CH630638A5 - Nouveaux derives de la pyrido-(2,2-b)benzothiazepine-(1,5) substitues en position 5. - Google Patents
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Description
La présente invention se rapporte à de nouveaux dérivés de la pyrido-[2,3-b]benzothiazépine-(l,5) substitués en position 5 par un radical pipérazinyle, répondant à la formule
- R
dans laquelle X est un atome d'halogène, notamment le 20 chlore.
La réaction est conduite dans un solvant aromatique (avantageusement le toluène) à la température d'ébullition dudit solvant.
Les composés selon l'invention présentent des propriétés 2s pharmacologiques intéressantes notamment des actions antihistaminique et orexigène et antianaphylactiques qui les rendent précieux en thérapeutique.
(II ) • Les exemples suivants sont donnés pour illustrer l'invention.
30
Exemple 1
Chloro-5 pyrido-[2,3-b]benzothiazépine-(l,5) A un mélange de 200 cm3 d'oxychlorure de phosphore et de 71 g de pentachlorure de phosphore, on ajoute 40 g de 35 dihydro-5,6 oxo-5 pyrido-[2,3-b]benzothiazépine-(l,5), on chauffe à reflux pendant 4 h le mélange réactionnel, puis on élimine l'excès d'oxychlorure de phosphore par distillation. Le résidu est ensuite repris dans 300 cm3 de chloroforme froid. La solution organique est lavée plusieurs fois à l'eau 40 glacée, puis séchée sur du sulfate de magnésium. Les solvants sont éliminés par distillation sous vide à la température ambiante. Le résidu est repris dans l'éther anhydre puis lavé plusieurs fois à l'éther froid. Après séchage sous vide, on obtient 37 g de chloro-5 pyrido-[2,3-b]benzothiazépine-(l,5) 45 fondant à 134-135°C.
Exemple 2
(Méthyl-1' pipérazinyl-4')-5 pyrido-[2,3-b]benzothiazé-pine-(l,5)
50
(I)
(Formule I, R = CH3)
ainsi qu'à leurs sels d'addition d'acides non toxiques, elle se rapporte également à un procédé de préparation desdits produits nouveaux et à l'utilisation pharmaceutique desdits produits.
Dans la formule (I), R est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur de 1 à 5 atomes de carbone, à chaîne droite ou ramifiée, plus particulièrement le radical méthyle.
L'invention a en outre pour objet un procédé de préparation des composés précités, selon lequel on fait réagir une pipérazine de formule:
A une solution de 10 g de N-méthyl pipérazine dans 75 cm3 de toluène anhydre, on ajoute en une fois 12,4 g de chloro-5 55 pyrido-[2,3-b]benzothiazépine-(l,5) préparée à l'exemple 1. On chauffe progressivement jusqu'au reflux, puis on maintient ce reflux pendant 2 h 30 min. On verse le mélange réactionnel dans l'eau acidulée et on le laisse sous agitation pendant une demi-heure. La phase aqueuse est ensuite lavée à 60 l'éther, alcalinisée par l'ammoniaque à pH 8 et extraite au chloroforme. La phase organique est séchée sur du sulfate de magnésium. Après évaporation du chloroforme sous vide, on obtient un résidu pâteux qui précipite dans l'éther. Ce produit (8 g) est recristallisé dans un mélange de 50 cm3 d'acétone et 65 40 cm3 d'eau pour donner 5,7 g de produit attendu fondant à 137°C.
Les propriétés pharmacologiques des produits selon l'invention sont illustrées ci-après.
3
630 638
I - Activité antihistaminique
Aérosol bronchoconstricteur d'histamine
Méthode
Des lots de 6 cobayes de 200 à 250 g sont soumis, dans une enceinte réduite, pendant 5 min, à un aérosol d'histamine à 0,2% en solution aqueuse.
Deux aérosols sont appliqués à 4 h d'intervalle. Le produit testé est administré par voie intrapéritonéale (D.P.) 30 min avant l'application du second aérosol.
Le tableau I ci-après donne le pourcentage d'animaux pro-5 tégés qui ne font pas de crise apnéique en 5 min.
Tableau I
Produit de l'exemple 2 % de protection mg/kg
I.P.
0,062 0,125 0,250 0,500
DE50
mg/kg I.P.
17 33 50 100
0,155
Action vis-à-vis de la DLioo d'histamine Méthode
Des cobayes mâles tricolores, pesant 400-500 g, reçoivent le produit étudié par voie intrapéritonéale. Trente minutes plus tard, on injecte par voie intraveineuse 800 y/kg d'histamine, soit la DLioo en solution physiologique. Les animaux sont gardés en observation pendant 1 h. 25 Le tableau ci-après donne le pourcentage de protection vis-à-vis de la mortalité provoquée par l'histamine.
