CH633016A5

CH633016A5 - Oximes derived from 3-(thiadiazolylthiomethyl)-7-(aminothiazolylacetamido)cephalosporanic acid, process of preparation and pharmaceutical compositions

Info

Publication number: CH633016A5
Application number: CH178978A
Authority: CH
Inventors: Rene Heymes; Andre Lutz
Original assignee: Roussel Uclaf
Priority date: 1977-02-18
Filing date: 1978-02-17
Publication date: 1982-11-15
Also published as: AU516076B2; AT355722B; HU181961B; ES467090A1; FI780444A7; IE46651B1; IL54043A; SE434268B; DK68978A; IL54043A0; ATA120978A; DE2806226A1; PT67673B; ZA78847B; SE7800790L; NL7801834A; ES475956A1; FI69468B; SU841590A3; PT67673A

Description

La présente invention a pour objet les nouvelles oximes dérivées de l'acide 3-thiadiazolyl thiométhyl 7-amino thiazolyl acétamido céphalosporanique de formule:

dans laquelle Rj représente un atome d'hydrogène, un groupe 55 trouver dans l'une ou l'autre des deux positions syn ou anti.

tert.butoxy carbonyle, trityle, benzyle, dibenzyle, trichloréthyle, On relèvera que, parmi les groupes que peut représenter Rl5

carbobenzyloxy, formyle, trichloréthoxy carbonyle, 2-tétrahy- les groupes tert.butoxy carbonyle, trityle, benzyle, dibenzyle,

dropyrannyle ou un groupe chloracétyle, R2 représente un radi- trichloréthyle, carbobenzyloxy, formyle, trichloréthyle carbo-

cal alkyle saturé ou insaturé ayant de 1 à 4 atomes de carbone, nyle et 2-tétrahydropyrannyle peuvent être éliminés facilement

R3 représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de car- 60 par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse.

bone ou un radical alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, A Parmi les valeurs de R2, on peut citer les radicaux méthyle,

représente un atome d'hydrogène, un équivalent de métal alca- éthyle, propyle, isopropyle, butyle, sec-butyle, tert.butyle, vi-

lin, alcalino-terreux, de magnésium ou d'une base organique nyle, propényle, butényle, éthynyle ou propargyle.

aminée ou A représente un groupement ester, éliminable par Parmi les valeurs de A, on peut citer notamment un équiva-

hydrolyse acide ou par hydrogénolyse, étant entendu que A ne 65 lent de sodium, de potassium, de lithium, de calcium ou de peut pas représenter un groupement éliminable par hydrolyse magnésium ; parmi les bases organiques qui peuvent être repré-

acide ou par hydrogénolyse lorsque Rt représente un atome sentées par A, on peut citer la triméthylamine, la triéthylamine,

d'hydrogène, le trait ondulé signifie que le groupe OR2 peut se la méthylamine, la propylamine, la N,N-diméthyl éthanol amine

633 016

4

ou le tris (hydroxyméthyl) amino méthane; parmi les radicaux facilement éliminables par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse, on peut citer les radicaux benzhydryle, tert.butyle, benzyle, paraméthoxybenzyle et trichloréthyle.

Parmi les valeurs de R3, on peut citer les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, sec-butyle, tert. butyle, méthoxy, éthoxy, propyloxy, isopropyloxy, butyloxy, sec.buty-loxy et tert.butyloxy.

L'invention a notamment pour objet les produits de formule I, dans laquelle A représente un atome d'hydrogène, un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium ou d'une base organique aminée.

L'invention a plus particulièrement pour objet:

- les produits de formule I, dans laquelle le groupement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse que peut représenter A est choisi dans le groupe constitué par les radicaux benzhydryle, tert.butyle, benzyle, paraméthoxy benzyle et trichloréthyle;

- les produits de formule I, dans laquelle Rx est choisi dans le groupe constitué par les groupement tert.butoxy carbonyle, trityle, dibenzyle, trichloréthyle et carbobenzyloxy.

L'invention a spécialement pour objet:

— Les produits de formule I dans laquelle le groupement OR2 est dans la position syn,

— les produits de formule I dans laquelle Rx représente un groupement trityle ou un atome d'hydrogène, R2 représente un

5 radical méthyle, R3 représente un radical méthyle ou méthoxy et A représente un atome d'hydrogène ou un atome de sodium.

Parmi les produits de formule générale I, on peut citer notamment les produits décrits ci-après dans les exemples et particulièrement:

io l'acide 7-[2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxyimino acétamido]

3-[3-méthyl 1,2,4-thiadiazol 5-yl) thiométhyl] ceph-3-ème

4-carboxylique, isomère syn, et ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium ou les bases organiques aminées; l'acide 7-[2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxyimino acét-

15 amido] 3-[3-méthoxy 1,2,4-thiadiazol 5-yl) thiométhyl] ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn, et ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium ou les bases organiques aminées.

