CH628889A5 - Substituted propylamine, process for its preparation and pharmaceutical composition containing this compound - Google Patents

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Andre Monteil
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Cerm Cent Europ Rech Mauvernay
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Description

L'invention concerne également un procédé pour l'obtention du (j) composé de formule I à partir d'un ester de l'acide dibromopropioni-que.
io Les esters de l'acide dibromopropionique, et notamment l'ester éthylique de l'acide dibromopropionique, sont des composés connus, dont la préparation peut être effectuée par des procédés à la portée de l'homme de l'art.
Dans une première étape, on traite un ester 2,3-dibromopropionique par de l'isobutanol en présence de sodium.
Dans une deuxième étape, on traite par un excès de Pyrrolidine le produit de l'étape 1.
Dans une troisième étape, on traite par du bromure de N-benzyl-aniline-magnésium l'ester d'acide 3-isobutoxy-2-pyrrolidino-propionique obtenu dans l'étape 2.
Dans une quatrième étape, on réduit, notamment par du LiAlH4 dans de l'éther, la fonction amide du produit de l'étape 3, obtenant ainsi la 3-isobutoxy-2-pyrrolidino-N-phényl-N-benzylpropylamine.
Si on le désire, on peut, par traitement avec de l'acide chlorhydri-que dilué, obtenir le monochlorhydrate-monohydrate de ce dernier composé.
D'une manière générale, les sels d'addition du composé de formule I avec des acides organiques ou inorganiques pharmaceutiquement acceptables font également partie de l'invention.
A titre d'exemple, on décrit ci-dessous, après en avoir rappelé brièvement le schéma réactionnel, la synthèse du composé selon la présente invention.
35
La présente invention concerne une nouvelle propylamine substituée et un procédé pour son obtention, ainsi que son utilisation en thérapeutique, notamment dans le domaine cardio-vasculaire, en particulier pour le traitement de l'angor. 40
Le composé selon l'invention est la 3-isobutoxy-2-pyrrolidino-N-phényl-N-benzylpropylamine, répondant à la formule générale:
lre étape:
Br - ch2 - ch - c02c2h5 Br
Na ch,
CH,
\
i
/
ch-ch2oh ch3
ch,
CH3
\
/
ch-ch2-o-ch2-ch-ch2-n
45
ch
\ /
ch-ch2-o-ch2-ch-co2c2h5
Br
(D
2e étape:
ch ch.
CH
\ /
ch - ch2 - o - ch2 - ch - c02c2h,
CH,
Br toluène
Les caractéristiques physico-chimiques du composé de formule I sont indiquées plus loin.
Ce nouveau composé trouve son application à titre de médicament, et notamment à titre de principe actif dans le traitement des affections cardio-vasculaires, en particulier dans le traitement de l'angor.
On connaît déjà des composés répondant à la formule générale: 3e étape: Ar—CH,
ch.
\ /
ch- ch, - o -ch, -ch- c02c2h5
M
Ar'
\ /
ch,
n-ch2-ch2-a,
\
65 /
ch3
ch-ch2-o-ch2-ch-co2c2h5
où A représente un reste aminé, tandis que Ar et Ar' représentent chacun un reste aromatique. Mais ces composés, qui sont les plus
■N,
3
628889
<0>n-c„;-<0>
MgX
éther
CH\
,ch-ch2-o-ch2-ch-co-n / Il ch, ^ c^sy/\
\OI
(II) N/
4' étape:
Réduction de la fonction amide du composé II par LiAlH4 dans l'éther, pour donner le composé de formule I.
On reprend maintenant plus en détail chacune de ces étapes.
1" étape:
On a introduit 5,1 g de Na en morceaux dans 150 ml d'isobuta-nol. On a agité, en chauffant si nécessaire, jusqu'à dissolution.
On a ensuite refroidi à — 5°C, afin d'ajouter goutte à goutte et à cette température 0,2 mol (52 g) d'ester éthylique de l'acide dibromopropionique:
(Br- CH2 - CH - C02C2H5).
Br
On a agité pendant 2 à 3 h à température ambiante.
On a filtré le sel NaBr formé en cours de réaction. On a évaporé l'isobutanol. On a repris le résidu par 200 ml de CHC13 et on a lavé à l'eau.
On a séché la phase organique sur du sulfate de sodium et on a concentré sous vide.
