CH630358A5

CH630358A5 - Verfahren zur herstellung von neuen aminoalkylheterocyclen und ihren saeureadditionssalzen.

Info

Publication number: CH630358A5
Application number: CH281977A
Authority: CH
Inventors: Anton Dr Mentrup; Kurt Dr Schromm; Ernst-Otto Dr Renth; Richard Dr Reichl; Werner Dr Traunecker; Wolfgang Dr Hoefke
Original assignee: Boehringer Sohn Ingelheim
Priority date: 1976-03-09
Filing date: 1977-03-07
Publication date: 1982-06-15
Also published as: NL7702403A; SE7702609L; DD130037A5; SE435059B; ZA771412B; ES466598A1; ES466599A1; FR2372810A1; MX4878E; SU676163A3; BG28053A4; FI69070C; RO76589A; ES466600A1; ES466604A1; FR2343731B1; FI770586A7; PL112937B1; PL111240B1; AU2300977A

Description

55 Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Aminoalkylheterocyclen der Formel I

60

Q-CnH2n-NH-CH2-C

65

R.

Rr

(I)

in der

Q einen der Reste

3

630358

n

(IIa) (IIb)

darstellt, worin

Rj und R2, die auch gleich sein können, Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl oder Methoxy;

A einen bivalenten Rest NH, NCH3, OCH2, wobei der Sauerstoff an den Benzolring gebunden ist, oder -CH2-CH2-bedeuten;

n für eine ganze Zahl von 2 bis 6;

R3, R4 und R5, die auch gleich sein können, für Chlor, Hydroxymethyl, Trifluormethyl, Methyl, Nitro, Nitrilo, CONH2, conhch3, cooch3, Hydroxy, Methoxy, Benzyl-oxy und auch, falls nicht einer oder beide restliche Substi-tuenten R3 bis R5 Chlor oder Trifluormethyl darstellen, für NR6-S02-CH3, R3 und R4 auch für Wasserstoff oder gemeinsam auch für einen der bivalenten Reste -0CH20-, -CH=CH-CH=CH-, -0-CH2-C0-NH-, -CH2-CH2-C0-NH-oder -O-CO-NH; und

R6 für Wasserstoff oder Niederalkyl stehen,

gegebenenfalls in Form von Racematen oder einzelnen optischen Antipoden, und ihren Säureadditionssalzen.

Hervorzuheben sind diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen Q einen der Reste n eine ganze Zahl von 3 bis 6;

R3 Hydroxy, Methoxy, Benzyloxy, NHS02CH3, Hydroxymethyl, CONH2, conhch3 oder Chlor;

R4 Wasserstoff, Hydroxy oder Chlor bedeuten;

R5 Wasserstoff, Chlor, Methyl oder Methoxy ist, wobei weder R4 noch R5 für Chlor stehen, wenn R3 NHS02CH3 bedeutet.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Amin der Formel III

Q-CnH2n-NH2 (III)

mit einem Ketoaldehyd oder Halbacetal der Formel co-cho r

r oder co-choh-or r

r worin R7 Wasserstoff oder Alkyl ist und R3, R4 und R6 die obige Bedeutung haben, unter den Bedingungen der reduk-tiven Aminierung umsetzt, wobei man als Reduktionsmittel komplexe Hydride, vorzugsweise Natriumborhydride, oder Wasserstoff in Gegenwart von Hydrierungskatalysatoren, vorzugsweise Platin, Palladium oder Nickel, verwendet werden, und gewünschtenfalls ein erhaltenes Racemat der Formel I in die optischen Antipoden auftrennt und/oder eine erhaltene Verbindung der Formel I in ein Säureadditionssalz überführt.

Die Ausgangsstoffe für das erfindungsgemässe Verfahren können nach bekannten Methoden erhalten werden.

Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen sind wertvolle Arzneistoffe und Zwischenprodukte, insbesondere für die Synthese von Arzneistoffen. Hervorzuheben ist die gefässerweiternde Wirkung, die auch die Verwendung der Substanzen als Antihypertonika, Broncholytika und durchblutungsfördernde Mittel erlaubt.

Verwandte Verbindungen sind bereits in den AT-PSen 253 499 und 258 282 beschrieben worden. Bei den dort erwähnten Verbindungen handelt es sich jedoch um solche, die am Stickstoff im Unterschied zu den gemäss der vorliegenden Erfindung herstellbaren Verbindungen nicht eine Phenyläthanol- sondern eine Aralkylgruppe enthalten. Die vorbeschriebenen Verbindungen wurden, anders als die Verbindungen der vorliegenden Anmeldung, als Beruhigungsmittel bzw. Tranquilizer vorgeschlagen.

