CA1097663A - Acides aryl-aliphatiques substitutes - Google Patents
Acides aryl-aliphatiques substitutesInfo
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Abstract
La présente invention concerne la préparation des acides aryl-aliphatiques substitués. Ces acides sont représentés par la formule générale: dans laquelle X est un groupe nitro ou amino. Ces composés analgésiques et anti-inflammatoires possèdent une activité particulièrement intense, alliée à une faible toxicité.
Description
La présente invention concerne la préparation d'acides aryl-aliphatiques.
De nombreux acides aryl-acétiques substitués sont dé-crits en tant qu'analgésiques et anti-inflammatoires.
Il a été trouvé qu'une activité particulièrement inten-se alliée à une faible toxicité peut être obtenue, lorsque le res-te aryle de la molécule est substitué à la fois en position - 4 par un reste pyrrolyl - 1, et en position - 3 par un groupe ni-tro ou de préférence amino.
Les nouveaux composés sont représentés par la formule~
[~ ~'"
~/ ~
OH ;
dans laquelle X est un substituant azoté choisi parmi les groupes nitro ou amino.
Le procédé de préparation des produits de l'invention consiste à nitrer le (chloro-4' phényl)-2 propionitrile.
Suivant les conditions opératoires relatives à la tempé-rature de nitration, on obtient directement soit l'amide corres-pondant nitré en position - 3', soit le nitrile, nitré dans la même position. I.a nitration se fait de préférence par l'intermé-diaire d'un nitrate alcalin en solution acide respectivement en-tre 0 et 5C pour obtenir directement l'amide et aux environs de -10C dans le second cas.
Dans ce dernier cas, le nitrile est hydrolysé ultérieu-rement, en amide, à l'aide d'acide chlorhydrique.
.
10~7663 Par un procédé original le (chloro-4' nitro-3' phény~-
De nombreux acides aryl-acétiques substitués sont dé-crits en tant qu'analgésiques et anti-inflammatoires.
Il a été trouvé qu'une activité particulièrement inten-se alliée à une faible toxicité peut être obtenue, lorsque le res-te aryle de la molécule est substitué à la fois en position - 4 par un reste pyrrolyl - 1, et en position - 3 par un groupe ni-tro ou de préférence amino.
Les nouveaux composés sont représentés par la formule~
[~ ~'"
~/ ~
OH ;
dans laquelle X est un substituant azoté choisi parmi les groupes nitro ou amino.
Le procédé de préparation des produits de l'invention consiste à nitrer le (chloro-4' phényl)-2 propionitrile.
Suivant les conditions opératoires relatives à la tempé-rature de nitration, on obtient directement soit l'amide corres-pondant nitré en position - 3', soit le nitrile, nitré dans la même position. I.a nitration se fait de préférence par l'intermé-diaire d'un nitrate alcalin en solution acide respectivement en-tre 0 et 5C pour obtenir directement l'amide et aux environs de -10C dans le second cas.
Dans ce dernier cas, le nitrile est hydrolysé ultérieu-rement, en amide, à l'aide d'acide chlorhydrique.
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10~7663 Par un procédé original le (chloro-4' nitro-3' phény~-
2 propionamide, ainsi obtenu est traité avec de l'ammoniaque, en solution alcoolique, pour fournir (l'amino-4' nitro-3' phényl)-2 propionamide, lequel hydrolysé en milieu acide, se transforme en l'acide (amino-4' nitro-3' phényl)-2 propionique. Celui-ci trai-té avec le diméthoxy-2,5 tétrahydrofuranne (mélange d'isomères cis/trans) fournit l'acide (nitro-3'-~pyrrolyl-1"~-4' phényl)-2 propionique. L'hydrogénation catalytique de ce dernier en présen-ce de palladium sur charbon actif fournit: l'acide (amino-3'-0 ~pyrrolyl-1"~-4' phényl)-2 propionique.
