon actif fournit: l'acide [amino-3' (pyrrolyl-1 ")-4' phényl]-2 propionique.
65 Le schéma de la synthèse est le suivant :
(Formule en page suivante )
(3)
Les composés obtenus selon l'invention possèdent des propriétés biologiques intéressantes, notamment en tant que médicament antiinflammatoire, avec une composante analgésique non négligeable.
Les nouveaux principes actifs sont peu toxiques, contrairement aux médicaments usuels dans cette indication.
Principe actif
DL50 p.o. souris
(Composé A)
Acide [nitro-3' (pyrrolyl-1 ")-4' phényl]-2
3200 mg/kg propionique
(Composé B)
Acide [amino-3' (pyrrolyl-1 ")-4' phényl]-2 propionique
3000 mg/kg
L'effet anti-inflammatoire des nouveaux médicaments a été déterminé dans deux tests.
(4) (5)
a) Dans le test de l'œdème à la carragénine selon Winter C. A. et Risley E.A. («Proc. Soc. Exp. Biol. Med.», 1962,111, 544-547), on recherche la protection que confère le traitement par le produit administré p.o. au rat vis-à-vis d'un œdème déclenché par injection 55 sous la voûte plantaire d'une suspension de carragénine. Le tableau ci-dessous donne pour les deux composés la dose active 30, dose qui inhibe de 30% le développement de l'œdème.
Principe actif
DA 30 p.o.
Composé A Composé B
12 mg/kg 12 mg/kg
65 b) Dans le test del'érythème aux U.V. sur cobaye (Winder C.V., Wax J., Burr V., Been M., Rosière C.E., «Arch. Int. Pharmacodyn.», 116,261,1958), on recherche l'activité protectrice vis-à-vis de l'inflammation précoce déterminée sur le cobaye albinos. On déter-
626 605
4
mine la dose active 50 qui, administrée p.o. à l'animal, diminue de 50% l'érythème produit par l'exposition à un rayonnement ultraviolet de la surface dorsale êpilée du cobaye.
Principe actif
Dose active 50
Composé A Composé B
18,4 mg/kg 4,7 mg/kg
L'activité analgésique peut être déterminée sur la souris par la méthode de Koster R., Anderson M., Debeer E.J., «Fédération Proc.», 1959,18,412. On recherche la dose active 50 du produit qui, administrée p.o., diminue de 50% les contractures douloureuses provoquées par l'injection intrapéritonéale d'une solution diluée d'acide acétique.
Principe actif
Dose active 50
Composé A Composé B
58 mg/kg 19 mg/kg chauffe pendant 1 h entre 60 et 70 C. On verse le mélange dans l'eau glacée, extrait à l'éther, lave à l'eau jusqu'à neutralité et sèche sur Na2S04. L'évaporation de l'éther fournit une huile qui cristallise rapidement. On disperse ce solide diisopropyléther, essore, lave au diisopropyléther et sèche.
F = 89-90 C, Rdt = 74,5 g = 77% (Rdt théorique = 96 g) F = 93-94 C (acétone/diisopropyléther 1 ;2)
IRuC = 0:1650cm-'.
RMN (CDCLj): 1,6 (d 3H CH3); 3,7 (q 1HCH3 -CH-);5,9 [s (D20) 2H — NH2]; 7,5-7,9 (m 3H Ar).
Analyse pondérale:
Calculé: C47,27 H 3,97 Cl 15,51 N 12,26%
Trouvé: C 47,32 H 3,94 Cl 15,49 N 12,24%
B — On chauffe entre 40 et 45 C pendant 4 h une solution de 49,1 g (0,233 mol) de (chloro-4' nitro-3' phényl)-2 propionitrile dans 110 ml de HCl aqueux à 36%. On verse le mélange dans 3 1 d'eau glacée et isole l'amide nitré selon a.
F = 92-93 C, Rdt = 24,5 g = 46% (Rdt théorique = 53,3 g).
B. (Amino-4' nitro-3' phényl)-2 propionamide.
Les compositions thérapeutiques contenant comme principe actif un composé obtenu selon l'invention sont efficaces en tant qu'anti-inflammatoires et analgésiques, à des doses journalières comprises entre 200 et 600 mg.
Les compositions pharmaceutiques peuvent être présentées sous forme de comprimés, suppositoires, pommades et sirops.
