CH633284A5 - Process for preparing novel, N-substituted, N-2-(2-furylethyl)amines, their salts and optical antipodes - Google Patents

Process for preparing novel, N-substituted, N-2-(2-furylethyl)amines, their salts and optical antipodes Download PDF

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CH633284A5
CH633284A5 CH38181A CH38181A CH633284A5 CH 633284 A5 CH633284 A5 CH 633284A5 CH 38181 A CH38181 A CH 38181A CH 38181 A CH38181 A CH 38181A CH 633284 A5 CH633284 A5 CH 633284A5
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Zoltan Ecsery
Judit Hermann-Voeroes
Zoltan Toeroek
Eva Somfai
Gabor Bernath
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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen N-substituierten N-[2-(2-Furyl)-äthyl]-2-propinyl-aminen der allgemeinen Formel
1
r I
ch2-ch-n-ch2-csch
Das erfmdungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine gegebenenfalls racemische oder optisch aktive Verbindung der allgemeinen Formel
(I)
(II)
(I)
worin
R1 und R2 jeweils für Wasserstoff oder Ci- bis C<t-Alkyl stehen, sowie deren Salzen und optischen Antipoden.
Die pharmakologische Wirkung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ist der des Phenyläthylamins (J. Phar-macol. 72,265,1941) ähnlich. Die erfindungsgemäss erhältlichen N-substituierten 2-(2-Furyläthyl)-amine der allgemeinen Formel (I) haben jedoch keine unerwünschte Amphetamin-Wirkung, sondern hemmen in überraschender Weise selektiv die Monoaminoxydase. Eine derartige Hemmwirkung wurde schon für einige den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen strukturell ähnliche Verbindungen nachgewiesen (Biochemical Pharmacology 18,1447,1969; Br. J. Pharmacology 45,490,1972). Die dort beschriebenen Verbindungen hemmen jedoch hauptsächlich die 5-Hydroxytryptaminoxidation, nur das den Gegenstand eines Patentes der Anmelderin bildende N-a-Dimethyl-N-ß-phenyläthyl-N-propinylamin (GB-PS 1031425) übt eine ähnliche Hemm Wirkung auf die Oxidation des Benzylamins (Br. J. Pharmacology 45,490,1972) aus. Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) weisen eine vorteihaftere pharmakologische Wirkung auf.
(II)
io worin die Bedeutung von R1 und R2 die gleiche wie oben ist, in einem hochsiedenden Äther, wie Dibutyläther oder Dioxan, in Gegenwart von Kupferacetylid oder einer Kupferacetylid bildenden Verbindung mit Formaldehyd, welches in Form von Paraformaldehyd eingesetzt wird, und Acetylen ls kondensiert, ein gegebenenfalls erhaltenes racemisches Gemisch einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) gewünschtenfalls in die optischen Antipoden aufspaltet und/ oder eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) in ein Salz überführt oder aus einem Salz freisetzt. 20 Die Reaktionstemperatur beträgt zweckmässig 80 bis 150°C. Die Reaktion kann z.B. so ausgeführt werden, dass man ein 2-(2-Furyl)-äthylamin der allgemeinen Formel (II) in Dioxan löst, der Lösung Paraformaldehyd sowie Kupferacetylid oder eine Kupferacetylid bildende Verbindung zusetzt 25 und unter Rühren und Erwärmen Acetylen in das Reaktionsgemisch einleitet. Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden in üblicher Weise isoliert.
Ist die hergestellte Verbindung der allgemeinen Formel (I) eine tertiäre Base (R2 = Alkyl), so kann durch Acylieren des 30 Rückstandes gereinigt werden. Dabei wird die nicht umgesetzte sekundäre Base der allgemeinen Formel (II) acyliert, wodurch sie in verdünnten Säuren unlöslich wird. Die hergestellte tertiäre Base kann dann durch Extraktion mit einer verdünnten Säure rein isoliert werden.
35 Acyliert werden kann z.B. in der Wärme mit Essigsäureanhydrid oder mit Benzoylchlorid und Lauge. Das acylierte Reaktionsgemisch wird mit kalter verdünnter Salzsäure extrahiert, der salzsaure Extrakt alkalisch gemacht und die tertiäre Base mit einem Lösungsmittel extrahiert. Der Extrakt 40 wird eingedampft, der Rückstand destilliert und die Base gewünschtenfalls mit einer organischen oder anorganischen Säure in ein Salz übergeführt.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können mit biologisch vorteilhaften oder indifferenten Säuren zu 45 ihren Salzen umgesetzt werden bzw. in Fällen, wo die Reinigung der Verbindung über ein Salz erfolgt, aus ihren Salzen freigesetzt werden. Zur Salzbildung sind anorganische Säuren, z.B. Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, und organische Säuren, z.B. Maleinsäure, Milchsäure, Citro-50 nensäure, Ascorbinsäure usw., geeignet.
Diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R1 für Alkyl steht, enthalten ein chirales Kohlenstoffatom und sind optisch aktiv. Die optisch aktiven Isomeren können erhalten werden, indem man racemische Verbin-55 düngen der allgemeinen Formel (I) in ihre optischen Antipoden zerlegt oder aber, indem man von optisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel (II) ausgeht.