schéma de la synthèse est le suivant:
Cl ~ ~ \ HCl 33 ~ ~ 2 ~ o~ > ~ ~
H3C ICl - NH2 H C /cH ~ C NH
N~
O ~ ~ ~ ~
~ CH3 / OCH3 ~ NO2 ~ NH2 H3C ~ICl - OH ~ ~ H2/Pd/C
H3C ~C - OH~CH
O
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Cl ~ ~ \ HCl 33 ~ ~ 2 ~ o~ > ~ ~
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N~
O ~ ~ ~ ~
~ CH3 / OCH3 ~ NO2 ~ NH2 H3C ~ICl - OH ~ ~ H2/Pd/C
H3C ~C - OH~CH
O
3 4 5 10~7663 Les composés de l'invention possèdent des propriétés biologiques interessantes, notamment en tant que médicament anti- -inflammatoire, avec une composante analgésique non négligeable.
Les nouveaux principes actifs sont peu toxiques, con- -~
trairement aux médicaments usuels dans cette indication.
Principe actif DL 50 P.O Souris Acide (nitro-3' ~pyrrolyl-l"~ 3200 mg/kg
Les nouveaux principes actifs sont peu toxiques, con- -~
trairement aux médicaments usuels dans cette indication.
Principe actif DL 50 P.O Souris Acide (nitro-3' ~pyrrolyl-l"~ 3200 mg/kg
-4' phényl)-2 propionique (composé A) Acide (amino-3' ~pyrrolyl~ 3000 mg/kg -4' phényl)-2 propionique (composé B) L'effet anti-inflammatoire des nouveaux médicaments a été déterminé dans deux tests.
a) Dans le test de l'oedème à la carragénine selon Winter C.A. et Risley E.A. ~Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1962, 111, 544-547, on recherche la protection que confère le traitement par le produit administré P.O. au rat vis à vis d'un oedème déclen-ché par injection sous la voute plantaire d'une suspension de 20 carragénine. Le tableau ci-dessous donne pour les deux composés la dose active 30, do~e qui inhibe de 30% le développement de l'oedème.
Principe actif DA 30 P.O
Composé A 12 mg/kg Composé B 12 mg/kg b) Dans le test de l'érythème aux U.V cobaye (Winder C.V. Wax J. Burr V, Been M, Rosière C.E, Arch Int Pharmacodyn 116, 261, 1958, on recherche l'activité protectrice vis à vis de l'inflammation précoce déterminée sur le cobaye albinos. On dé-30 termine la dose active 50 qui, administrée P.O à l'animal, dimi-nue de 50% l'érythème produit par l'exposition à un rayonnement ultra-violet de la surface dorsale épilée du cobaye.
1C~97663 Principe actif Dose Active 50 Composé A 18,4 mg/kg Composé B 4,7 mg/kg L'activité analgésique peut être déterminée sur la sou-ris par la méthode de Koster R, Anderson M. Debeer E J, Federa-tion Proc. 1959, 18, 412. On recherche la dose active 50 du pro-duit qui, administrée P.O, diminue de 50% les contractures dou- `
loureuses provoquées par llinjection intra-peritonéale d'une solu-tion diluée d'acide acétique.
Principe actif Dose Active 50 Composé A 58 mg/kg Composé B 19 mg/kg Les compositions thérapeutiques contenant comme princi-pe actif un composé de l'invention sont efficaces en tant qu'an- -ti-inflammatoires et analgésiques, à des doses journalières entre 200 et o00 mg.
Les compositions pharmaceutiques peuvent être présentées sous forme de comprimés, suppositoires, pommades et sirops.
Exemple de formulation:
Comprimés dragéifiés Principe actif 100 mg Lactose 30 mg Amidon de blé 29 mg Talc 10 mg Gélatine 5 mg Acide alginique 20 mg Fecule 5 mg Stéarate de magnésium 1 mg un comprimé de 200 mg suppositoires à 250 mg de principe actif.