Il est entendu que les produits de formule I précédemment 20 cités peuvent exister:

— soit sous la forme indiquée par ladite formule I;

— soit sous la forme de produits de formule:

(Iz)

dans laquelle Rl5 R2, R3 et A ont la signification précitée.

L'invention a également pour objet un procédé de préparation des produits de formule I, caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule:

h2K

dans laquelle R3 ala signification indiquée précédemment et A' représente un atome d'hydrogène ou un groupement facilement t éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse par un acide de formule:

EH R'.

(III)

,C0oH

ou par un dérivé fonctionnel de cet acide, formule III dans laquelle R/ a la signification de R1; sauf l'atome d'hydrogène, et

55

R2 a la signification donnée précédemment, pour obtenir un produit de formule:

633 016

correspondant à un produit de formule I dans laquelle Rj représente un groupement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou un radical chloroacétyle et A représente un atome d'hydrogène ou un groupement ester éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse, produit de formule l'que 5

l'on traite, le cas échéant, par un agent d'hydrolyse acide, par un agent d'hydrogénolyse, par la thiourée ou par deux des agents précités, selon les valeurs de Rx' et A', pour obtenir un produit de formule:

(I")

CHo-S _/t

2 \s^

correspondant à un produit de formule I dans laquelle Rx représente un atome d'hydrogène, A représente un atome d'hydrogène et R2 et R3 ont la signification indiquée précédemment, produit de formule I" et l'dans laquelle A' représente un atome d'hydrogène, que l'on salifie, le cas échéant, selon les méthodes usuelles pour obtenir un produit de formule I dans laquelle A représente un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnesium ou d'une base organique aminée.

Dans un mode préféré d'exécution du procédé, on traite le produit de formule II par un dérivé fonctionnel de l'acide de formule III, telquel l'anhydride ou le chlorure d'acide, l'anhydride pouvant être formé in situ par action du chloroformiate d'isobutyle ou du dicyclohexylcarbodiimide sur l'acide. On peut également utiliser d'autres halogénures ou encore d'autres anhydrides formés in situ par action d'autres chloroformiates d'al-coyle, d'un dialcoylcarbodiimide ou d'un autre dicycloalcoyle carbodiimide. On peut également utiliser d'autres dérivés d'acides, tels que l'azide d'acide, l'amide activé d'acide ou un ester d'acide activé formé, par exemple, avec l'hydroxy succinimide, le paranitrophénol ou le 2—4 di-nitrophénol. Dans le cas ou la réaction s'effectue avec un produit de formule II et un halogé-nure de l'acide de formule générale III ou avec un anhydride formé avec un chloroformiate d'isobutyle, on procède, de préférence, en présence d'un agent basique.

Comme agent basique, on peut choisir, par exemple, un carbonate de métal alcalin ou une base organique tertiaire, telle que la N-méthyl morpholine, la pyridine ou une trialcoylamine, telle que la triéthylamine.

La réaction est conduite dans un solvant ou un mélange de solvants parmi lesquels on peut citer le chlorure de méthylène, le chloroforme, le tétrahydrofuranne, l'acétone ou le dioxanne.

La transformation éventuelle des produits de formule l'en produits de formule I" a pour but de remplacer le substituant Ri' par un atome d'hydrogène, et, lorsque A' est différent d'un atome d'hydrogène, de remplacer A' par un atome d'hydrogène.

Pour ce faire, on traite le produit de formule l'par un agent d'hydrolyse acide lorsque Rt' représente un groupement éliminable par hydrolyse acide et que A' représente un atome d'hydrogène ou un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide.

On traite le produit de formule l'par un agent d'hydrogénolyse lorsque Rx' représente un groupement éliminable par hydrogénolyse et que A' représente un atome d'hydrogène ou un groupement ester éliminable par hydrogénolyse.

On traite le produit de formule l'par un agent d'hydrolyse acide et par un agent d'hydrogénolyse, lorsque l'un des substituants Rj' ou A' représente un groupement éliminable par hydrolyse acide et l'autre substituant représente un groupement éliminable par hydrogénolyse.

On traite le produit de formule l'par la thiourée, lorsque 20 Rt' représente un radical chloroacétyle et que A' représente un atome d'hydrogène, lorsque Ri' représente un radical chloroacétyle et que A' représente un groupement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse. On traite les produits de formule I par la thiourée et par un agent d'hydrolyse acide ou 25 d'hydrogénolyse selon la valeur de A'.