Für die Anwendung können die erfindungsgemäss herstellbaren neuen Wirkstoffe mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Hilfstoffen zu gebräuchlichen Arzneimittelformen verarbeitet werden, z.B. zu Tabletten, Dragées, Kapseln, Tinkturen, Injektionslösungen, Suppositorien, Inhalationspräparaten.

Die Einzeldosis beträgt im allgemeinen zwischen 1 und 500 mg, vorzugsweise 2 bis 200 mg; in Abhängigkeit von Applikationsform, Wirkstoff und Körpergewicht der zu behandelnden Person. Die hohen Dosierungen kommen vor allem für Retardformen in Betracht.

Die gute pharmakologische Wirkung der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen zeigt sich beispielsweise in den nachstehenden Daten

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

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conhch-

ch-

n-ch2-ch2-c-nh-ch2-choh m.

(A)

nhso-ch-, £ j ch.

n - ch2-ch2-c-nh-ch2-choh

ïh.

(B)

ch.

n-ch2-ch2-c-nh-ch2-choh ch-

(C)

In der peripheren Gefässerweiterung am Hund zeigt die Verbindung B eine 22mal so lange Halbwertszeit und 18mal so starke Wirkung wie das Handelsprodukt Isoxsuprin. Ge- 45 messen wurde die Durchströmung der linken Hinterextremi-tät nach arterieller Gabe. A ergibt an wachen, genetisch hy-pertonen Ratten bei einer Dosis von 30 mg/kg i.p. eine Blutdrucksenkung von 113 mbar. Bei C wurde am Meerschweinchen die broncholytische EDS0 (intravenös) zu 0,09 50 [ig/kg bestimmt, während für das stark wirksame Handelsprodukt Isoproterenol der entsprechende ED60-Wert 3,0 Hg/kg beträgt.

Nachstehend sind Zubereitungen für Arzneimittel angegeben. 55

Tabletten

Zusammensetzung:

Wirkstoff, hergestellt gemäss der 60

Erfindung

Wirkstoffgehalt erhöht oder vermindert und die Traubenzuckermenge entsprechend vermindert oder erhöht werden.

Suppositorien

Zusammensetzung:

Wirkstoff, hergestellt gemäss der Erfindung

Lactose, gepulvert

Kakao-Butter

100 Gew.-Teile 45 Gew.-Teile 1555 Gew.-Teile

Die Bestandteile werden in üblicher Weise zu Suppositorien von 1,7 g Gewicht verarbeitet.

Kapseln

Zusammensetzung:

2 Gew.-Teile

Wirkstoff, hergestellt gemäss der Erfindung

Stearinsäure

6 Gew.-Teile Lactose

10 Gew.-Teile 490 Gew.-Teile

Traubenzucker

592 Gew.-Teile 65 Maisstärke

400 Gew.-Teile

Die Bestandteile werden in üblicher Weise zu Tabletten von 600 mg Gewicht verarbeitet. Gewünschtenfalls kann der

Je 1000 mg der fein pulverisierten Mischung werden in Hartgelatinekapseln abgefüllt.

630358

Beispiel 1

0

Cl

n-ch0-ch0-ch^-nh-ch2-ch vqv oh —

2 2 2

Cl • HCl

5,36 g 3,4-DichlorphenyIglyoxal-hydrat und 4,5 g l-(3--Aminopropyl)-l,2,3,4-tetrahydrochinolon-(2) werden in 200 ml Äthanol 1 Stunde auf 50°C erwärmt und dann unter Kühlung bei 0-5°C mit 5 g Natriumborhydrid versetzt. 15 Nach 2stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird mit Salzsäure angesäuert, das Äthanol abdestilliert und die Base freigesetzt. Es werden 5,5 g der oben genannten Base (Smp. 95°C) erhalten, die mit der berechneten Menge ätherischer Salzsäure versetzt das Hydrochlorid ergeben (Smp. 185°C). 20

Beispiel 2

ch,

^ 1

r^vi n-ch0-ch0-c-nh-ch0-ch

2 2 f 2 1

ch,

oh h

0CH2"C6H5 och2-c6h5

11 g l-(3,4-Dibenzoyloxyphenyl)-l-oxo-2-hydroxy-2--äthoxyäthan (Smp. 114°C) und 5,6 g l-(3,3-Dimethyl-3- 35 -amino-propyl)-benzimidazolinon-(2) werden in 225 ml Äthanol 3 Stunden erwärmt und dann bei 0-5°C mit 8 g Natriumborhydrid versetzt. Die Lösung wird 12 Stunden bei Zimmertemperatur gehalten und nach dem Ansäuern mit Salzsäure aufgearbeitet. Isoliert werden 12,7 g der oben 40 genannten Base (Smp. 130°C), die durch Zugabe von Maleinsäure in Acetonitril in das Maleinat (Smp. 197°C) überführt werden.