Il est donné ci-après des exemples de préparation de ~0~7663 composés illustrant l'invention à titre non limitatif.
Exemple 1: (Chloro-4' nitro-3' phényl)-2 propionamide.
Cl N2 CgEgCIN203 ~ P.M. = 228,64 Préparé:
a - directement par nitration et hydrolyse simultanées du (chloro-4' phényl)-2 propionitrile, d'après le procédé de R.I. MELTZER (J. Org. Chem. 26 1418 (1961).
b - par hydrolyse chlorhydrique du (chloro-4' nitro-3' phényl)-2 propionitrile.
a - A une suspension de: 39,3 g (0,42 mole + 10%) de NaNO3 dans 280 ml de H2SO4 concentré, on ajoute en 1 heure entre 0 et 5C, 69,8 g (0,42 mole) de (chloro-4' phényl)-2 propionitri-le. On ôte le mélange réfrigérant et laisse remonter la tempéra-ture à 25C puis on chauffe pendant 1 heure entre 60 et 70C. On verse le mélange dans l'eau glacée, extrait à l'éther, lave à
l'eau jusqu'à neutralité et sèche sur Na2SO4. L'évaporation de l'éther fournit une huile qui cristallise rapidement. On disper-se ce solide sous diisopropyléther, essore, lave au diisopropyl-éther et sèche.
F = 89 - 90C Rdt = 74,5 g = 77% (Rdt théorique = 96 g) F = 93 ~ 94C ~acétone - diisopropyléther 1-2 IR : ~ C=O : 1650 cm RMN ( CDC13 ) 1,6 ~ d 3H CH3 ~, 3,7 ~ q lH CH3 - CH -
a) Dans le test de l'oedème à la carragénine selon Winter C.A. et Risley E.A. ~Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1962, 111, 544-547, on recherche la protection que confère le traitement par le produit administré P.O. au rat vis à vis d'un oedème déclen-ché par injection sous la voute plantaire d'une suspension de 20 carragénine. Le tableau ci-dessous donne pour les deux composés la dose active 30, do~e qui inhibe de 30% le développement de l'oedème.
Principe actif DA 30 P.O
Composé A 12 mg/kg Composé B 12 mg/kg b) Dans le test de l'érythème aux U.V cobaye (Winder C.V. Wax J. Burr V, Been M, Rosière C.E, Arch Int Pharmacodyn 116, 261, 1958, on recherche l'activité protectrice vis à vis de l'inflammation précoce déterminée sur le cobaye albinos. On dé-30 termine la dose active 50 qui, administrée P.O à l'animal, dimi-nue de 50% l'érythème produit par l'exposition à un rayonnement ultra-violet de la surface dorsale épilée du cobaye.
1C~97663 Principe actif Dose Active 50 Composé A 18,4 mg/kg Composé B 4,7 mg/kg L'activité analgésique peut être déterminée sur la sou-ris par la méthode de Koster R, Anderson M. Debeer E J, Federa-tion Proc. 1959, 18, 412. On recherche la dose active 50 du pro-duit qui, administrée P.O, diminue de 50% les contractures dou- `
loureuses provoquées par llinjection intra-peritonéale d'une solu-tion diluée d'acide acétique.
Principe actif Dose Active 50 Composé A 58 mg/kg Composé B 19 mg/kg Les compositions thérapeutiques contenant comme princi-pe actif un composé de l'invention sont efficaces en tant qu'an- -ti-inflammatoires et analgésiques, à des doses journalières entre 200 et o00 mg.
Les compositions pharmaceutiques peuvent être présentées sous forme de comprimés, suppositoires, pommades et sirops.
Exemple de formulation:
Comprimés dragéifiés Principe actif 100 mg Lactose 30 mg Amidon de blé 29 mg Talc 10 mg Gélatine 5 mg Acide alginique 20 mg Fecule 5 mg Stéarate de magnésium 1 mg un comprimé de 200 mg suppositoires à 250 mg de principe actif.