Le type de réaction utilisant la thiourée est décrit par Masa-ki [JACS, 90,4508 (1968)].

Comme agent d'hydrolyse acide auquel on soumet, le cas échéant, les produits de formule I', on peut citer l'acide formi-30 que, l'acide trifluoroacétique ou l'acide acétique. Ces acides peuvent être employés anhydres ou en solution aqueuse. On peut également utiliser le système zinc-acide acétique.

On utilise, de préférence, un agent d'hydrolyse acide, tel que l'acide trifluoroacétique anhydre ou les acides formique ou acé-35 tique aqueux, pour éliminer les groupements tert-butoxy carbonyle ou trityle que peut représenter le radical Rt' ou les groupements benzhydryle, tert-butyle ou paraméthoxy benzyle que peut représenter A'.

On utilise, de préférence, le système zinc-acide acétique, 40 pour éliminer le groupement trichloroéthyle que peuvent représenter Rj' et A'.

On utilise, de préférence, un agent d'hydrogénolyse, tel que l'hydrogène en présence d'un catalyseur, pour éliminer les groupements dibenzyle et carbobenzyloxy que peut représenter R/, 45 et benzyle que peuvent représenter R^ et A'.

Les produits de formule l'ou I" peuvent être salifiés selon les méthodes usuelles. La salification peut, par exemple, être obtenue par action sur ces acides d'une base minérale, telle que, par exemple, l'hydroxyde de sodium ou de potassium, le bicar-50 bonate de sodium ou l'acétate de sodium, ou d'une base organique comme la triéthylamine.

Cette salification est réalisée, de préférence, dans un solvant ou un mélange de solvants, tels que l'eau, l'éther éthylique, le méthanol, l'étanol ou l'acétone. Les sels peuvent être obtenus 55 sous forme amorphe ou cristallisée.

L'invention a plus spécialement pour objet un procédé de préparation tel que décrit ci-dessus pour la préparation des produits de formule I dans lesquels le groupement OR2 est dans la configuration syn dans les produits de formule III, l'et I". 60 Ce procédé est mis en œuvre en utilisant un produit de formule III dans lequel le groupement OR2 est dans la position syn. Les produits I', puis I" obtenus dans la suite du procédé possèdent également la configuration syn.

On connaissait déjà (brevets français No. 2 123 544 et 65 2 137 899, Glaxo) certaines oximes de l'acide 7-acétamido cé-phalosporanique ou de ses dérivés en position 3. Ainsi, le second brevet mentionné décrit notamment l'acide 3-carbamoyl-oxyméthyl 7-[2-(2-furyl) 2-méthoxy imino acétamido] céph-3-

633 016

6

ème 4-carboxylique, dont le sel de sodium est commercialisé sous le nom de Céfuroxime. Les nouveaux composés se différencient des composés mentionnés ci-dessus, notamment, en ce qu'ils comportent un radical amino-thiazolyle.

Les composés de formule générale I possèdent une très bonne activité antibiotique, d'une part sur les bactéries gram (+), telles que les staphylocoques, les streptocoques et notamment sur les staphylocoques pénicillino-résistants et, d'autre part, sur les bactéries gram ( — ) notamment sur les bactéries coliformes, les Klebsiella, les Salmonella et les Proteus.

Ces propriétés rendent aptes lesdits composés pharmaceuti-quement acceptables à être utilisés comme médicaments dans le traitement des affections à germes sensibles et notamment dans celui des staphylococcies, telles que septicémies à staphylocoques, staphylococcies malignes de la face ou cutanées, pyoder-mites, plaies septiques ou suppurantes, anthrax, phlegmons, éré-sipèles, staphylococcies aiguës primitives ou post-grippales, bronchopneumonies, suppurations pulmonaires.

Ces produits peuvent également être utilisés comme médicaments dans le traitement des colibacilloses et infections associées, dans les infections à Proteus, à Klebsiella et à Salmonella et dans d'autres affections provoquées par des bactéries à gram (-)■

A titre de médicaments et notamment de médicaments antibiotiques, on retient de préférence les produits de formule I, dans laquelle A représente un atome d'hydrogène, un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium ou d'une base organique aminée.

Parmi l'ensemble des médicaments définis ci-dessus, on retient de préférence les produits de formule I dans laquelle le groupement OR2 est dans la position syn.