Exemple de formulation:
Comprimés dragéifiés:
Principe actif 100 mg
Lactose 30 mg
Amidon de blé 29 mg
Talc 10 mg
Gélatine 5 mg
Acide alginique 20 mg
Fécule 5 mg
Stéarate de magnésium 1 mg
200 mg
Suppositoires à 250 mg de principe actif.
Il est donné ci-après des exemples de préparation de composés illustrant l'invention.
Exemple 1:
A. I Chloro-4' nitro-3' phênyl) -2 propionamide.
f»2
NO,
30
35
C0H| iN303
P.M. = 209,20
CH3 co:; h.
On chauffe à 200" C pendant 4 h une solution de 182,9 g (0,8 mol) de (chloro-4' nitro-3' phényl)-2 propionamide, 895 ml (8,7 mol NH4OH) d'ammoniaque à 34% et 1600 ml d'éthanol.
L'évaporation du mélange éthanol/eau fournit un solide qu'on disperse dans l'eau, essore, lave à l'eau puis au diisopropyléther et 40 sèche. On dissout ce solide dans 1400 ml d'éthanol et chauffe à reflux en présence de Norit pendant 15 min. On filtre, ajoute 1400 ml d'eau au filtrat et place dans l'armoire frigorifique pendant 1 h. On essore le précipité formé et sèche.
Fr = 172-173' C, Rdt = 89 g = 53% (Rdt théorique = 167,5 g) 45 F = 173-174°C(C2H5OH/diisopropyléther, 2,5/1)
IRu NH2: 3450-3400-3300cm-" u C = 0:1650 cm-i. RMN (DMSOd6): 1,3 (d 3H CH3-); 3,6 (q 1H CH3 -CH-); 6,9 (s 2H —CONH2); 7,4 [s (D20) 2H —NH2); 7,1 (d 1H Ar-5); 7,5 (q 1H Ar-6); 8 (d 1H Ar-2).
c9h9cin2o3
P.M. = 228,64
Analyse: Calculé: Trouvé:
C 51,67 C 51,72
H 5,30 H 5,34
N 20,09% N 20,03%
C. Acide (amino-4' nitro-3'phènyl)-2 propionique.
CCNH„
y-"?
Préparé:
a) directement par nitration et hydrolyse simultanées du (chloro-4' phényl)-2 propionitrile, d'après le procédé de R.l. Meitzer f«J. Org. Chem.», 26 1418(1961)];
b) par hydrolyse chlorhydrique du (chloro-4' nitro-3' phényl)-2 propionitrile.
A A une suspension de 39,3 g (0,42 mol + 10%) de N03Na dans 280 ml de S04H2 concentré, on ajoute en 1 h, entre 0 et 5'', 69,8 g (0,42 mol) de (chloro-4' phényI)-2 propionitrile. On ôte le mélange réfrigérant et laisse remonter la température à 25', puis on
60
65
NO,
C9HI0N2O4 P.M. = 210,19
eoo a
626 605
On chauffe à reflux pendant 1 h, une solution de 60,4 g (0,288 mol) d'(amino-4' nitro-3' phényl-3' phényl)-2 propionamide dans 300 ml de HCl aqueux à 36%. On évapore la solution à sec et dissout le résidu pâteux dans 1000 ml d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium saturée.
On élimine un léger insoluble par filtration, on lave le filtrat à l'éther et acidifie (pH = 1) par addition de HCl aqueux à 36%. Il se forme une huile qui cristallise rapidement. Ce solide est dissous dans 1500 ml d'éther. Après lavage à l'eau puis séchage sur Na2S04 en présence de Norit, l'évaporation de l'éther fournit un solide jaune. F' = 125-127" C, Rdt = 49,1 g = 81% (Rdt théorique = 60,5 g) F = 127-129"C (H20/C2HsOH, 2,6/1)
IR u NH2: 3450-3350 cm-'; uC = 0: 1700 cm"'. RMN (DMSOd6): 1,4(d 3H CH3-); 3,8 (q 1H CH3 -CH-);
3,3-4,3 [signal étalé (D20) IH -COOH]; 7,1 (d 2H Ar-5);
7,4 (q 1H Ar-6); 8 (d 1H Ar-2); 7,3 [s (D20) 2H -NHJ.