Il est donné ci-après des exemples de préparation de ~0~7663 composés illustrant l'invention à titre non limitatif.
Exemple 1: (Chloro-4' nitro-3' phényl)-2 propionamide.
Cl N2 CgEgCIN203 ~ P.M. = 228,64 Préparé:
a - directement par nitration et hydrolyse simultanées du (chloro-4' phényl)-2 propionitrile, d'après le procédé de R.I. MELTZER (J. Org. Chem. 26 1418 (1961).
b - par hydrolyse chlorhydrique du (chloro-4' nitro-3' phényl)-2 propionitrile.
a - A une suspension de: 39,3 g (0,42 mole + 10%) de NaNO3 dans 280 ml de H2SO4 concentré, on ajoute en 1 heure entre 0 et 5C, 69,8 g (0,42 mole) de (chloro-4' phényl)-2 propionitri-le. On ôte le mélange réfrigérant et laisse remonter la tempéra-ture à 25C puis on chauffe pendant 1 heure entre 60 et 70C. On verse le mélange dans l'eau glacée, extrait à l'éther, lave à
l'eau jusqu'à neutralité et sèche sur Na2SO4. L'évaporation de l'éther fournit une huile qui cristallise rapidement. On disper-se ce solide sous diisopropyléther, essore, lave au diisopropyl-éther et sèche.
F = 89 - 90C Rdt = 74,5 g = 77% (Rdt théorique = 96 g) F = 93 ~ 94C ~acétone - diisopropyléther 1-2 IR : ~ C=O : 1650 cm RMN ( CDC13 ) 1,6 ~ d 3H CH3 ~, 3,7 ~ q lH CH3 - CH -
5,9 ~ s (D2O) 2H - NH2~, 7,5 - 7,9 ~ m 3H Ar~
Analyse pondérale C% H% C1% N%
calculé47,27 3,97 15,51 12,26 trouvé47,32 3,94 15,49 12,24 b - On chauffe entre 40 et 45C pendant 4 heures une .. , - . - . . : .
- 10~7663 solution de 49,1 g (0,233 mole) de (chloro-4' nitro-3' phényl)-2 propionitrile dans 110 ml d'HCl aqueux à 36%. On verse le mélan-ge dans 3 litres d'eau glacée et isole l'amide nitré selon a.
F = 92 - 93C. Rdt = 24,5 g = 46% (Rdt théorique = 53,3 g).
Exemple 2: (Amino-4' nitro-3' phényl)-2 propionamide.
~I2 2 C9~1~3O3 P.M. = 209,20 10 CH~3 C0NH2 On chauffe à 200C pendant 4 heures, une solution de 182,9 g (0.8 mole) de (chloro-4' nitro-3' phényl)-2 propionamide, ~-~
895 ml (8,7 mole NH40H) d'ammoniaque à 34% et 1600 ml d'éthanol.
L'évaporation du mélange éthanol - eau fournit un soli-de qu'on disperse dans l'eau, essore, lave à l'eau puis au diiso-propyléther et sèche. On dissout ce solide dans 1400 ml d'étha-nol et chauffe à reflux en présence de Norit pendant 15 minutes.
On filtre, ajoute 1400 ml d'eau au filtrat et place dans l'ar-moire frigorifique pendant 1 heure. On essore le précipité for-mé et sèche.
F = 172 - 173C. Rdt = 89 g = 53O/o (Rdt théorique = 167,5 g) F = 173 - 174C. ~C2H5OH - diisopropyléther, 2,5 - 1 IR ~ NH2 : 3450 - 3400 - 3300 cm 1 ~ C=O : 1650 cm 1 RMN (DMSOd6) : 1,3 ~d 3H CH3-~; 3,6 ~q lH CH3 - CH-~7
Analyse pondérale C% H% C1% N%
calculé47,27 3,97 15,51 12,26 trouvé47,32 3,94 15,49 12,24 b - On chauffe entre 40 et 45C pendant 4 heures une .. , - . - . . : .