Après distillation, on a obtenu 32 g de produit ayant pour masse moléculaire M = 253, et pour point d'ébullition sous 15 mm de mercure Ej 5 = 120°C, de formule:
ch,
CH.,
\ /
ch-ch2-o-ch.
-ch-co2c2h5.
Br
2' étape:
On a ajouté un excès triple de Pyrrolidine au produit de l'étape 1, en solution dans le toluène à 25° C.
On a chauffé pendant 2 à 3 h.
On a évaporé le toluène sous vide, on a repris le résidu par CHCI3, on a lavé la phase organique à l'eau, on a séché sur du sulfate de sodium et on a évaporé.
Après distillation du produit brut, on a obtenu le produit de formule:
CH,
\ /
CH,
M = 243
EIS = 130°C;ng ch - ch2 - o - ch2 - ch - c02c2h5
1,4485.
3e étape:
A 0,15 atome-gramme de magnésium dans 10 ml d'éther anhydre, on a ajouté goutte à goutte 0,15 mol de bromure d'éthyle. Après dissolution totale du magnésium, on a ajouté goutte à goutte 0,15 mol de N-benzylaniline dans 50 ml d'éther. On a maintenu le reflux pendant 1 à 2 h. On a ensuite ajouté 0,1 mol de l'aminoester obtenu dans l'étape 2 et on a porté à reflux pendant 6 h. Après hydrolyse par 10 ml d'eau saturée en NH4CI, on a filtré et décanté. On a lavé le précipité par de l'éther et on a ensuite séché les phases éthérées sur du sulfate de sodium et on a concentré sous vide.
On a distillé l'extrait sec et on a obtenu le composé de formule:
ch,
CH,
\ /
ch-ch2-o-ch2-ch-co-n n
E05 = 182°C M = 380.
4e étape:
20 A 0,05 mol d'hydrure de lithium aluminium dans 200 ml d'éther anhydre, on a ajouté 0,025 mol de l'amide obtenu dans l'étape 3.
On a poursuivi la réaction pendant 30 h après avoir chauffé à reflux.
Après hydrolyse à 0°C par un minimum d'eau saturée en NH4C1, 25 on a filtré et on a décanté la phase éthérée, on a séché sur du sulfate de sodium et on a concentré sous vide. La distillation de l'extrait sec a donné le produit de formule I.
(E0i5 = 192°C.)
30 Préparation du chlorhydrate:
On a traité le produit I sous forme de base, dans l'eau, par de l'acide chlorhydrique dilué, jusqu'à acidité.
On a filtré le précipité, on a lavé à l'eau et on a séché.
Le sel obtenu était un monochlorhydrate-monohydrate de for-35 mule brute C24H34N20, HCl, H20.
M = 421,03.
Point de fusion, F = 91 ± 2°C.
Analyse élémentaire:
m Calculé: C 68,46 H 8,86 N6,65 Cl 8,42%
Trouvé: C 68,39 H 8,82 N6,72 Cl 8,36%
Propriétés pharmacologiques et applications thérapeutiques:
Les études effectuées dans le domaine cardio-vasculaire ont 45 montré que le composé de l'invention avait de remarquables propriétés pharmacologiques qu'on peut expliquer par le fait qu'il s'est avéré posséder, en plus des propriétés communes aux coronaro-dilatateurs, des propriétés ß-frenatrices, sans toutefois posséder les effets indésirables des ß-bloquants, notamment au niveau pulmonaire et au 50 niveau de la contractilité myocardique.
Grâce à ces propriétés, qui sont illustrées ci-après par quelques tests pharmacologiques, une application thérapeutique du composé de l'invention réside dans le traitement de l'angor.
On a mesuré la toxicité aiguë DL50 du composé de l'invention 55 chez la souris:
— par voie orale, DL50 = 1955 mg/kg (±200),
— par voie intraveineuse, DL50 = 23,5 mg/kg(± 1,3). Administré en une seule fois (1,25 mg/kg i.V.), le composé de l'invention a provoqué chez le chien anesthésié, dont le thorax avait 60 été ouvert pour mettre en place des appareils de mesure, les variations de paramètres hémodynamiques suivantes (moyenne sur 6 animaux):
— augmentation du débit coronaire sinusal: +49,7% ±16%,
— augmentation de la Pv02 coronaire sinusale: +77,4% 65 ±17,7%,
— légère augmentation de l'amplitude des contractions du ventricule droit : +11,8 % ± 2%,
— ralentissement de la fréquence cardiaque: —13,6% ±2,6%,
628889
4
— abaissement de la pression artérielle systémique: —20,1% ± 2,4%, pendant un court laps de temps.