Analog den vorstehenden Beispielen erhält man die Verbindungen der nachstehenden Tabelle. Die Ausbeute ist 45 jeweils in % der Theorie angegeben.

630358

6

TABELLE

Nr.

Formel

Ausbeute Smp. Salz

Base (°C)

Smp. Salz (°C)

CH.

1 CgH5CH2-0-^)-CH-CH,-NH-C-CH,-CHo -OH CH

2-„„-u-v.„2-xn2 - pj

82

115

CH,

i 3

2 H0^-CH-CH2-NH-C-CH2-CH2 - N. OH CH,

66

Maleinat

134

,S02CH3

HN "

-0-^>-CH-ÔH

CH,

i -3

3 c6h5ch2-0-^>-ch-ch2-nh-ç-ch2-ch2-n

en, o^r^

J H

81

Maleinat

217

C6H5CH20

4 OKH-CH2-NH-C-(CH2)3-N-^Q,

® H

C6H5CH2tf

OH

?H3

CH,

78

151

c6hSch2Q

5 ^-CH-CH2-NH-C-(CH2)3-N__J^

CHa i «5

OH

CH

3 0

H

79

Succinat

94

cy çh3

6 Cl-^^-CH-CH2-NH-C-CH2-CH2-

OH

CH-

88

p-Amino-

benzoat 166

7 C6H5-CH2-0-^^-CH-CH2-NH-(CH2).

M CH ff

'6 5 2

p®

60

93

H-CH2-NH-CH2-CH2

OH

C6H5CH2"C

C6H5CH2~(

CH,

i «3

(0/-cH-CH2-NH-C-(CH2)2-

°H CH, <0>

10

c6h5cH2qch3

C6H5CH2°"©"CH"CH2"NH"^"(CH2)2

CH,

I J

OH

CH,

CH-

C6H5CH2°-

0 »

CHj

11 CgH5CH20-^^-CH-CH2-NH-C-(CH2)3-

OH

CH,

75

170

Methan-sulfonat

185

78

amorph

74

Hydrochlorid 194

88

Hydrochlorid 215

Nr.

12

13

14

15

16

17

18

19

20

21

22

7

TABELLE (Fortsetzung)

Formel Ausbeute Smp. Salz

Base (°C)

C1- CH,

Cl-^)-CH-CH0-NH-C-(CH0), -1\—84 Maleinat

7?

\

Cl-@>-CH-CH2-NH-C-(CH2)2- N—j0] OH CH,

42-NH-C-(CH2)2

Cl

0*

CH,

CgHgCHg

\ CH

; "'v t

3

0-ch-ch2-nh-c-(ch2)2- n—jqj

C,H,CH,0 °H ^H3 OrNT^

6 5 2 «

ch3

C6H5CHZ\ CH3

Q)-CH-CH2-NH-C-(CH2)2 - N ßSt»

OH CH3

ch3

c6h5ch2-o ch

C6H5CH2°

1 CH

66 Succinat

66 Sulfat

88 135

CC"3 ÇH3 >C0l

NO-^^ch-CH2-NH-C-(CH2}2-^ 66 126

OH CH, —'

fe)-CH-CH2-NH-C-(CH2)3-f/'%-^ 69,5 / oh ch,

OH CH3

134

^-ch-ch2-nh-c-ch2-ch2-r/c /N-^> 72 Hydrochlorid nu r u ^1

NHSO-CH, ru

¥ .3 JCOL

CH-CH2-NH-C-(CH2)2-^ n~vO) 87

ÓH CH3 ^

Sulfat

^HS02CH3

<?H3

Cl

C6H5CH2-°-u3VCH-CH2 - NH-C"- ( CH2 ) 2" OH CH,

80

Cl p-Amino-benzoat

^>-CH-CH2-NH-C-(CH2)3

CH,

l «3

-K

OH

CH3 (O

68

Sulfat

C6H5CH2'

ch3 ;

^-ch-ch2-nh-c.-(ch2)2-n/^n-<g\ òh ch3 ^cf

82

Hydrochlorid

630358

8

TABELLE (Fortsetzung)

Nr.