- 10~7663 solution de 49,1 g (0,233 mole) de (chloro-4' nitro-3' phényl)-2 propionitrile dans 110 ml d'HCl aqueux à 36%. On verse le mélan-ge dans 3 litres d'eau glacée et isole l'amide nitré selon a.
F = 92 - 93C. Rdt = 24,5 g = 46% (Rdt théorique = 53,3 g).
Exemple 2: (Amino-4' nitro-3' phényl)-2 propionamide.
~I2 2 C9~1~3O3 P.M. = 209,20 10 CH~3 C0NH2 On chauffe à 200C pendant 4 heures, une solution de 182,9 g (0.8 mole) de (chloro-4' nitro-3' phényl)-2 propionamide, ~-~
895 ml (8,7 mole NH40H) d'ammoniaque à 34% et 1600 ml d'éthanol.
L'évaporation du mélange éthanol - eau fournit un soli-de qu'on disperse dans l'eau, essore, lave à l'eau puis au diiso-propyléther et sèche. On dissout ce solide dans 1400 ml d'étha-nol et chauffe à reflux en présence de Norit pendant 15 minutes.
On filtre, ajoute 1400 ml d'eau au filtrat et place dans l'ar-moire frigorifique pendant 1 heure. On essore le précipité for-mé et sèche.
F = 172 - 173C. Rdt = 89 g = 53O/o (Rdt théorique = 167,5 g) F = 173 - 174C. ~C2H5OH - diisopropyléther, 2,5 - 1 IR ~ NH2 : 3450 - 3400 - 3300 cm 1 ~ C=O : 1650 cm 1 RMN (DMSOd6) : 1,3 ~d 3H CH3-~; 3,6 ~q lH CH3 - CH-~7
6,9 ~s 2H - CONEI2~ , 7,4 ~s (D2O) 2H-NH27;
7,1 ~d lH Ar-5~ , 7,5 ~q lH Ar-6~ ; 8 ~d lH Ar-2 Analyse:
C% H% N%
calculé 51,67 5,30 20,09 30 trouvé 51,72 5,34 20,03 Exemple 3: Acide (amino-4' nitro-3' phényl)-2 propionique.
~0~7663 jH2 `
2 C9~10~24 ~ P.M. = 210,19 On chauffe à reflux pendant 1 heure, une solution de:
60,4 g (0,288 mole) d'(amino-4' nitro-3' phényl)-2 propionamide ~
dans 300 ml d'HCl aqueux à 36%. On évapore la solution à sec et ~ ;
dissout le résidu pâteux dans 1000 ml d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium saturée.
;. .
On élimine un léger insoluble par filtration, on lave le filtrat à l'éther et acidifie (pH=l) par addition d'HCl a-queux à 36%. Il se forme une huile qui cristallise rapidement.
Ce solide est dissous dans 1500 ml d'éther. Après lavage à l'eau puis séchage sur ~a2SO4 en présence de Norit*, l'évaporation de l'éther fournit un solide jaune.
F = 125 - 127C. Rdt = 49,1 g = 81% (Rdt théorique = 60,5 g) F = 127 - 129C- ~H2O - C2H5OH 2~6 - 1~
IR ~ NH2 = 3450 - 3350 cm ~ C=O = 1700 cm RMN (DMSOd6) 1,4 ~d 3H CH3-~ ; 3,8 ~q lH CH3 - CH - ~
3,3 - 4,3 ~signal étalé (D2O) lH - COOH~ ; 7,1 ~d 2H Ar - 5~ ;
7,4 ~ q ~I Ar-6~ ; 8 ~d lH Ar-2~ ; 7,3 ~s (D2O) 2H-~H2 Exemple 4: Acide (nitro-3'~pyrrolyl-1"~-4' phényl)-2 propionique.