On a approfondi cette étude par une expérimentation sur des chiens consistant à stimuler les récepteurs cardio-vasculaires ß-adre-nergiques par administration d'isoprénaline, et à antagoniser les effets tachycardisant, hypotenseur et inotrope positif de ce profit par administration en perfusion continue (0,75 mg/kg/min) du produit de l'invention et, d'autre part, de l'amiodarone pris pour référence. Le tableau ci-après donne les pourcentages d'inhibition observés lorsque 5 la quantité totale administrée avait atteint 16,875 mg/kg.
Pourcentage d'inhibition
Composé administré ' -
Tachycardie
Hypotension diastolique
Effet inotrope positif
Composé de l'invention
76,4 ± 5,9 (significatif à l%o)
60,9 ± 8,7 (significatif à 1 %)
38,5 ± 7,4 (significatif à 1 %)
Amiodarone
73,1 ± 4,7 (significatif à l%o)
16,2 + 6,1 (N.S.)
12,5 + 23,2 (N.S.)
On constate que le composé de l'invention est plus actif que l'amiodarone sur deux des trois paramètres retenus.
De même, dans le test modifié de Bergamashi et Longoni [«Am. Heart. J.», 86(3), 385-394 (1973)], concernant le déclenchement d'une crise d'angor chez le coronarien par stress émotionnel, on a constaté que l'indice de Robinson [«Chartier, Antianginal Drug», p. 29, Springer Verlag (1971)] était plus favorable pour le composé de l'invention que pour l'amiodarone.
Au niveau pulmonaire, on a observé que le composé de l'invention était sans action sur le bronchospasme histaminique chez le cobaye, alors que le propanolol et le practolol, ß-bloquants bien connus, potentialisent ce bronchospasme.
Exemple de présentation galênique et de posologie:
20 Comprimés à 100 mg Composé de l'invention Silice colloïdale Cellulose microcristalline Amidon de blé Polyvinylpyrrolidone (PVP) Méthylcellulose Talc officinal Stéarate de magnésium
100 mg
8 mg 85 mg
110 mg 10 mg
9 mg 15mg
3 mg
340 mg
On mélange le composé de l'invention et les trois premiers exci- Posologie: pients,puisonmouilleavecunempoisdePVPdansdel'éthanolà75%. 1 à 3 comprimés dosés à lOOmg/d.
On granule et on sèche, puis on introduit les trois derniers excipients, on 35 De manière générale, le composé de l'invention, associé aux exci-mélange et on peut alors comprimer la poudre obtenue pour obtenir des pients et/ou supports habituels, peut être administré par voie orale ou comprimés de poids moyen 340 mg. intraveineuse à une dose quotidienne del00à300 mg environ.

Claims (4)

628 889
1. 3-isobutoxy 2-pyrrolidino N-phényl N-benzylpropylamine ré pondant à la formule:
/\
,ch-ch2-o-ch2-ch-ch2-n / I I
ch, n. ch2
\/\
2. Procédé pour l'obtention du composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend:
a) le traitement d'un ester 2,3-dibromopropionique par de l'iso-butanol en présence de sodium;
b) le traitement par un excès de Pyrrolidine du produit de l'étape a;
c) la réaction de l'ester d'acide 3-isobutoxy-2-pyrrolidino-propionique obtenu dans l'étape b avec du bromure de N-benzyl-aniline-magnésium, et d) la réduction de la fonction amide du composé de l'étape c.
2
revendications
3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'on traite en outre le produit de l'étape d avec du HCl dilué pour obtenir le monochlorhydrate-monohydrate du composé de formule (I).
4. Composition pharmaceutique contenant comme ingrédient thérapeutiquement actif le composé de formule (I) selon la revendication 1, ou l'un de ses sels d'addition avec des acides organiques ou inorganiques pharmaceutiquement acceptables.
proches de celui de l'invention parmi tous ceux connus de l'homme de l'art, sont décrits pour leurs propriétés antihistaminiques («Erhart Ruschig Arzneimittel» I, pp. 208-210).
Le composé selon la présente invention est nouveau par rapport à 5 cet état de la technique et, pour autant qu'on le sache, n'a pas été décrit dans la littérature.
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