Parmi ces médicaments, on retient notamment les produits de formule I dans laquelle Rj représente un atome d'hydrogène, R2 représente un radical méthyle, R3 représente un radical méthyle ou méthoxy et A représente un atome d'hydrogène et leurs sels pharmaceutiquement acceptables, et plus particulièrement •ceux de formule I dans laquelle Ri représente un atome d'hydrogène, R2 représente un radical méthyle, R3 représente un radical méthyle ou méthoxy, A représente un atome d'hydrogène, le groupement OR2 est dans la position syn, et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.

Parmi ces derniers, on retient plus particulièrement les produits décrits dans les exemples et notamment l'acide 7-[2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxyimino acétamido] 3-[3-méthyl 1,2,4-thiadiazol 5-yl) thiométhyl] ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn, et ses sels pharmaceutiquement acceptables avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium ou les bases organiques aminées, et l'acide 7-[2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxyimino acétamido] 3-[(3-méthoxy 1,2,4-thiadiazol 5-yl) thiométhyl] ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère, syn, et ses sels pharmaceutiquement acceptables avec les métaux alcalins, alca-lino-terreux, le magnésium ou les bases organiques aminées.

L'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques renfermant, comme principe actif, au moins un des médicaments définis ci-dessus.

Ces compositions peuvent être administrées par voie buccale, rectale, parentérale, instramusculaire ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses.

Elles peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme, par exemple, les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les gels ; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les gly-cols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.

La dose administrée est variable selon l'affection traitée, le 5 sujet en cause, la voie d'administration et le produit considéré. Elle peut être, par exemple, comprise entre 0,250 g et 4 g par jour, par voie orale chez l'homme avec le produit décrit à l'exemple 2 ou 4, ou encore comprise entre 0,500 g, et 1 g, trois fois par jour, par voie intramusculaire.

io Les produits de formule générale II sont nouveaux:

15

R,

O^T

N

(II)

CH,

S —*

C02A»

20 Dans cette formule, R3 représente un radical alkyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone ou un radical alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone et A' représente un atome d'hydrogène ou un groupement ester facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse. Les produits de formule II peuvent être 25 préparés par réaction d'échange en faisant agir sur l'acide 7 amino céphalosporanique un produit de formule:

N—

10 À)1

selon des méthodes connues en elles-mêmes.

Sont également nouveaux les produits de formule:

(V)

dans laquelle R3 représente un radical alkyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone ou un radical alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone.

45 Les produits de formule V peuvent être préparés par action du sulfhydrate de sodium ou de la thiourée en présence de potasse sur un produit de formule:

50

55

Des exemples de préparation de produits de formules V et II sont donnés plus loin dans la partie expérimentale.

Les produits de formule III peuvent être préparés selon le procédé décrit dans le brevet belge 850 662, procédé qui con-60 siste à faire agir la thiourée sur un produit de formule:

C1CH2-C-C-C02alc Il II

O N^OR2

(B)

65

dans laquelle R2 a la signification précitée et aie représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, pour obtenir après traitement par une base, un produit de formule:

7

633 016

KS

h

N

&R2

que l'on traite par un dérivé fonctionnel d'un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse, pour obtenir un produit de formule:

NH-R'-

A

w/ /C02alc h

?

0R2

dans laquelle Rj', R2 et aie ont la signification indiqué précédemment, produit que l'on traite par une base, puis par un acide, pour obtenir les produits de formule III cherchés. Un exemple d'une telle préparation est donné plus loin dans la partie expérimentale.

Les produits de formule B sont préparés par action du dia-zométhane ou des halogénures ou des sulfates d'alcoyles correspondants sur le y-chloro a-oxyimino acétyl acétate d'éthyle décrit dans J. of Médicinal Chemistry 1973,16 (9), 978.

On obtient les produits de formule III ayant la configuration syn en effectuant la réaction de la thiourée sur le produit de formule B soit dans un solvant aqueux, soit en opérant à température ambiante, en présence d'une quantité sensiblement stoe-chiométrique de thiourée et en conduisant la réaction dans un temps limité à quelques heures, soit en réunissant toutes les conditions énoncées ci-dessus.

Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois lui conférer aucun caractère limitatif.

Exemple 1

Acide 7-[2-(2-tritylamino 4 thiazolyl) 2-méthoxyimino acétamido] 3-[(3-méthoxy l,2,4-thiadiazol-5-yl) thiométhyl] ceph-3-ème 4 carboxylique, isomère Syn.

On ajoute à 3,36 g de sel de sodium de l'acide 2-(2-trityl-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxyimino acétique, isomère syn 60 cm3 de chlorure de méthylène et 10 cm3 d'acide chlorhydri-que 2 N. On décante, lave à l'eau, sèche et amène à sec. On obtient ainsi l'acide libre.