Tableau II
Produit de l'exemple 2 % de protection mg/kg
I.P.
0,062 0,125 0,250
DE50
mg/kg I.P.
0
60 100
0,120
II - Activité orexigène
Prise de nourriture chez le chat
Méthode
Des lots de 3 chats mâles pesant entre 2 et 3 kg sont conditionnés à prendre leur nourriture journalière en un repas, de 10 h à 12 h. L'eau est donnée ad libitum. Le produit à étudier est administré par voie intrapéritonéale, 30 min avant le repas. La quantité de nourriture absorbée est calculée.
Aux doses de 1 et 4 mg/kg (I.P.) de produit de l'exemple 2, la quantité de nourriture absorbée a augmenté de 20 à 50% selon les chats.
III - Activité sur une réaction d'anaphylaxie cutanée passive
Méthode
La méthode utilisée est celle décrite par MOTA I dans Immunology, 1964,7 page 681. Cette méthode consiste à sensibiliser des rats par 4 injections intradermiques de 0,1 ml d'antisérum de rats; l'antisérum es; obtenu à partir d'animaux traités par un mélange d'ovalbumine et de bordetella pertussis. 72 heures après sensibilisation, on administre aux 4s animaux, par voies intraveineuse ou intrapéritonéale, le produit à étudier et 1 ml par rat (IV) d'une solution de bleu Evans à 0,25% + ovalbumine 5 mg/ml dans un soluté aqueux isotonique de chlorure de sodium à 9%o. Trente minutes après cette dernière injection, les animaux sont sacrifiés et on so mesure la surface de chaque tache bleue correspondant au point d'injection d'antisérum.
Les résultats sont exprimés en pourcentage de diminution de la surface colorée.
55
Résultats
Les résultats sont donnés dans le tableau III ci-après dans lequel on a fait figurer, en tant qu'élément de comparaison, les résultats obtenus avec le cromoglycate disodique (utilisé par voie intraveineuse).
Tableau III
Produit
Voie administration Doses mg/kg"
Surface moyenne en mm2
ó d'inhibition T
DEso mg/kg
Exemple II
I.P.
0
0,125 0
66.7 ±2,62 54,4 ±3,26
90.8 ±5,92
18
630638
Tableau III (suite)
Produit Voie administration
Doses mg/kg"'
Surface moyenne en mm2
% d'inhibition T
DEso mg/kg_1
0,5
46,3 ±3,78
49
0,57
0
66,7 ±2,62
-
1
25,1 ±3,45
62
***
Cromoglycate disodique IV
0
31,77 ± 3,16
-
0,15
27,86 + 3,82
12
ns
0,31
30,5 ±2,59
4
ns
0
72,46 ±4,37
-
0,64
0,625
35,42 ±5,02
51
***
0
31,77±3,16
-
1,25
2,30 ±1,07
93
***
2,5
0,23 ±0,23
99
En conclusion, le composé de l'exemple 2 possède des propriétés antihistaminiques, des propriétés orexigènes et plus spécialement des propriétés antianaphylaxiques.
Ledit composé peut donc être administré en thérapeutique chez l'homme dans les insuffisances pondérales, les affections allergiques et prurigineuses, en tant que médicament préventif pour l'asthme sous forme de gélules, sirop, comprimés, soluté injectable ou aérosol. La dose thérapeutique est d'environ 1 à 15 mg de substance active par jour; les comprimés, gélules seront de préférence dosés de 1 à 50 mg, le sirop sera de préférence dosé à 100 mg pour 100 cm3, l'aérosol sera de préférence dosé à raison de 1 à 10 mg par inhala-25 tion, et le soluté injectable sera de préférence dosé à raison de 0,5 à 10 mg par ml.
B
Claims (4)
- 630 638REVENDICATIONS 1. Dérivés thérapeutiquement actifs de la pyrido-[2,3-b]benzothiazépine-(l,5) substitués en position 5 par un radical pipérazinyle, répondant à la formule:/V\_y(il)sur une halogéno-5 pyrido[2,3-b]benzothiazépine-(l,5) de formule(III)dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur de 1 à 5 atomes de carbone, et leurs sels d'addition d'acides non toxiques.
- 2. Dérivés selon la revendication 1, caractérisé en ce que R est le radical méthyle.
- 3. Procédé de préparation des produits selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir une pipérazine de formule:H -\Jl - Rsur une halogéno-5 pyrido-[2,3-b]benzothiazépine-(l,5) dans un solvant aromatique à température d'ébullition dudit solvant.
- 4. Médicaments notamment à effet antihistaminique et antianaphylaxique, caractérisés en ce qu'ils contiennent, en tant que substance active, un produit selon la revendication 1.
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