CH630098A5 - Process for the preparation of derivatives of 9-chloroprednisolone - Google Patents

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CH630098A5
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Henry Dr Laurent
Helmut Dr Hofmeister
Rudolf Prof Wiechert
Hans Dr Wendt
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Description

630 098
PATENTANSPRÜCHE
Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des 9-Chlor-prednisolons der Formel
CH0X
i 2
c=o
HO
Gl worin
R, eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder die Benzoylgruppe bedeutet und X ein Fluoratom, ein Chloratom, die Hydroxygruppe, eine Alkanoyloxygruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder die Benzoyloxygruppe darstellt,
dadurch gekennzeichnet, dass man an die A'J "-Doppelbindung einer Verbindung der Formel
CH~X
I 2
c=o
OR
(II)
HOCl anlagert.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Derivate des 9-ChIorprednisolons.
Das 9-Chlorprednisolon(= 99a-Chlor-llß,17a,21-trihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion) ist seit langem bekannt (J. Amer. Chem. Soc., 77,1955,4181). Dieses Kortikoid ist als Wirkstoff für pharmazeutische Präparate, die zur topischen Behandlung entzündlicher Erkrankungen dienen, ungeeignet, da es sehr starke systemische Wirkungen aufweist.
Es wurde gefunden, dass bisher unbekannte Derivate des 9-Chlorprednisolons systemisch fast unwirkam sind, aber bei topischer Anwendung überraschenderweise eine starke antiinflammatorische Wirksamkeit besitzen, diemeist diejenige der wirksamsten handelsüblichen Kortikoide übertrifft.
Die neuen Derivate des 9-Chlorprednisolons weisen die folgende Formel auf CH0X
I 2
C=0
HO
0
worin
Ri eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder die Benzoylgruppe bedeutet und X ein Fluoratom, ein Chloratom, die Hydroxygruppe, eine Alkanoyloxygruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder die Benzoyloxygruppe darstellt.
Unter einer 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkanoylgruppe R, und einer 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkanoyloxygruppe X soll eine Gruppe verstanden werden,
welche sich von einer geradkettigen oder verzweigten Fettsäure, wie zum Beispiel Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, Tri-methylessigsäure, Capronsäure, tert.-Butylessigsäure oder Caprylsäure ableiten. ..
Besonders bevorzugte Alkanoylgruppen R, und Alkanoyl-oxygruppen X sind solche, die sich von einer 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkancarbonsäure ableiten.
9-Chlorprednisolon-Derivate der Formel I mit X in der Bedeutung eines Chloratoms und Fluoratoms sind beispielsweise:
17a-Acetoxy-9a,21-dichlor-llß-hydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion,
9a,21-Dichlor-llß-hydroxy-17a-propionyloxy-l,4-pregnadien-3.20-dion,
17a-Butyryloxy-9a,21-dichlor-l lß-hydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion,
9a,21-Dichlor-llß-hydroxy-17a-isobutyryloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion,
17a-Acetoxy-9a-chlor-21-fluor-llß-hydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion,
9a-Chlor-21-fluor-llß-hydroxy-17a-propionyloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion,
17a-Butyryloxy-9a-chlor-21-fluor-llß-hydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion,
17a-Benzoyloxy-9a-chlor-21-fluor-llß-hydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion,
9a-Chlor-21-fluor-llß-hydroxy-17a-isobutyryloxy-l,4-pregnadien-3.20-dion,
9a,21-Dichlor-llß-hydroxy-17a-valeryloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion und
17a-Benzoyloxy-9a,21-dichlor-l lß-hydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion.
9-Chlorprednisolon-Derivate der allgemeinen Formel I mit X' in der Bedeutung der Hydroxygruppe sind beispielsweise: 17a-Acetoxy-9a-chlor-l 1 ß ,21-dihydroxy-l ,4-pregnadien-3,20-dion,
9a-Chlor-llß,21-dihydroxy-17ot-propionyloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion,
17a-Butyryloxy-9a-chlor-llß,21-dihydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion,
9a-Chlor-llß,21-dihydroxy-17a-isobutyryloxy-l,4-pregnadien-3.20-dion,
9a-Chlor-llß,21-dihydroxy-17a-valeryloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion undl7a-Benzoyloxy-9a-chlor-llß,21-dihydroxy-l,4-pregna-dien-3,20-dion.
