CH634301A5 - Verfahren zur herstellung von heterocyclischen verbindungen. - Google Patents

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Klaus Dr Bohnen
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Hoffmann La Roche
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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen Verbindungen der allgemeinen Formel
R.
worin R Alkyl mit 4-12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3-7 Kohlenstoffatomen, mono-nieder Alkyl substituiertes Cycloalkyl mit 4-7 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylalkyl mit 4-12 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Aryl-nieder-alkyl mit 7-12 Kohlenstoffatomen; Rls R2 und R3 Wasserstoff oder Alkyl mit 1-8 Kohlenstoffatomen; und R4, R5 und R6 Wasserstoff oder Alkyl mit 1-8 Kohlenstoffatomen sind, wobei zwei der Substituenten R4, R5 und R6 jeweils mit dem gleichen Kohlenstoffatom verknüpft sein können oder zusammen einen ankondensierten alicyclischen oder aromatischen Sechsring bilden; mit der Massgabe, dass im Falle R in der Bedeutung tert. Butyl vorliegt, mindestens einer der Substituenten Rt und R3 Alkyl mit 2-8 Kohlenstoffatomen oder R2 Wasserstoff oder Alkyl mit 2-8 Kohlenstoffatomen oder mindestens einer der Substituenten R4, R5 und R6 Alkyl mit 5-8 Kohlenstoffatomen bedeutet; X eine Methylengruppe oder ein Sauerstoffatom bedeutet; der Sechsring A alicyclisch oder aromatisch ist; und das SymboL eine C-C-Einfach- oder -Doppelbindung darstellt, mit der Massgabe, dass der Sechsring A alicyclisch ist und/oder das Symbol die C-C-Einfachbindung darstellt,
und von Säureadditionssalzen solcher Verbindungen, die basischen Charakter aufweisen.
Soweit nicht anders angegeben umfasst der Ausdruck «nieder Alkyl» Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl und tert.-Butyl.
Alkylreste mit 4 bis 12 Kohlenstoff atomen sind geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffreste wie beispielsweise Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Neopentyl, 1,1-Dimethyl-propyl, 1,1-Dimethylphenyl, 1,1-Diäthylpropyl, 1,1-Dimethyl-butyl, l-Isopropyl-3-methyl-but-l-yl, 1-Äthyl-l-methyl-butyl und Dodecyl. Der Ausdruck Cycloalkylalkyl umfasst insbesondere auch solche Reste, in welchen der Alkylteil verzweigt ist.
Der Ausdruck Aryl-nieder Alkyl umfasst sowohl im Aryl-ring mono- oder di-nieder Alkyl als auch im nieder Alkylteil
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
3
634 31)1
mono- oder di-nieder Alkyl substituierte Reste wie beispielsweise Benzyl, Phenyläther, nieder Alkyl substituiertes Benzyl, wie Methylbenzyl, Dimethylbenzyl oder Naphthylmethyl oder wie beispielsweise 2-Phenyl-propan-2-yl oder 1-phenyl-1-äthyl.
Verbindungen der Formel I, soweit diese basischen Charakter aufweisen, bilden Salze mit organischen und anorganischen Säuren. Als Salze für die Verbindungen der Formel (I) kommen insbesondere Salze mit physiologisch verträglichen Säuren in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise die Halogenwasserstoffsäuren, wie z.B. die Chlorwasserstoffsäure und die Bromwasserstoffsäure, ferner Phosphorsäure, Salpetersäure, ausserdem mono- und bifunktionelle Carbonsäuren und Hy-droxycarbonsäuren, wie z.B. Essigsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Salicyl-säure, Sorbinsäure und Milchsäure, und schliesslich Sulfon-säuren, wie die 1,5-Naphthalindisulfonsäure. Die Herstellung von derartigen Salzen erfolgt in an sich bekannter Weise.
Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung der erfin-dungsgemäss hergestellten Verbindungen der Formel I zur Herstellung von Verbindungen der Formel mei I ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
R/i
,Rc
JV^R„
worin R, R1( R2, R3, R4, R5) R6, X, der Sechsring A und das
Symbol die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
durch Oxydation mit Wasserstoffperoxid oder einer Persäure. Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der For vi io worin R, Rj, R2, R3, R4, R5, R6, X und das Symbol : die in Formel I angegebene Bedeutung besitzen,
15 katalytisch hydriert.
Die Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I, die basischen Charakter aufweisen, werden hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel I, die basischen Charakter besitzt, mit einer Säure in an sich bekannter Weise um-20 setzt.