On dissout le résidu obtenu ci-dessus dans 30 cm3 de chlorure de méthylène et ajoute 950 mg de dicyclohexylcarbodi-imide. On agite une heure puis essore le précipité obtenu (750 mg de dicyclohexylurée). On refroidit le filtrat à — 10 °C et ajoute en une seule fois, une solution de 1,3 g d'acide 7-ami-no-3-[(3-méthoxy l,2,4-thiadiazol-5-yI) thiométhyl] ceph-3-ème 4-carboxylique dans 13 cm3 de chloroforme et 1,3 cm3 de tréthylamine. On laisse revenir à températur ambiante, lave à l'acide chlorhydrique 2 N puis à l'eau, sèche, filtre, amène à sec et obtient 4,8 g de produit brut. Ce produit est purifié par Chromatographie sur 500 g de silice en éluant avec un mélange acétone-eau (90-10). On isole 1,6 g de produit purifié Rf=0,45. On purifie le produit par une seconde Chromatographie sur 160 g de silice. On obtient finalement 1,1 g de produit pur.

Le sel de sodium de l'acide 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-méthoxy imino acétique, isomère Syn, utilisé au départ de l'exemple 1, est décrit dans le brevet belge 850 662. Il a été préparé comme suit:

Stade A: y-chloro a-méthoxy imino acétyl acétate d'éthyle:

On mélange 22,5 g de y-chloro a-oximino acétylacétate d'éthyle dans 100 cm3 de chlorure de méthylène.

On refroidit au bain de glace et ajout lentement sous agitation une solution fraîche de diazométhane (à 21,6 g/1) soit 275 cm3. On laisse cinq minutes en contact et détruit l'excès de diazométhane par un peu d'alumine. On concentre, puis purifie par élution sur silice au chlorure de méthylène. On obtient 11,93 g de produit attendu.

Stade B: 2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxy imino acétate d'éthyle:

On mélange 1 g de y-chloro a-méthoxy imino acétyl acétate d'éthyle, 3 cm3 d'éthanol absolu et 0,42 g de thiourée broyée. On agite à température ambiante deux heures environ. On dilue avec 60 cm3 d'éther, le chlorhydrate obtenu cristallise, on agite, essore, lave à l'éther, sèche et obtient 685 mg de chlorhydrate.

On les dissout dans 4 cm3 d'eau à 50 °C, ajoute de l'acétate de potassium jusqu'à pH 6, l'amine libérée cristallise. On refroidit, essore, lave à l'eau, sèche et obtient 270 mg de produit attendu. F =161 °C.

Le produit a la configuration syn.

RMN (CPC13,60 MHz) ppm: 4 (NOCH3), 6,7 (proton du cycle thiazolique).

Stade C: 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-méthoxy imino acétate d'éthyle, isomère Syn.

4,6 g de produit préparé selon le stade précédent sont dissous à 30 °C dans 92 cm3 de chlorure de méthylène. On refroidit à — 10 °C, ajoute 2,9 cm3 de triéthylamine, refroidit encore jusqu'à — 35 °C, ajoute en 15 minutes, 6,1 g de chlorure de trityle, laisse revenir à température ambiante, soit en tout deux heures trente. On lave à l'eau, puis à l'acide chlorhydrique 0,5 N et à l'acétate de sodium dans l'eau. On sèche, concentre, reprend à l'éther, concentre de nouveau, dissout dans le méthanol, ajoute de l'eau et de l'éther, laisse cristalliser, essore, lave à l'éther et obtient 6,15 g de produit attendu. F= 120 °C.

Stade D: Sel de sodium de l'acide 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-méthoxy imino acétique, isomère Syn

7,01 g d'ester obtenu au stade C sont dissous dans 35 cm3 de dioxanne. On porte à 110 °C au bain d'huile et ajoute en 5 minutes, 9 cm3 de soude 2 N, laisse 30 minutes au reflux sous agitation. Le sel de sodium cristallise. On refroidit, essore, lave au dioxanne, puis à l'éther et obtient un premier jet de 5,767 g de sel. On concentre la solution mère et obtient un second jet de 1,017 g, soit on tout 6,784 g de sel de sodium.

L'acide 7 amino 3-[(3-méthoxy 1,2,4-thiadiazol 5-yl) thiométhyl] ceph-3-ème 4-carboxylique a été préparé comme suit: Stade A: 3-méthoxy 5 mercapto 1,2,4-thiadiazole.