Formel

Ausbeute

Smp. Base (°C)

Salz

Smp. Salz (°C)

23 C,

h5ch2o-/cN-ch-ch2-nh-(ch2)3

u ru n' OH

c6h5ch20

CH,

93

24 WH20#-ÇH-CH2-NH-(CH2)3.

C6H5CH2-° OH

25

CgHgCHgQ

^>-CH-CH2-NH-(CH2)3-N

OH

82

80

68

Sulfat

183

C6H5ClV

26

^C^-CH-CH2-NH-(CH2)3-ÓH

c6h5ch2ct un <0>

61

Maleinat

137

27 CgH5CH20-fl^-CH-CH2-NH-(CH2)3-J*

c6h5ch2o 0H <0)

81

Maleinat

123

28

CH3

C6H5tH20"©>"CH"CH2"NH"^"CH2 " 1—[f^ h< òh ;„3

S02CH3

CH,

i -J

29 C6H5CH20-O-CH-CH2-NH-Ç-(CHz)z- N—£0S u./ OH CH, CQ^tr-^

h/ c

\so2CH3

30 CgH5CH20-^)-CH-CH2-NH-C-(CH2),

ÒH,

CH,

i ó

HN 0H

S02CH3

31 CgHnCHo0

CH,

i «j

5ch2o-@-ch-ch2-nh-c-(ch2)2- ^—TOlI

„ e,r °h iH-

3 ^S02CH3

3 0 H

ÇH3

32 CgH5CH20-O)-CH-CH2-NH-C-(CH

H3r °

33 CgH5CH20-^^-CH-CH2-NH-C-(CH2)2-

2 „n Y

OH CH

31" * H

ÇH3

Cl

OH CH,

70

78

73

62

81

75

Hydrochlorid 193

p-Amino-benzoat

178 Maleinat

Succinat

139 Succinat

141 Maleinat

118

161

198

206

218

Nr.

34

35

36

37

38

39

40

41

42

43

44

Salz

168

196

180

170

116

210

239

152,

159

148

9

TABELLE (Fortsetzung)

Formel

Ausbeute

Smp. Base (°C)

Salz

CH3

h°-^çh-ch2-nh-c-(ch2)2-jl_^

h

69

Maleinat

C6H5CH20-tf^CH-CH2-NH-(CH2)3-ri ci~<0)

h< 0h s02ch3

Cl

83

Hydrochlorid c6h5ch2° h7c3

CH,

i <5

^CH-CH.-NH-C^CH.J.-J-gj s

02ch3

c6h5ch2°

>

ch,

i «j ch-ch2-nh-c-(ch2)2-

oh ch,

67

84

Succinat

Maleinat c00ch3

h0-^-ch-ch2-nh-c-(ch2)2-

çh3

oh ch,

69

Hydrochlorid ch3

CgHgCHgO-^^-CH-CHg-NH-C-f CH2 ) 2-oh ch,

Cl h< 0h s02ch3

™3

Q)-çh-ch2-nh-ç-(ch2)2*n—^ oh ch,

Cl

™3

q^ch-ch2-nh-c-(ch2)3- 5—1^1 oh ch, o^k^y

Cl

çh3

q>-ch-ch2-nh-c-(ch2)2-

oh ch,

Cl

^-çh-

ch-

ch2-nh-c-(ch2)2

oh ch,

k ch, j 0

^)-ch-ch2-nh-c-(ch2)2- y oh ch,

79

Hydrochlorid

70

Maleinat

68

Hydrochlorid

50

p-Amino-benzoat

53

p-Amino-benzoat

38

163

Hydrochlorid

630358

10

TABELLE (Fortsetzung)

Nr. Formel Ausbeute Smp. Salz Smp.

Base (°C) Salz (°C)

ch3

45 c6h5ch20^^-ch-ch2-nh-c-(ch2)3-N—86 Hydrochlorid 183

oh ch3

c6h5ch2°s ch

O 0 C \ rn

- .. nu rw ^—'

CgH5CH20 0H CH

47

C6H5CH2A ch3 rn

<Q>"ch-ch2-nh-c-ch2-ch2-r /n"\q) 95,4 122

oh ch3

ch3

nso2ch3 ch

48 CgH5CH20^)rCH-CH2-NH-C-CH2-CH2-N^J^-^) 84,5 Hydrochlorid 197

oh ch ch3

n-so2ch3

49 c6h5-ch2-0-^)-ch-ch2-nh-(ch2)3-r/'nl-<^> 86 Hydrochlorid 142

oh ^—'