\ N C13H12N24 2 P.M. = 260,25 CH (CH3) COOH
On chauffe à reflux pendant 15 minutes: 49,1 g (0,233 mole) d'acide (amino-4' nitro-3' phényl)-2 propionique et 33,9 g 10~76~
(0,233 mole + 10%) de diméthoxy-2,5 tétrahydro-furanne en solu-tion dans 700 ml d'acide acétique. On refroidit la solution et la verse dans de l'eau glacée, il précipite une huile qui cris-tallise rapidement. On essore ce solide et on le solubilise dans l'éther. L'évaporation de l'éther après lavage à l'eau jus-qu'à pH=7, puis séchage sur Na2SO4, fournit une huile que l'on cristallise sous hexane. Le solide ainsi obtenu est essoré puis séché:
E' = 114 - 115C (ramollissement à 110C) Rdt = 47,4 g = 78%
(Rdt théorique = 60,6 g) F = 115 - 117C. (diisopropyléther).
IR ~ C=O = 1700 cm 1 RMN (CDC13) 1,7 ~d 3H-CH3 - CH COOH~
3,9 ~q lH CH3CH COOH~, 6,4 ~m 2H pyrrole-3,4~, 6,8 ~m 2H pyrrole-2,5~, 7,2 - 8 ~m 3H phényle~;
10,2 fs (D2O) lH - COOH~
Analyse:
C% ~/o N~/o :, calculé 59,99 4,65 10,77 20 trouvé 60,03 4,67 10,72 Exemple 5: Acide ~amino-3' (pyrrolyl-1")-4' phénylJ-2 propioni-que.
~ '' \ /
"~I2 P.M. = 230,26 ~IJ
CH (CH3) COOH
a - On hydrogène sous pression, à 25C : 14,5 g (0,056 mole) d'acide ~nitro-3' (pyrrolyl-1")-4' phényl~-2 propionique en solution dans 300 ml de méthanol et en présence de 3,5 g de palla-~0 * Marque de Commerce 10~76~3 dium à 10% sur charbon. La chute de pression théorique est at-teinte en l'espace de 1 heure. On isole le produit par évapora-tion du filtrat obtenu après élimination du catalyseur: il se présente sous forme d'un solide cristallisé incolore qu'on dispe~
se sous hexane, essore, lave à l'hexane et sèche.
F = 119 - 123C. Qté = 11,4 g ~-On chromatographie ces 11,4 g de solide sur colonne de gel de si-lice (environ 150 g) en utilisant le chloroforme comme éluant.
F = 121 - 128C Qté = 9,5 g Après recristallisation dans un mélange isopropanol-hexane (1-2), F = 126 - 128C. Rdt : 5,4 g = 42% (Rdt théorique = 13 g) b - On peut aussi effectuer cette réduction à pression normale entre 30 et 35C en utilisant 2 g de palladium à 10% sur charbon et 200 ml de méthanol pour 10 g de dérivé nitré à hydro-gener.
Dans ce cas, la durée d'absorption est d'environ 3 heu- -~`
res:
F = 125 - 126 C. Rdt = 7,6 g = 86% (rdt théorique = 8,85 g) F = 130 - 132 C. (C2H5OH) IR: ~ NH2 = 3390 - 3310 cm ~ C = O = 1710 cm 1 RMN (CDC13) 1,5 ~d 3H CH3-~ ; 3,7 ~q lH CH3 CH COOH~ ;
6,4 ~ m 2H pyrrole-3,4, 2H-~H2 (D2O), lH - COOH (D2O)~;
6,8 - 7,4 ~-m 2H pyrrole-2,5, 3H phényle~
Analyse:
C% H% N~/o calculé 67,80 6,13 12,17 trouvé 67,98 6,16 12,06
C% H% N%
calculé 51,67 5,30 20,09 30 trouvé 51,72 5,34 20,03 Exemple 3: Acide (amino-4' nitro-3' phényl)-2 propionique.