On refroidit une suspension de 6,16 g de suif hydrate de sodium broyé dans 300 cm3 d'éthanol à 0 °C et ajoute goutte à goutte 15 g de 3-méthoxy 5-chloro 1,2,4-thiadiazole. On agite 3 heures à 0 °C puis maintient une nuit en glacière. On filtre, lave au chlorure de méthylène et obtient 13,6 g d'un mélange cristallisé. On Chromatographie sur silice avec un éluant constitué par du chloroforme-méthanol (95-5). On obtient 3 g de produit cherché (Rf = 0,35). Ces 3 g obtenus sont dissous dans 150 cm3 de chlorure de méthylène à chaud. On filtre et concentre jusqu'à début de cristallisation. On laisse une nuit en glacière. On essore, lave au chlorure de méthylène, sèche et obtient en tout 2,6 g de produit attendu.

F= 146 °C.

Stade B: Acide 7-amino 3-[(3-méthoxy 1,2,4-thiadiazol 5-yl) thiométhyl] ceph-3-ème 4 carboxylique.

On mélange sous azote 2,72 g d'acide 7-amino cephalospo-ranique, 27 cm3 d'eau distillée, 840 mg de bicarbonate de sodium, et 1,48 g de 3-méthoxy 5-mercapto 1,2,4-thiadiazole.

On agite 5 heures à 60 °C, on rajoute 0,74 g de 3-méthoxy 5-mercapto 1,2,4-thiadiazole, agite 2 heures à 60 °C, acidifie à

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

633 016

8

pH 4 par de l'acide acétique, essore, lave à l'eau puis à l'acétone, sèche et obtient 2,2 g de produit brut.

Le produit est purifié en le dissolvant dans une solution de carbonate acide de sodium, on traite au noir et filtre. On acidifie le filtrat à l'acide acétique, essore, lave à l'eau et à l'acétone, sèche et obtient 1,3 g de produit attendu.

Exemple 2

Acide 7-[2-(2-àmino 4-thiazolyl) 2-méthoxyimino acétamido] 3-[(3-méthoxy l,2,4-thiadiazol-5-yl) thiométhyl] ceph-3-ème-4-carboxylique, isomère Syn.

On chauffe à 55 °C, 5,5 cm3 d'acide formique aqueux à 50%. On ajoute 1,1 g de produit obtenu à l'exemple 1, chauffe 25 minutes à 55-60 °C. On essore le précipité de triphenylcarbi-nol, soit 390 mg.

On amène le filtrat à sec, empâte dans l'ethanol, essore, lave à l'éthanol, sèche et obtient 470 mg. Ce produit est de nouveau empâté à l'eau, puis essoré et séché. On obtient 330 mg de produit attendu.

Microanalyse: C17H17N706S4 calculé C% 37,56 H% 3,15 trouvé 37,4 3,2

Spectre ultra-violet (dans Ethanol-acide chlorhydrique N/10)

inflexion = 240 nm max: 270 nm

=310 e = 17000

E t 423 e = 23000 1

tographié sur 450 g de silice à l'aide d'un éluant constitué d'acétone à 10% d'eau. On obtient 1,2 g de produit attendu que l'on dissout dans 4 cm3 d'acétate d'éthyle. Le produit est précipité par addition de quelques centimètres cubes d'éther. On obtient 5 finalement 940 mg de produit pur.

L'acide 7-amino 3-[(3-méthyl l,2,4-thiadiazol-5-yl) thiométhyl] ceph-3-ème 4-carboxylique utilisé au départ de l'exemple 3 a été préparé comme suit:

On mélange sous azote 2,72 g d'acide 7-aminocephalospo-îo ranique, 27 cm3 d'eau distillée et 0,84 g de carbonate acide de sodium. On obtient une dissolution partielle, on ajoute 1,45 g de 3-méthyl 5-mercapto 1,2,4-thiadiazole. On agite 4 heures 30 minutes à une température de 60-70 °C. On acidifie par de l'acide acétique jusqu'à pH 4. On essore, lave à l'eau, à l'acé-i5 tone puis à l'éther. On sèche puis obtient 2,4 g de produit attendu.

Exemple 4

Acide 7-[2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxyimino acétami-20 do] 3-[(3-méthyl l,2,4-thiadiazol-5-yl) thiométhyl] ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère Syn.

On chauffe à 55 °C 4 cm3 d'acide formique aqueux à 50%. On ajoute les 940 mg de produit obtenu à l'exemple 3. On agite 20 minutes à 55 °C essore le triphényl carbinol, lave à l'eau et on 25 obtient 340 mg. F= 158 °C.

On amène le filtrat à sec - le produit précipite, on délite dans 3 cm3 d'éthanol. On essore, lave à l'éthanol puis à l'éther, sèche et obtient 415 mg de produit attendu.

Spectre ultra-violet dans éthanol-acide chlorhydrique N/10.