Diese neuen Verbindungen sind nicht nur als pharmakologisch wirksame Substanzen von Bedeutung. Sie können darüber hinaus auch als Zwischenprodukte zur Herstellung von 9-Chlor-prednisolon-Derivaten der Formel I mit X in der Bedeutung eines Chloratoms, einer Alkanoyloxygruppe oder einer Benzoyloxygruppe verwendet werden.
9-Chlorprednisolon-Derivate der Formel I mit X in der Bedeutung einer Alkanoyloxygruppe oder einer Benzoyloxygruppe sind vorzugsweise solche, in denen die Reste R, und X zusammen 3 bis 14 Kohlenstoffatome besitzen. Solche Chlor-prednisolon-Derivate sind beispielsweise: 17cc,21-Diacetoxy-9a-chlor-l lß-hydroxy-1,4-pregnadien-3.20-dion.
5
10
15
20
25
30
35
40
.45
50
55
60
65
3
630 098
30
l7«-Aceto.\v-9a-ch!or-l 1 fì-h vdroxv-2 ! -propionvloxv-1,4-presm;ì-dien-3,20-dion,
2l-Acetoxy-9a-chlor-llß-hydroxy-17a-propionyloxy-l,4-pregna-dien-3,2ü-dion.
17a- Acetoxy-21-butyryloxy-9a-chlor-l lß-hydroxy-1,4-pregna- 5 dien-3,20-dion,
21 -Acetoxy-17a-butyryloxy-9a-chlor-l lß-hydroxy-1,4-pregna-dien-3,20-dion,
17a-Acetoxy-9a-chlor-llß-hydroxy-21-isobutyryloxy-l,4-pregna-dien-3,20-dion, 10
21-Acetoxy-9a-chlor-llß-hydroxy-17a-isobutyryloxy-l,4-pregna-dien-3,20-dion.
17a-Acetoxy-9a-chlor-llß-hydroxy-21-valeryloxy-l,4-pregnadien-3.20-dion,
21-Acetoxy-9a-chlor-llß-hydroxy-17a-valeryloxy-l,4-pregnadien-i5 3.20-dion.
17a-Acetoxy-21-benzoyloxy-9a-chlor-llß-hydroxy-l,4-pregna-dien-3,20-dion,
21 - Acetoxy-17a-benzoyloxy-9a-chlor-l 1 ß-hydroxy-1,4-pregna-dien-3,20-dion, 20
9a-Chlor-l 1 ß-hydroxy-17a,21-dipropionyloxy-l ,4-pregnadien-3.20-dion,
17a-Butyryloxy-9a-chlor-llß-hydroxy-21-propionyloxy-l,4-pre-gnadien-3,20-dion,
21-Butyryloxy-9a-chlor-llß-hydroxy-17a-propionyloxy-l,4-pre- 25 gnadien-3,20-dion,
9a-Chlor-llß-hydroxy-17a-isobutyryloxy-21-propionyloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion,
9a-Chlor-llß-hydroxy-21-isobutyryloxy-17a-propionyloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion, 9a-Chlor-llß-hydroxy-17a-propionyloxy-21-valeryloxy-l,4-pre-gnadien-3,20-dion,
9a-Chlor-llß-hydroxy-21-propionyloxy-17a-valeryloxy-l,4-pre-gnadien-3,20-dion,
17a-Benzoyloxy-9a-chlor-llß-hydroxy-21-propionyloxy-l,4-pre- 35 gnadien-3,20-dion,
21 -Benzoyloxy-9a-chlor-l lß-hydroxy-17a-propionyloxy-l ,4-pre-gnadien-3,20-dion,
17a,2 l-Dibutyryloxy-9a-chlor-l 1 ß-hydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion, w
17a-Butyryloxy-9a-chlor-l lß-hydroxy-21-isobutyryloxy-l ,4-pre-gnadien-3,20-dion,
21-Butyryloxy-9a-chlor-llß-hydroxy-17a-isobutyryloxy-l,4-pre-gnadien-3,20-dion,
17a-Butyryloxy-9a-chlor-llß-hydroxy-21-valeryloxy-l,4-pregna- « dien-3.20-dion,
21-ButyryIoxy-9a-chlor-llß-hydroxy-17a-valeryloxy-l,4-pregna-dien-3,20-dion,
17a-Benzoyloxy-21-butyryloxy-9a-chlor-llß-hydroxy-l,4-pregna-dien-3,20-dion, so
21 -Benzoyloxy-17a-butyryloxy-9a-chlor-l lß-hydroxy-1,4-pregna-dien-3,20-dion,
9a-Chlor-l lß-hydroxy-17,21-diisobutyryloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion und
9a-ChIor-llß-hydroxy-17a,21-divaleryloxy-l,4-pregnadien-3,20- 55 dion.