Die pharmakologische Wirkung erfindungsgemäss erhältlicher Verbindungen der Formel (I) wird nachstehend 60 demonstriert.
Die Oxidation des Benzylamins in der Leber wird z.B. durch N-Methyl-N-[2-(2-furyl)-äthyl]-2-propinylamin in vivo in einer Dosis von 6,25 mg/kg um 79% gehemmt, während bei der gleichen Dosis die Hemmung der Tyraminoxida-65 tion nur 44%beträgt. Durch N-Methyl-N-[l-Methyl-2-(2-furyl)-äthyl]-2-propinylamin in einer Dosis von 5 mg/kg wird im Gehirn die Benzylaminoxidation um 53%, die des 5-Hydroxytryptamins nur um 2% gehemmt. Bei der gleichen
633284
Dosis zeigt das N-Methyl-N-[(l-methyl-2-phenyl)-äthyl]-2-propinylamin im Gehirn eine Hemmung der Benzylaminoxi-dation von 80%, die Hemmung der Oxidation des 5-Hydro-tryptamins beträgt 15%. In einer Dosis von 10 mg/kg angewendet, hemmt das Phenylderivat die Oxidation des Benzylamins in der Leber um 78%, die des 5-Hydroxytryptamins um 56%.
Aus diesen Daten ist ersichtlich, dass bei der Hemmung der Monoaminoxidase die Furanderivate eine selektivere Wirkung haben als die bekannten Phenylderivate. Die Selektivität ist bei In-vitro-Versuchen noch ausgeprägter. Auch die Reserpin-antagonistische antidepressive Wirkung der Furanderivate ist stärker als die der analogen Phenylverbin-dungen. Die Furanderivate weisen eine geringere Toxizität auf als die entsprechenden Phenylderivate.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen bzw. deren Salze können in an sich bekannter Weise zu Arzneimittelformulierungen verarbeitet werden. Zur Herstellung der Arzneimittelpräparate werden die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen z.B. mit flüssigen oder festen Streckmitteln, Trägerstoffen und Hilfsstoffen wie Gleitmittel, Aromastoffen, Konservierungsmitteln usw. vermischt und in an sich bekannter Weise zu unmittelbar verwendbaren Arzneimitteln, wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Mikrokapseln, Sup-positorien, Pulvermischungen, wässrigen Suspensionen, Lösungen usw. formuliert. Die Arzneimittelpräparate werden hauptsächlich peroral und parenteral angewendet.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird durch folgende Beispiele näher erläutert:
Beispiel 1
13,9 g (0,1 Mol) N-Methyl-[l-methyl-2-(2-furyl)]-äthyl-amin werden in 80 ml Dioxan gelöst. Zu der Lösung werden 6 g Paraformaldehyd und 1 g Kupfer(I)-chlorid gegeben. Dann wird unter Rühren 30 Stunden lang Acetylen in die Lösung eingeleitet, danach filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird in Benzol gelöst, die Lösung mit
Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und dann eingedampft. Der Rückstand wird im Vakuum destilliert. Es werden 6,8 g N-Methyl-N-[l-methyl-2-(2-furyl)-äthyl]-2-propinylamin erhalten. Kp.: 114-116°C/26,6 mbar; s no : 1,4910.
Beispiel 2
Das nach Beispiel 1 hergestellte N-Methyl-N-[l-methyl-2-(2-furyl)-äthyl]-2-propinylamin wird mit Dibenzoyl-D-wein-lo säure umgesetzt. Fp. des erhaltenen Salzes: 170-172°C (aus Chloroform).
Beispiel 3
D-(+)-N-Methyl-[l-methyl-2-(2-furyl)]-äthylamin wird auf ls die im Beispiel 1 beschriebene Weise mit Formaldehyd und Acetylen umgesetzt. Das (-)-N-Methyl-N-[l-methyl-2-(2-furyl)-äthyl]-2-propinylamin wird in gleicher Ausbeute erhalten.
Md = —1,2° n2D°= 1,4892 20 Der (+)-Antipode wird analog erhalten.
[a]o = +1,2° n2D°= 1,4891
Beispiel 4
12,5 g (0,1 Mol) l-Methyl-2-(2-furyl)-äthylamin werden in 25 70 ml Dioxan gelöst. Zu der Lösung werden 6 g Paraformaldehyd und 1 g Kupfer(I)-chlorid zugegeben, wonach in die Lösung Acetylen — wie im Beispiel 1 beschrieben — eingeleitet und die erhaltene Lösung gemäss Beispiel 1 aufgearbeitet wird. 6,3 g N-[l-Methyl-2-(2-furyl)-äthyl]-2-propinyl-30 amin werden erhalten.
Kp.: 55 bis 60°C/6,7 mbar Fp. (Hydrochlorid): 107 bis 111°C
np = 1,4895
Analyse: (CioHnNO - HCl) (%)
35
Ber.: Gef.:
60,15 60,39
7,06 7,03
N 7,01 N 6,94
Cl Cl
17,75 18,27
B

Claims (2)

633284 PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen N-substituierten N-[2-(2-Furyl)-äthyl]-2-propinylaminen der allgemeinen Formel r
1
R I
ch2-ch-n-ch2-c=ch worin
R1 und R2 jeweils für Wasserstoff oder Ci- bis C-t-Alkyl stehen, sowie von deren Salzen und optischen Antipoden, dadurch gekennzeichnet, dass man eine gegebenenfalls race-mische oder optisch aktive Verbindung der allgemeinen Formel r1 r2 I I ch2-ch-nh worin die Bedeutung von R1 und R2 die gleiche wie oben ist, in einem hochsiedenden Äther, in Gegenwart von Kupferace-tylid oder einer Kupferacetylid bildenden Verbindung mit Formaldehyd, welches in Form von Paraformaldehyd eingesetzt wird, und Acetylen kondensiert, und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) in ein Salz überführt oder aus einem Salz freisetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes racemisches Gemisch einer Verbindung der allgemeinen Formel I in die optischen Antipoden aufspaltet.
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