30

Inflexion - 234 nm inflexion 280 nm E 403

Exemple 3

Acide 7-[2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-méthoxy-imino-acét-amido] 3-[(3-méthyl 1,2,4-thiadiazol-5-yl) thiométhyl] ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère Syn.

On ajoute à 2,7 g de sel de sodium de l'acide 2-(2-tritylami-no 4-thiazolyl) 2-méthoxyimino acétique, isomère Syn,, 60 cm3 de chlorure de méthylène et 6 cm3 d'acide chlorhydrique 2 N. On décante, lave à l'eau, sèche et amène à sec.

On dissout le résidu huileux dans 30 cm3 de chlorure de méthylène et ajoute 690 mg de dicyclohexyl carbodiimide. On agite une heure à température ambiante puis essore le précipité de dicyclohexylurée formé soit 570 mg.

On refroidit à —10 °C et ajoute en une fois 1 g d'acide 7-amino 3-[(3-méthyl l,2,4-thiadiazol-5-yl) thiométhyl] ceph-3-ème 4-carboxylique dans 10 cm3 de chlorure de méthylène et 1 cm3 de triéthylamine. On laisse revenir à température ambiante en une heure trente minutes. On lave à l'acide chlorhydrique normal puis à l'eau, sèche, filtre, amène à sec. On reprend le résidu dans 10 cm3 de dioxanne et 1 cm3 d'eau et ajoute à cette solution 3 cm3 de bicarbonate de sodium en solution saturée. On laisse 30 minutes sous agitation, une partie du sel de sodium de l'acide de départ précipité. On essore et sèche et on obtient 580 mg. On amène le filtrat à sec, reprend par 20 cm3 de chlorure de méthylène, lave à l'eau, à l'acide chlorhydrique normal, sèche, filtre et amène à sec. On obtient 1,95 g de produit attendu. Ce produit est empâté dans l'éther, on essore, sèche et obtient 1,7 g de produit purifié. Le produit est chroma-

E , =325 1

17000

Maximum = 269—270 nm E \ = 525 e = 27500

35

Inflexion = 280 nm E = 488

40 Exemple 5

On a réalisé une préparation pour injection de formule: Acide 7-[2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxyimino acétamido]

3-[(3-méthoxy l,2,4-thiadiazol-5-yl) thiométhyl] ceph-3-ème

4-carboxylique, isomère Syn 500 mg 45 Excipient aqueux stéril q.s.p. 5 cm3

Exemple 6

On a réalisé une préparation pour injection de formule: 50 Acide 7-[2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxyimino acétamido]

3-[(3-méthyl l,2,4-thiadiazol-5-yl) thiométhyl] ceph-3-ème

4-carboxylique, isomère Syn 500 mg Excipient aqueux stérile q.s.p. 5 cm3

55

Exemple 7

On a réalisé des gélules répondant à la formule: Acide 7-[2-(2-amino~4-thiazolyl) 2-méthoxyimino acétamido] 3-[(3-méth-oxy l,2,4-thiadiazol-5-yl) thiométhyl] ceph-3-ème 4-carboxy-60 lique, isomère Syn 250 mg

Excipient q.s.p. pour une gélule terminée à 400 mg

C

Claims

633 016

REVENDICATIONS 1. Les composés de formule:

HH-IL,

\U

V

0 II

C-K5-

(I)

OX

co^

N~lf

CH2-S-^^JN

dans laquelle R: représente un atome d'hydrogène, un groupe tert. butoxy carbonyle, trityle, benzyle, dibenzyle, trichlor-éthyle, carbobenzyloxy, formyle, trichloréthoxycarbonyle, 2-té-trahydropyrannyle ou un groupe chloracétyle, R2 représente un radical alkyle saturé ou insaturé ayant de 1 à 4 atomes de carbone, R3 représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, A représente un atome d'hydrogène, un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium ou d'une base organique aminée ou A représente un groupement ester éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse, étant entendu que A ne peut pas représenter un groupement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse lorsque Rj représente un atome d'hydrogène, le trait ondulé signifie que le groupe OR2 peut se trouver dans l'une ou l'autre des deux positions syn ou anti.
2. Selon la revendication 1, les composés de formule générale I, telle que définie à la revendication 1, dans laquelle A représente un atome d'hydrogène, un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de mangésium ou d'une base organique aminée.
3. Selon la revendication 1, les composés de formule générale I, telle que définie à la revendication 1, dans laquelle le groupement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse que peut représenter A est choisi parmi les radicaux benz-hydryle, tert.butyle, benzyle, paraméthoxy benzyle et trichlor-éthyle.