Die neuen 9-Chlorprednisolon-Derivate werden erfindungs-gemäss hergestellt, indem man an die AIJ'"-Doppelbindung einer Verbindung der Formel nTr ,r i2 60
C=0
0-
-OR,
(II)
65
worin X und R| die oben genannte Bedeutung besitzen. HOC1 anlagert.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann unter den Bedingungen durchgeführt werden, die in den US-Patentschriften 3678034, 3718671 und 3828083 beschrieben sind.
Die Ausgangsverbindungen für das erfindungsgemässe Verfahren können bekanntlich in einfacher Weise und in hohen Ausbeuten aus Prednisolon hergestellt werden, welches seinerseits relativ einfach aus Diosgenin synthetisiert werden kann. Dies hat zur Folge, dass die neuen Verbindungen mit relativ geringem Aufwand in einer Gesamtausbeute von ca. 15 % aus Diosgenin hergestellt werden können. Demgegenüber sind die Synthesen der bekannten hochwirksamen Kortikoide aus Diosgenin wesentlich aufwendiger und die erzielten Gesamtausbeuten signifikant geringer (ca. 0,5 bis 5 %). Dies ist angesichts der wachsenden Schwierigkeiten, geeignete Ausgangsprodukte für die Kortikoidsynthesen in ausreichender Menge zu beschaffen und im Hinblick auf die hohen Wirkstoffkosten, mit denen kortikoidhaltige Arzneimittelspezialitäten belastet sind, nicht ohne Bedeutung.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen besitzen, wie bereits erwähnt wurde, bei topischer Applikation eine starke antiinflammatorische Wirksamkeit, sind aber bei systemischer Applikation nur sehr schwach wirksam.
Die pharmakologischen Eigenschaften der neuen Verbindungen wurden mit Hilfe folgender Tests ermittelt:
A) Entzündungshemmende Wirksamkeit bei lokaler Applikation am Rattenohr:
Die zu testende Substanz wird in einem Reizmittel, bestehend aus 4Teilen Pyridin, 1 Teil destilliertem Wasser, 5 Teilen Äther und 10 Teilen einer 4%igen ätherischen Crotonöl-Lösung gelöst. Mit dieser Testlösung werden Filzstreifen, die an den Innenseiten einer Objektträgerpinzette befestigt waren, getränkt und diese unter leichtem Druck 15 Sekunden lang auf das rechte Ohr von männlichen Ratten im Gewicht von 100 bis 160 g aufgepresst. Das linke Ohr bleibt unbehandelt und dient als Vergleich. Drei Stunden nach der Applikation werden die Tiere getötet und aus ihren Ohren 9 mm grosse Scheiben ausgestanzt. Die Gewichtsdifferenz zwischen der Scheibe des rechten und derjenigen des linken Ohres ist ein Mass für das gebildete Ödem.
Es wird die Dosis an Testsubstanz bestimmt, bei der nach drei Stunden eine 50%ige Hemmung der Ödembildung beobachtet wird.
B) Entzündungshemmende Wirksamkeit bei subcutaner Applikation an der Rattenpfote:
SPF-Ratten im Gewicht von 130 bis 150 g werden zur Erzeugung eines Entzündungsherdes 0,1 ml einer 0,5%igen Mycobacterium butyricum Suspension (erhältlich von der amerikanischen Firma Difko) in die rechte Hinterpfote injiziert. Vor der Injektion misst man das Pfotenvolumen der Ratten. 24 Stunden nach der Injektion wird das Pfotenvolumen zur Bestimmung des Ausmasses des Ödems abermals gemessen. Anschliessend injiziert man den Ratten subcutan unterschiedliche Mengen der Testsubstanz- gelöst in einem Gemisch aus 29 % Benzylbenzoat und 71 % Rhizinusöl. Nach weiteren 24 Stunden wird das Pfotenvolumen erneut ermittelt.