Die nachstehend angegebenen römischen Ziffern beziehen sich auf die vorstehend angegebenen Strukturformeln und/ oder auf die im nachstehenden Reaktionsschema angegebenen Strukturformeln und/oder auf die bei der nachstehenden 25 Beschreibung der Herstellung der Ausgangsmaterialien der Formel VI (umfassend die Verbindungen Via und VIb) angegebenen Strukturformeln. Im Reaktionsschema A sind die im Text angegebenen Formeln teilweise aufgeschlüsselt. So umfasst die oben angegebene Formel I die im Reaktionsschema A 30 angegebene Formel VIb. In den Reaktionsschemata A und B besitzen die Symbole R, Rls R2, R3, R4, R5, R6 und X, der
Sechsring A und das Symbol' die in Formel I und Y
die in der nachstehenden Formel II angegebenen Bedeutungen. Im Reaktionsschema B bedeutet Et den Äthylrest und Ac 35 den Acetylrest.
Reaktionsschema A
I
634301
Reaktionsschema B
[Ol
P=C—-COO€!
Ii « r^~
Xx
XII ♦
XI 1
—cooei
(eioJ-J-P—i«
i2
Zn/Sr.—CH COŒl
XV
1 l
Im erfindungsgemässen Verfahren wird eine Verbindung der Formel VI katalytisch hydriert. Als Katalysator dient vorzugsweise Platin oder Palladium, wobei als Lösungsmittel Wasser oder Alkohol zur Verwendung gelangt. Um eine mögliche Hydrogenolyse zu vermeiden, wird dem Reaktionsgemisch mindestens ein Äquivalent Säure, vorzugsweise Salzsäure, zugesetzt. Wird eine Perhydrierung angestrebt, so wird als Katalysator Platin in Eisessig unter Zusatz von Perchlorsäure verwendet. Unter diesen Bedingungen wird der aromatische Rest durchhydriert.
Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel I
sind solche worin R in der Bedeutung 1,1-Dimethylpropyl vorliegt. Eine weitere Gruppe von bevorzugten Verbindungen 60 der Formel I sind solche, worin R den Phenylrest bedeutet. Bevorzugte Verfahrensendprodukte der Formel I sind: l-[3-(p-tert-Amyl-phenyl)-2-methyl-propy]]-piperidin l-[3-(p-tert-Amyl-phenyI)-2-methyl-propyl]-3-methyl--piperidin
65 l-[3-(p-tert-Amyl-phenyl)-2-methyl-propyl]-3,5-dimethyl--piperidin
4-[3-(p-tert-AmyI-phenyl)-2-methyI-propyl]-2,6-dimethyI--morpholin
1 - [3-(4-tert-Amyl-cyclohexyl)-2-methyl-propyl] -piperidin l-[3-(4-tert-Amyl-cyclohexyl)-2-methyl-propyl]-3-methyl--piperidin l-[3-(4-tert-Amyl-cyclohexyl)-2-methyl-propyl]-3,5-di-methyl-piperidin
4- [3-(4-tert-Amyl-cyclohexyl)-2-methyl-propyl] -2,6-di-methyl-morpholin
4- [3-(4-tert-Amyl-cyclohexyl)-2-methyl-2-propenyl] -2,6--dimethyl-morpholin l-[3-(4-tert-Amyl-cyclohexyl)-2-methyl-2-propenyl]--piperidin l-[3-(4-tert-Amyl-cyclohexyl)-2-methyl-2-propenyl]-3--methyl-piperidin l-[3-(4-tert-Amyl-cyclohexyl)-2-methyl-2-propenyl]-3,5--dimethyl-piperidin l-[3-(p-tert-Amyl-phenyl)-2,3-dimethyl-propyl]-piperidin l-[3-(p-tert-Amyl-phenyl)-2,3-dimethyl-propyl]-3-methyl--piperidin l-[3-(p-tert-Amyl-phenyl)-2,3-dimethyl-propyl]-3,5-di-methyl-piperidin
4-[3-(p-tert-Amyl-phenyl)-2,3-dimethyl-propyI]-2,6-di-methyl-morpholin l-{3-[p-(l,l -Diäthyl-propyl)-phenyl] -2-methyl-propyl}--3-methyl-piperidin l-{3-[p-(l,l-Dimethyl-pentyl)-phenyl]-2-methyl-propyl}--3-methyl-piperidin
1 - {3- [p-(l, 1 -Dimethyl-pentyD-phenyl] -2-methyl-propyI }--piperidin