HHR'
4. Selon la revendication 1, les composés de formule générale I, telle que définie à l'une des revendication 1 à 3, dans laquelle Ri est choisi parmi les groupes tert. butoxy carbonyle, trityle, dibenzyle, trichloréthyle et carbobenzyloxy.
5. Selon la revendication 1, les composés de formule géné-20 raie I, telle que définie à l'une des revendications 1 à 4, dans laquelle le groupement OR2 est dans la position syn.
6. Selon la revendication 1, les composés de formule I, telle que définie à l'une des revendications 1 à 5, dans laquelle Rj

25 représente un groupement trityle ou un atome d'hydrogène, R2 représente un radical méthyle, R3 représente un radical méthyle ou méthoxy et A représente un atome d'hydrogène ou un atome de sodium.
7. En tant que composé selon la revendication 1, l'acide

30 7-[2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxyimino acétamido] 3 [(3-méthyl l,2,4-thiadiazol-5-yl) thiométhyl]céph-3ème 4-carboxy-lique, isomère syn, et ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium ou les bases organiques aminées.
8. En tant que composé selon la revendication 1, l'acide 35 7-[2-(-amino-4-thiazoîyl)-2-méthoxyimino acétamido]3 [(3-

méthoxy 1,2,4-thiadiazol 5-yl) thiométhyl]céph-3ême 4-carb-oxylique, isomère syn, et ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium ou les bases organiques aminées.
9. Procédé de préparation des composés de formule:

40

(I')

co^»

dans laquelle R/ représente un groupe tert. butoxy carbonyle, dans laquelle R3 a la signification donnée à la revendication 1 et trityle, benzyle, dibenzyle, trichloréthyle, carbobenzyloxy, for- 55 A' a la signification indiquée ci-dessus, par un acide de formule: myle, trichloréthoxy carbonyle, 2-tétrahydropyrannyle ou un radical chloracétyle et A' représente un atome d'hydrogène ou un groupement ester éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse, caractérisé en ce que l'on traite un composé de g formule: 60

NH-R'

N

(ni)

\__/c02H (II) N

65

ou par un dérivé fonctionnel de cet acide, formule IH dans laquelle R/ ala signification indiqué ci-dessus et R2 a la signifi-

3

633 016

cation donnée à la revendication 1, et si désiré, on salifie le composé obtenu pour obtenir un sel de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium ou d'une base organique aminée.
10. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que le groupement OR2 est dans la configuration syn dans les composés de formule III et I'.
11. Procédé de préparation des composés de formule:

(I")

R-,

£ -r-o dans laquelle R2 et R3 ont la signification indiquée à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare par le procédé selon la revendication 9 un composé de formule l'ci-dessus, dans laquelle Rt' et A' ont la signification indiquée à la revendication 9, et l'on traite ce composé par un agent d'hydrolyse acide, par un agent d'hydrogénolyse, par la thiourée ou par deux des agents précités, selon les significations de Rj' et A', et si désiré, on salifie le composé obtenu pour obtenir un sel de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium ou d'une base organique aminée.
12. Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce que la groupement OR2 est dans la configuration syn dans les composés de formule III, l'et I".
13. Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles renferment, à titre de principe actif, l'un des composés de formule I, telle que définié à la revendication 1, pharmaceuti-quement acceptables.
14. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 13, caractérisées en ce qu'elles renferment, à titre de principe actif, l'un des composés de formule I, telle que définie à la revendication 2, pharmaceutiquement acceptables.
15. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 13 ou 14, caractérisées en ce que dans ladite formule I le groupement OR2 est dans la position syn.
16. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 13, caractérisées en ce qu'elles renferment, à titre de principe actif, l'un des composés de formule I, telle que définie à la revendication 1, dans laquelle R! représente un atome d'hydrogène, R2 représente un radical méthyle, R3 représente un radical 20 méthyle ou méthoxy, A représente un atome d'hydrogène et le groupement OR2 est dans la position syn, ou de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
17. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 13, caractérisées en ce qu'elles renferment, à titre de principe 25 actif, l'acide 7-[2-(2-amino 4-thiazolyl)-2-méthoxy imino acét-amido] 3-[(3-méthyl 1,2,4-thiadiazol 5-yl) thiométhyl] céph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn, ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium ou les bases organiques aminées. 30 18. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 13, caractérisées en ce qu'elles renferment, à titre de principe actif, l'acide 7-[2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxy imino acét-amido] 3-[(3-méthoxy 1,2,4-thiadiazol 5-yl) thio méthyl] céph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn, ou l'un des ses sels pharma-35 ceutiquement acceptables avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium ou les bases organiques aminées.

40