Die Kontrolltiere werden in gleicher Weise behandelt, mit dem Unterschied, dass ihnen eine testsubstanzfreie Benzylben-zoat-Rhizinusöl-Mischung injiziert wird.
Aus den erhaltenen Pfotenvolumina wird in üblicher Weise die Menge an Testsubstanz bestimmt, welche erforderlich ist, um eine 50%ige Abheilung des Pfotenödems zu erzielen.
C) Thymolytischer Effekt nach oraler Applikation:
SPF-Ratten im Gewicht von 70 bis 110 g werden unter Äthernarkose adrenalektomiert. 6 Tiere bilden jeweils eine
630 098
4
Testgruppe. welche jeweils über 3 Tage eine definierte Menge Testsubstanz per oral appliziert bekommen.
Am vierten Tag werden die Tiere getötet und ihr Thymus-Gewicht bestimmt. Die Kontrolltiere werden in der gleichen Weise behandelt, erhalten aber eine Benzylbenzoat-Rhizinusöl-Mischung ohne Testsubstanz. Aus den erhaltenen Thymus-Gewichten wird in üblicherweise die Menge Testsubstanz ermittelt, bei der eine 50% ige Thymolyse beobachtet wird.
Aus Vergleichssubstanzen wurden in diese Tests das strukturanaloge 9-Chlorprednisolon und dessen 21-Acetat sowie das Beclomethason-17.21 -dipropionat ( = 9a-Chlor-11 ß-hvdroxv-16ß-methyl-l7a.21-dipropionyloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion)einge-5 setzt.
Die in diesen Tests erhaltenen Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle aufgeführt:
Nr.
Substanz
ED^i in mg/kg
A) Rattenohrtest
B) Adjuvans-Oedem-Test
C) Thymolyse-test
I
9a-Chlor-l 1 ß, 17a,21-trihydroxy-l ,4-pregnadien-3,20-dion
1,4
6.3
0.4
II
21 - Acetoxy-9a-chlor-11 ß, 17a-dihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion
1,5
6,0
0,6
III
9«-Chlor-llßhydroxy-16ß-methyl-17a,21-dipropionyloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion
1,4
> 30
2,0
IV
17a-Acetoxy-9a-chlor-llß,21-dihydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion
0,16
> 30
9,5
V
9a-Chlor-llß,21dihydroxy-17a-propionyloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion
0,45
30
4,8
VI
21 - Acetoxy-9a-chlor-11 ß-hy droxy- 17a-propionyloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion
0,026
25
4,8
VII
21-Acetoxy-17a-benzoyloxy-9a-chlor-llß-hydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion
1,5
> 30
VIII
17a-Benzoyloxy-9a-chlor-llß-hydroxy-21-propionyloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion
1,5
> 30
. Zu ähnlichen Ergebnissen gelangt man, wenn man die pharmakologische Wirksamkeit der erfindungsgemäss herstellbaren 9-Chlorprednisolon-Derivate mit Hilfe des bekannten Vasokon-striktionstests oder des bekannten Natrium-Kaliumretentions-tests ermittelt. 35
Die neuen Verbindungen eignen sich in Kombination mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Trägermitteln zur lokalen Behandlung von Kontaktdermatitis, Ekzemen der verschiedensten Art, Neurodermatosen, Erythrodermie, Verbrennungen, Pruritis vulvae et ani, Rosacea, Erythematode cutaneus, Psoria-40 sis. Liehen ruber planus et verrucosus und ähnlichen Hauterkrankungen.
Die Herstellung der Arzneimittelspezialitäten kann in üblicher Weise erfolgen, indem man die Wirkstoffe mit geeigneten Zusätzen in die gewünschte Applikationsform, wie zum Beispiel:45 Lösungen, Lotionen, Salben, Cremen oder Pflaster, überführt. In den so formulierten Arzneimitteln ist die Wirkstoffkonzentration von der Applikationsform abhängig. Bei Lotionen und Salben wird vorzugsweise eine Wirkstoffkonzentration von (),(!ül % bis 1% verwendet. 50
Darüber hinaus sind die neuen Verbindungen gegebenenfalls in Kombination mit den üblichen Trägermitteln und Hilfsstoffe auch gut zur Herstellung von Inhalationsmitteln geeignet, welche zur Therapie allergischer Erkrankungen der Atemwege, wie zum Beispiel des Bronchialasthmas oder der Rhinitis verwendet 55 werden können.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung.