~0~7663 jH2 `
2 C9~10~24 ~ P.M. = 210,19 On chauffe à reflux pendant 1 heure, une solution de:
60,4 g (0,288 mole) d'(amino-4' nitro-3' phényl)-2 propionamide ~
dans 300 ml d'HCl aqueux à 36%. On évapore la solution à sec et ~ ;
dissout le résidu pâteux dans 1000 ml d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium saturée.
;. .
On élimine un léger insoluble par filtration, on lave le filtrat à l'éther et acidifie (pH=l) par addition d'HCl a-queux à 36%. Il se forme une huile qui cristallise rapidement.
Ce solide est dissous dans 1500 ml d'éther. Après lavage à l'eau puis séchage sur ~a2SO4 en présence de Norit*, l'évaporation de l'éther fournit un solide jaune.
F = 125 - 127C. Rdt = 49,1 g = 81% (Rdt théorique = 60,5 g) F = 127 - 129C- ~H2O - C2H5OH 2~6 - 1~
IR ~ NH2 = 3450 - 3350 cm ~ C=O = 1700 cm RMN (DMSOd6) 1,4 ~d 3H CH3-~ ; 3,8 ~q lH CH3 - CH - ~
3,3 - 4,3 ~signal étalé (D2O) lH - COOH~ ; 7,1 ~d 2H Ar - 5~ ;
7,4 ~ q ~I Ar-6~ ; 8 ~d lH Ar-2~ ; 7,3 ~s (D2O) 2H-~H2 Exemple 4: Acide (nitro-3'~pyrrolyl-1"~-4' phényl)-2 propionique.
\ N C13H12N24 2 P.M. = 260,25 CH (CH3) COOH
On chauffe à reflux pendant 15 minutes: 49,1 g (0,233 mole) d'acide (amino-4' nitro-3' phényl)-2 propionique et 33,9 g 10~76~
(0,233 mole + 10%) de diméthoxy-2,5 tétrahydro-furanne en solu-tion dans 700 ml d'acide acétique. On refroidit la solution et la verse dans de l'eau glacée, il précipite une huile qui cris-tallise rapidement. On essore ce solide et on le solubilise dans l'éther. L'évaporation de l'éther après lavage à l'eau jus-qu'à pH=7, puis séchage sur Na2SO4, fournit une huile que l'on cristallise sous hexane. Le solide ainsi obtenu est essoré puis séché:
E' = 114 - 115C (ramollissement à 110C) Rdt = 47,4 g = 78%
(Rdt théorique = 60,6 g) F = 115 - 117C. (diisopropyléther).
IR ~ C=O = 1700 cm 1 RMN (CDC13) 1,7 ~d 3H-CH3 - CH COOH~
3,9 ~q lH CH3CH COOH~, 6,4 ~m 2H pyrrole-3,4~, 6,8 ~m 2H pyrrole-2,5~, 7,2 - 8 ~m 3H phényle~;
10,2 fs (D2O) lH - COOH~
Analyse:
C% ~/o N~/o :, calculé 59,99 4,65 10,77 20 trouvé 60,03 4,67 10,72 Exemple 5: Acide ~amino-3' (pyrrolyl-1")-4' phénylJ-2 propioni-que.
~ '' \ /
"~I2 P.M. = 230,26 ~IJ
CH (CH3) COOH
a - On hydrogène sous pression, à 25C : 14,5 g (0,056 mole) d'acide ~nitro-3' (pyrrolyl-1")-4' phényl~-2 propionique en solution dans 300 ml de méthanol et en présence de 3,5 g de palla-~0 * Marque de Commerce 10~76~3 dium à 10% sur charbon. La chute de pression théorique est at-teinte en l'espace de 1 heure. On isole le produit par évapora-tion du filtrat obtenu après élimination du catalyseur: il se présente sous forme d'un solide cristallisé incolore qu'on dispe~
se sous hexane, essore, lave à l'hexane et sèche.