ç3H7

"Qn rH7 rn

¥o 3 CO

ch-ch2-nh-c-(ch2)2-!f' ^-(^) 83 Hydrochlorid 176

oh ch3 —'

C6H5CH2^ /CH3 CH

51 C6H5CH2-0-^-CH-CH2-NH-C-(CH2)2-N^C(S)-<g) 77 107

oh ch3

ch,

i <3

52 oh^)-ch-ch2-nh-c-ch2-ch2-tk'S+-<§) 64 Hydrochlorid 233

nu r u « '

oh ch3

ch-

i 3

'0-<|o)/rch-ch2-nh-c-ch2-ch2- n rqi oh ch, o^ft^

53 OXOy-CH-CHj-NH-C-CHp-CHp- N—rfïi 75 Maleinat 218

P CH3

54- \3/~ N-CHg^Hg-C-NH-CHg-CH—■O-CHg 70,3 Hydrochlorid 196

ÔH G6H5

ch5-so2

11 630358

TABELLE (Fortsetzung)

Nr. Formel Ausbeute Smp. Salz Smp.

Base (°C) Salz (°C)

p ch3

55 CH30^> N N-CH2-CH2-C-NH-CH2-CHh(O)-0-CH2 70,3 Hydrochlorid 181

)— 1 nw bH (___ <"!_ H_

CH,0 CH3 °H NH C6H5

2 i

S02

CH3

x

56 ch3o_/q\-n h-ch2-ch2-ç-nh-ch2-çh_/o\ô-ch2 62 Sulfat

' ' ' ch, oh ^—<c. c/-h^

259

ch3 oh ^ c6h5 so,

i '

ch3

C0NH„ CH,

* i 0

57 H0_/q\_CH-CH2-N1I-C-CH2-CH2-N ivy! 89 Hydrochlorid 252

' ™ ™3 Aw-

0

CONHCH,

™3

58 H0-^^-CH-CH2-NH-C-(CH2)2

92

180

Hydrochlorid 190

OH

CH,

HO

59

CH,

1 J

0-CH-CH2-NH-C-(CH2)2-HO °H CH3

90

Formiat

214

HHZ

60

CH,

i 0

<^)-CH-CH2-NH-C-(CH2)3- N-OH CH,

65

Hydrochlorid 262

v

Claims

630358
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Reduktionsmittel Natriumborhydrid ver-

45 wendet.

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Aminoalkyl-heterocyclen der Formel I

i-CnH2n-NH-CVC

R.

Rr sam auch für einen der bivalenten Reste -0CH20-,

-CH=CH-CH=CH-, -0-CH2-C0-NH-, -CH2-CH2-CO-NH-

oder -O-CO-NH; imd

R6 für Wasserstoff oder Niederalkyl 5 stehen,

und ihren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Amin der Formel III

0) Q-CnH2n-NH2

(HI)

10

mit einem Ketoaldehyd oder Halbacetal der Formel in der

Q einen der Reste oder c0-ch0

oder

(IIa)

(Hb)

darstellt, worin

Rj und R2, die auch gleich sein können, Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl oder Methoxy;

A einen bivalenten Rest NH, NCHS, OCH2, wobei der Sauerstoff an den Benzolring gebunden ist, oder -CH2-CH2-bedeuten;

n für eine ganze Zahl von 2 bis 6;

R3, R4 und R5, die auch gleich sein können, für Chlor, Hydroxymethyl, Trifluormethyl, Methyl, Nitro, Nitrilo, CONH2, CONHCHg, COOCH3, Hydroxy, Methoxy, Benzyl-oxy und auch, falls nicht einer oder beide restliche Substi-tuenten Rs bis R5 Chlor oder Trifluormethyl darstellen, für NR6-S02-CH3, R3 und R4 auch für Wasserstoff oder gemein-

c0-ch0h-0r,

35

worin R7 Wasserstoff oder Alkyl ist und R3, R4 und R6 die obige Bedeutung haben, unter den Bedingungen der reduk-tiven Aminierung umsetzt, wobei man als Reduktionsmittel komplexe Hydride oder Wasserstoff in Gegenwart von Hy-40 drierungskatalysatoren verwendet und gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel I in ein Saureadditions-salz überführt.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Hydrierungskatalysator Platin, Palladium oder Nickel verwendet.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeich-50 net, dass man ein erhaltenes Racemat der Formel I in die optischen Antipoden auftrennt.