Beispiel 1 50
a)25g 1 lß,17a,21-Trihydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion werden mit Buttersäureanhydrid umgesetzt, aufbereitet und man erhält 23,1 g21-Butyryloxy-llß,17a-dihydroxy-l,4-pregnadien-3.20-dion.
65
b) In eine Suspension von 24 g Kupfer(I)-chlorid in 480 ml absolutem Tetrahvdrofuran tropft man unter Argon bei 0°C 100 ml 5rrige ätherische Methvllithium-Lösung. Dann kühlt man das
Gemisch auf —30° C und versetzt es mit einer Lösung von 22,3 g 21 -Butyryloxy-1 lß. 17a-dihydroxy-l ,4-pregnadien-3,20-dion. Man rührt die Mischung 4 Stunden lang, bis das primär gebildete 1 lß-Hydroxy-17a,21-(l-hydroxy-butylidendioxy)-l ,4-pregna-dien-3,20-dion umgelagert ist. Dann setzt man der Reaktionsmischung wässrige Ammoniumchlorid-Lösung zu, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die organische Phase, engt sie im Vakuum ein und erhält20,3 g 17a-Butyryloxy-llß,21-dihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion als Rohprodukt.
c) 20 g des erhaltenen Rohproduktes werden mit Acetanhy-drid umgesetzt, aufbereitet und man erhält 14,2 g 21-Acetoxy-17a-butyryloxy-l lß-hydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion.
d) 5,4 ml Methansulfonsäurechlorid werden bei Raumtemperaturin eine Lösung von 10 g21-Acetoxy-17a-butyryloxy-llß-hydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion in 50 ml Dimethylformamid und 11 ml Pyridin eingetropft. Man rührt die Reaktionsmischung zwei Stunden lang bei 85°C, giesst sie nach dem Erkalten in Eiswasser, arbeitet auf, wie im Beispiel 3 beschrieben, und erhält 6,5g21-Acetoxy-17a-butyryloxy-l,4,9(ll)-pregnatrien-3,20-dion als Rohprodukt.
e) 6 g des so erhaltenen Rohproduktes werden in 80 ml Dioxan suspendiert und mit 5,6 g N-Chlorsuccinimid versetzt. Dann tropft man innerhalb von 10 Minuten bei 20°C42 ml einer 10%igen wässrigen Perchlorsäurelösungin die Mischung, rührt sie 3 Stunden lang bei 20° C und giesst sie in eine Lösung von 2,5 g Natriumhydrogensulfit in 400 ml Wasser. Das ausgeschiedene Produkt wird abgesaugt, wie im Beispiel 3 beschrieben, aufbereitet und man erhält 3,1 g21-Acetoxy-17a-butyryloxy-9a-chlor-llß-hvdroxy-1.4-pregnadien-3,20-dion. Schmelzpunkt 215°C.
Beispiel 2
a) 9,5 g 17a-Butyryloxy-l lß,21-dihydroxy-l ,4-pregnadien-3.20-dion Rohprodukt, hergestellt nach Beispiel lb, werden mit Trimethylacetanhydrid umgesetzt, aufbereitet und man erhält
5 630 098
6.3 g 17a-Butyryloxy-l lß-hydroxy-21-trimethylacetoxy-l ,4-pre- Bedingungen des Beispiels le umgesetzt, aufbereitet und man gnadien-3,20-dion. erhält 1,8 g 9a-Chlor-llß-hydroxy-17a,21-divaleryloxy-l,4-pregna-
dien-3,20-dion. Schmelzpunkt 254°C.