F = 119 - 123C. Qté = 11,4 g ~-On chromatographie ces 11,4 g de solide sur colonne de gel de si-lice (environ 150 g) en utilisant le chloroforme comme éluant.
F = 121 - 128C Qté = 9,5 g Après recristallisation dans un mélange isopropanol-hexane (1-2), F = 126 - 128C. Rdt : 5,4 g = 42% (Rdt théorique = 13 g) b - On peut aussi effectuer cette réduction à pression normale entre 30 et 35C en utilisant 2 g de palladium à 10% sur charbon et 200 ml de méthanol pour 10 g de dérivé nitré à hydro-gener.
Dans ce cas, la durée d'absorption est d'environ 3 heu- -~`
res:
F = 125 - 126 C. Rdt = 7,6 g = 86% (rdt théorique = 8,85 g) F = 130 - 132 C. (C2H5OH) IR: ~ NH2 = 3390 - 3310 cm ~ C = O = 1710 cm 1 RMN (CDC13) 1,5 ~d 3H CH3-~ ; 3,7 ~q lH CH3 CH COOH~ ;
6,4 ~ m 2H pyrrole-3,4, 2H-~H2 (D2O), lH - COOH (D2O)~;
6,8 - 7,4 ~-m 2H pyrrole-2,5, 3H phényle~
Analyse:
C% H% N~/o calculé 67,80 6,13 12,17 trouvé 67,98 6,16 12,06
Claims (2)
1. Procédé de préparation des acides aryl-aliphatiques substitués représentés par la formule:
( I ) dans laquelle X est un groupe nitro ou amino, caractérisé en ce que l'on procède à la nitration du (chloro-4' phényl)-2 propioni-trile, traite le (chloro-4' nitro-3' phényl)-2 propionamide ainsi obtenu avec de l'ammoniaque, pour fournir (l'amino-4' nitro-3' phényl)-2 propionamide, le transforme en l'acide (amino-4' nitro-3' phényl)-2 propionique par hydrolyse en milieu acide, traite ce dernier avec le diméthoxy-2,5 tétrahydrofuranne pour obtenir l'a-cide (nitro-3' - ?pyrrloly-1"?-4' - phényl)-2 propionique puis lorsque l'on désire obtenir un acide de formule (I) où X est un groupe amino, l'on transforme l'acide (nitro-3'-?pyrrolyl-1"?-4'-phényl)-2 propionique par hydrogénation catalytique en acide (a-mino-3'-?pyrrolyl-1"?-4'-phényl)-2 propionique.
( I ) dans laquelle X est un groupe nitro ou amino, caractérisé en ce que l'on procède à la nitration du (chloro-4' phényl)-2 propioni-trile, traite le (chloro-4' nitro-3' phényl)-2 propionamide ainsi obtenu avec de l'ammoniaque, pour fournir (l'amino-4' nitro-3' phényl)-2 propionamide, le transforme en l'acide (amino-4' nitro-3' phényl)-2 propionique par hydrolyse en milieu acide, traite ce dernier avec le diméthoxy-2,5 tétrahydrofuranne pour obtenir l'a-cide (nitro-3' - ?pyrrloly-1"?-4' - phényl)-2 propionique puis lorsque l'on désire obtenir un acide de formule (I) où X est un groupe amino, l'on transforme l'acide (nitro-3'-?pyrrolyl-1"?-4'-phényl)-2 propionique par hydrogénation catalytique en acide (a-mino-3'-?pyrrolyl-1"?-4'-phényl)-2 propionique.
2. Acides aryl-aliphatiques substitués tels que définis dans la revendication 1, obtenus selon le procédé de la revendi-cation 1, ou ses équivalents chimiques manifestes.
Applications Claiming Priority (2)
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