D. Acide [nitro-3' (pyrrolyl-1")-4' phényl]-2propionique.
c13h12n204
P.M. = 260,25
CCOH
Analyse: Calculé: Trouvé:
C 59,99 C 60,03
H 4,65 H 4,67
N 10,77% N 10,72%
Exemple 2:
Acide [amino-3' (pyrrolyl-1")-4'phényl]-2propionique.
c13h14n2o2
P.M. = 230,26
On chauffe à reflux pendant 15 min, 49,1 g (0,233 mol) d'acide (amino-4' nitro-3' phényl)-2 propionique et 33,9 g (0,233 mol + 10%) de diméthoxy-2,5 tétrahydrofuranne en solution dans 700 ml d'acide acétique. On refroidit la solution et la verse dans de l'eau glacée; il précipite une huile qui cristallise rapidement. On essore ce solide et on le solubilise dans l'éther. L'évaporation de l'éther après lavage à l'eau jusqu'à pH = 7, puis séchage sur Na2S04, fournit une huile que l'on cristallise sous hexane. Le solide ainsi obtenu est essoré puis séché.
F° = 114-115° C (ramillisement à 110° C), Rdt = 47,4g = 78%
(Rdt théorique = 60,6 g)
FQ = 115-117° C (diisopropyléther)
IRu C = 0:1700 cm~i.
RMN(CDC13): 1,7 (d3H -CH3 -CH COOH); 3,9 (q 1H CH3 CH COOH); 6,4 (m 2H pyrrole-3,4); 6,8 (m 2H pyrrole-2,5); 7,2-8 (m 3H phényle); 10,2 [s (D20) 1H -COOH].
(UHj) COOH
a) On hydrogène sous pression, à 25° C, 14,5 g (0,056 mol) d'acide [nitro-3' (pyrrolyI-l")-4' phényl]-2 propionique en solution dans 300
25 ml de méthanol et en présence de 3,5 g de palladium à 10% sur charbon. La chute de pression théorique est atteinte en l'espace de 1 h. On isole le produit par évaporation du filtrat obtenu après élimination du catalyseur; il se présente sous la forme d'un solide cristallisé incolore qu'on disperse sous hexane, essore, lave à l'hexane 3° et sèche.
F° = 119-123°C. Qté = 11,4 g.
On Chromatographie ces 11,4 g de solide sur colonne de gel de silice (environ 150 g) en utilisant le chloroforme comme éluant. F° = 121-128°C. Qté = 9,5 g.
35 Après recristallisation dans un mélange isopropanol/hexane
(1/2),
F° = 126-128°C, Rdt = 5,4 g = 42% (Rdt théorique = 13 g).
b) On peut aussi effectuer cette réduction à pression normale entre 30 et 35° C en utilisant 2 g de palladium à 10% sur charbon et 200 ml
40 de méthanol pour 10 g de dérivé nitré à hydrogéner.
Dans ce cas, la durée d'absorption est d'environ 3 h. F° = 125-126° C, Rdt = 7,6 g = 86% (Rdt théorique = 8,85 g) F° = 130-132°C (C2HsOH)
IRuNH2:3390-3310cm-';uC = 0:1710cm-'.
RMN (CDC13): 1,5 (d 3H CH3 -); 3,7 (q 1H CH3 CH COOH); 6,4 [m 2Hpyrrole-3,4,2H -NH2 (D20), 1H -COOH (D20)]; 6,8-7,4 (m 2H pyrrole-2,5,3H phényle).
Analyse: Calculé: Trouvé:
C 67,80 C 67,98
H 6,13 H 6,16
N 12,17% N 12,06%
R

Claims (2)

  1. 626 605
    2
    REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation du composé de formule:
    (4) 5
    ,n,
    composé de formule (4) où X = N02, par le procédé selon la revendication 1, et que l'on soumet ce composé à une hydrogénation catalytique.
  2. 4. Procédé de préparation du composé de formule (4) dans laquelle X est un groupe — NH2, caractérisé en ce qu'on prépare le composé de formule (4) où X = N02, par le procédé selon la revendication 2, et que l'on soumet ce composé à une hydrogénation catalytique.
    x
    /CH\
    h3c cooh dans laquelle X est un groupe — N02, caractérisé en ce qu'on soumet le composé de formule:
CH1429177A 1976-11-30 1977-11-22 CH626605A5 (fr)

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NL169735C (nl) 1968-03-27 1982-08-16 Ciba Geigy Werkwijze ter bereiding of vervaardiging van anti-inflammatoir werkzame farmaceutische preparaten; alsmede werkwijze ter bereiding van anti-inflammatoir werkzame, op plaats 4 met een via stikstof gebonden, stikstof bevattende heterocyclische rest gesubstitueerde alfa-fenylpropionzuurderivaten.
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