b)6,0gl7a-Butyryloxy-ll ß-hydroxy-21 -trimethy lacetoxy-1,4-
pregnadien-3,20-dion werden gemäss Beispiel ld mit Methansul- s Beispiel 5
fonsäurechlorid umgesetzt, aufbereitet und man erhält 3,4 g 17a- a) Eine Suspension von 5,6 g 21-Fluor-17a-hydroxy-l ,4,9(11)-Butyryloxy-21-trimethylacetoxy-l ,4,9(1 l)-pregnatrien-3,20- pregnatrien-3,20-dion in 80 ml Diäthylenglykoldimethyläther dion als Rohprodukt. wird mit 10 g N,N-Dimethylaminopyridin und 6,4 ml Acetanhy-
drid 6,5 Stunden bei 80°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird c) 3,0 g des erhaltenen Rohproduktes werden unter den io mit Methylenchlorid verdünnt und mit 2n Salzsäure gewaschen. Bedingungen des Beispiels le umgesetzt, aufbereitet und man Nach der Wasserdampfdestillation extrahiert man mit Methy-erhältl,lgl7a-Butyryloxy-9a-chlor-llß-hydroxy-21-trimethyl- lenchlorid, trocknet über Natriumsulfat und isoliert nach dem acetoxy-l,4-pregnadien-3,20-dion. Schmelzpunkt 259°C. Eindampfen6,7g 17a-Acetoxy-21-fluor-l,4,9(ll)-pregnatrien-
3,20-dion.
Beispiel 3 15
a) 14,1 g 17a-Butyryloxy-llß,21-dihydroxy-l,4-pregnadien- b) 2 g des obigen Rohprodukts werden in 20 ml Dioxan gelöst 3,20-dion Rohprodukt, hergestellt gemäss Beispiel lb, wird mit und analog Beispiel le mit N-Chlorsuccinimid behandelt. Die Önanthsäureanhydrid umgesetzt, aufbereitet und man erhält 8,2 Reinigung des Reaktionsproduktes erfolgt an 220 g Kieselgel mit g 17a-Butyryloxy-21-heptanoyloxy-llß-hydroxy-l,4-pregnadien- einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0-10 % Aceton). 3.20-dion. 20 Ausbeute l,3gl7a-Acetoxy-9a-chlor-21-fluor-llß-hydroxy-l,4-
pregnadien-3,20-dion. Schmelzpunkt 232° C(Zers.). [a]n = +52°
b)7,6g 17a-Butyryloxy-21-heptanoyloxy-llß-hydroxy-1,4- (Chloroform). UV: £139 = 15100 (Methanol). pregnadien-3,20-dion werden unter den Bedingungen des Beispiels ld umgesetzt, aufbereitet und man erhält 3,9 g 17a- Beispiel 6 Butyryloxy-21-heptanoyloxy-l,4,9(ll)-pregnatrien-3,20-dion 25 2g21-Fluor-17a-propionyloxy-l,4,9(ll)-pregnatrien-3,20-als Rohprodukt. dion, hergestellt analog Beispiel 5a aus 21-Fluor-17a-hydroxy-
1,4,9( 1 l)-pregnatrien-3,20-dion und Propionsäureanhydrid,
c) 3 g des so erhaltenen Rohproduktes werden unter den werden unter den Bedingungen des Beispiels le mit N-Chlorsuc-Bedingungen des Beispiels le mit N-Chlorsuccinimid umgesetzt, cinimid umgesetzt. Das Rohprodukt wird an 220 g Kieselgel mit aufbereitet und man erhält 950 mg 17a-Butyryloxy-9a-chlor-21- 30 einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0—10 % Aceton) heptanoyloxy-llß-hydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion. gereinigt. Ausbeute 1,24 g 9a-Chlor-21-fluor-llß-hydroxy-17a-
propionyloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion. Schmelzpunkt 221°C Beispiel 3 (Zers.). [a] d = +48°(Chloroform). UV: e2.-w = 15500(Methanol).
a) Unter den Bedingungen des Beispiels lb werden 20 g
1 lß,17a-Dihydroxy-21-valeryloxy-l,4-pregnadien-3,20-dionmit 35 Beispiel 7
Lithiumdimethylcuprat umgesetzt, aufbereitet und man erhält Man behandelt 1,5 g 17a-Butyryloxy-21-fluor-l ,4,9(1 l)-pre-
18.6 g llß,21-Dihydroxy-17a-valeryloxy-l,4-pregnadien-3,20- gnatrien-3,20-dion, hergestellt analog Beispiel 5a aus 21-Fluor-dion als Rohprodukt. 17a-hydroxy-l,4,9(ll)-pregnatrien-3,20-dionundButtersäurean-
hydrid, mit N-Chlorsuccinimid analog Beispiel le. Die Reini-
b) 18 g des erhaltenen Rohproduktes werden mit Propionsäu- 40 gung des Rohproduktes erfolgt an 150 g Kieselgel mit einem reanhydrid umgesetzt, aufbereitet und man erhält 10,8 g 1 lß- Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (60-10 % Aceton). Aus-Hvdroxy-21-propionyloxy-17a-valeryloxy-l,4-pregnadien-3,20- beute 840 mg 17a-Butyryloxy-9a-chlor-21-fluor-l lß-hydroxy-1,4-dion. pregnadien-3,20-dion.
c)9gllß-Hydroxy-21-propionyloxy-17a-valeryloxy-l,4-pre- 45
gnadien-3,20-dion werden unter den Bedingungen des Beispiels Beispiel 8
1 d mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt, aufbereitet und Analog Beispiel 5a stellt man aus 5 g 21-Fluor- 17a-hydroxy-
man erhält 4,9g21-Propionyloxy-17a-valeryloxy-l,4,9(ll)-pre- l,4,9(ll)-pregnatrien-3,20-dion und Isobuttersäureanhydrid4,8
gnatrien-3,20-dion als Rohprodukt. g21-Fluor-17a-isobutyryloxy-l,4,9(ll)-pregnatrien-3,20-dio'n so dar, die unter den Bedingungen des Beispiels le mit N-Chlorsuc-
d) 4,0 g des erhaltenen Rohproduktes werden unter den ' cinimid umgesetzt werden. Das Rohprodukt wird an 350 g Bedingungen des Beispiels le umgesetzt, aufbereitet und man Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten erhält 1,4 g 9a-Chlor-llß-hydroxy-21-propionyloxy-17a-valeryl- (0—10 % Aceton) gereinigt. Ausbeute 3,5 g 9a-Chlor-21-fluor-
oxy-1.4-pregnadien-3,20-dion. Schmelzpunkt 242°C. 1 lß-hydroxy-17a-isobutyryloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion.
55
Beispiel 4
a) 17,2 g llß,21-Dihydroxy-17a-valeryloxy-l,4-pregnadien-
3.20-dion Rohprodukt werden mit Valeriansäureanhydrid umge- Anwendungsbeispiel:
setzt, aufbereitet und man erhält 9,7 g llß-Hydroxy-17a,21- ^ ,
divaleryloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion. 60 Pharmazeut.sche Zubereitungen
A. Zusammensetzung einer Salbe b) 8 g 1 lß-Hydroxy-17a,21-divaleryloxy-l,4-pregnadien-3,20- 0,03 % 21-Acetoxy-9a-chlor-llß-hydroxy-17a-propionyloxy-l,4-dion werden unter den Bedingungen des Beispiels ld mit pregnadien-3,20-dion
Methansulfonsäurechlorid umgesetzt, aufbereitet und man 2.50 % Allercurhexachlorphenat, mikronisiert, Teilchengrösse erhält 4,6 g 17a,21-Divaleryloxy-l ,4,9(ll)-pregnatrien-3,20-dion 65 ca. 8 u. (Allercur = eingetragenes Warenzeichen für 1-p-Chlor-als Rohprodukt. benzyl-2-pyrrolidyl-methyl-benzimidazol)
6,00 % Hostaphat KW 340(R) (tert. Ester aus O-Phosphorsäure c ) 4,5 g des erhaltenen Rohproduktes werden unter den und Wachsalkoholtetra-glykoläther)
630 098
0.10% Sorbinsäure
10.00% Neutralöl (Migloyol 812(R|)
3.50% Stearyialkohol
1.50% Wollfett, wasserfrei DAB 6
76.36 % entsalztes Wasser
B. Herstellung eines Inhalationsmittels 1,000 g mikronisiertes 21-Acetoxy-9a-chIor-llß-hydroxy-17a-propionyloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion (mittlere Korngrösse kleiner als 7 n und 39,000 g vermahlene Lactose werden gemischt, s Pro Inhalation wird eine Dosis von 20 mg Inhalationsmittel angewendet.
M
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