4-[3-(4-Biphenylyl)-2-methyl-propyl]-2,6-dimethyl-mor-pholin l-{3-[p-(a,a-Dimethyl-benzyl)-phenyI]-2-methyl-pro-pyl}-piperidin l-{3-[p-(a,a-Dimethyl-benzyl)-phenyl]-2-methyl-pro-pyl}-3-methyI-piperidin l-{3-[p-(a,a-Dimethyl-benzyl)-phenyl]-2-methyl-pro-pyI}-3,5-dimethyl-piperidin
4-{3-[p-(a,a-Dimethyl-benzyl)-phenyl]-2-methyl-pro-pyl}-2,6-dimethyl-morpholin l-{3-[p-(a,a-DimethyI-benzyl)-phenyl]-2,3-dimethyl--propyl}-3,5-dimethyl-piperidin
1 - {3- [4-( 1-Cyclohexyl- l-methyl-äthyl)-cyclohexyl] -2--methyl-propyI}-piperidin
4- { 3- [4-( 1 -Cyclohexyl- l-methyl-äthyl)-cyclohexyl] -2--methyI-propyl}-2,6-dimethyI-morpholin
1 - (3- [p-( 1 -Cyclohexyl- l-methyl)-phenyl] -2-methyl-pro-pyl}-piperidin
1 -{3- [p-( 1 -Cyclohexyl- l-methyl)-phenyl] -2-methyl-pro-pyl} -3,5-dimethy 1-piperidin
4- {3- [p-( 1 -Cyclohexyl-1 -methyl)-phenyl] -2-methyl-pro-pyl }-2,6-dimethyl-morpholin
Weitere Verfahrensendprodukte der Formel I sind: 4- [3-(p-N eopentyl-phenyl)-2-methyl-propyl] -2,6-dime-thyl-morpholin;
1- [3 -(p-N eopentyl-phenyl)-2-methyl-propyl] -piperidin; l-[3-(p-Neopentyl-phenyl)-2-methyl-propyl]-3-methyl--piperidin;
1- [3-(p-Isobutyl-phenyl)-2-methyl-propyl] -piperidin; 4-[3-(p-IsobutyI-phenyl)-2-methyl-propyI]-2,6-dimethyl--morpholin;
l-{3-[p-(l,l -Diäthyl-propyl)-phenyl] -2-methyl-propyl} --piperidin;
l-(3-p-Biphenylyl-2-methyl-propyl)-piperidin; l-(3-p-Biphenylyl-2-methyl-propyl)-3-methyl-piperidin; l-[3-(p-tert-Butyl-phenyI)-2-äthyl-propyl]-piperidin; l-[3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2-äthyl-propyl]-3-methyl--piperidin;
l-[2-(p-tert-Butyl-benzyl)-3-methyl-butyl]-piperidin;
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l-[2-(p-tert-ButyI-benzyl)-3-methyl-butyl]-3-methyl--piperidin;
l-[2-(p-tert-Butyl-benzyl)-decyl]-piperidin; l-[2-(p-tert-Butyl-benzyl)-decyl]-3-methyl-piperidin; l-{3-[p-(l -Äthyl-1 -methyl-butyl)-phenyl] -2-methyl--propyl} -piperidin;
4-{3-[p-(l -Äthyl-1 -methyl-butyl)-phenyl] -2-methyl--propyl} -2,6-dimethyl-morpholin;
1- {3- [p-( 1,2-Dimethyl-propyl)-phenyl] -2-methyl-pro-pyl}-piperidin;
4-{3-[p-(l,2-Dimethyl-propyl)-phenyl]-2-methyl-pro-pyl}-2,6-dimethyl-morpholin;
l-{3-[p-(l-Isopropyl-3-methyl-butyl)-phenyl]-2-methyl--propyl} -piperidin;
4-{3-[p-(l -Isopropyl-3-methyl-buty l)-phenyl] -2-methyl--propyl}-2,6-dimethyï-morphoIin;
1 - { 3- [p-(2-Cyclohexyl-1,1 -dimethyl-äthyl)-phenyl] -2-me-thyl-propyl}-piperidin;
4-{3-[p-(2-Cyclohexyl-l,l-dimethyl-äthyl)-phenyl]-2-me-thyl-propyl}-2,6-dimethyl-morpholin;
l-{3-[p-(l -Propyl-1 -methyl-pentyl)-phenyl] -2-methyl--propy1}-pipendin;
4- {3- [p-( 1 -Propyl-1 -methyl-pentyl)-phenyl] -2-methyl--propyl}-2,6-dimethyl-morpholin;
1- {3- [p-(l -Propyl-1 -methyl-pentyl)-phenyl] -2-methyl--propyl}-3,5-dimethyl-piperidin;
l-[3-(4-Biphenylyl)-2-methyl-propyl]-3-äthyl-piperidin; l-[3-(4-Benzyl-phenyl)-2-methyl-propyl]-piperidin; 4-[3-(4-Benzyl-phenyl)-2-methyl-propyl]-2,6-dimethyl--morpholin.
Die Ausgangsmaterialien der Formeln Via und VIb sind neu und können hergestellt werden, indem man a) ein Halogenid der Formel
R
•CH-
worin R, Rt, R2, R3 und das Symbol die in Formel I
augegebene Bedeutung besitzen und Y Chlor, Brom oder Jod bedeutet,
mit einer Verbindung der Formel
HN
worin R4, R5, R6 und X die in Formel I angegebene Bedeutung besitzen,
umsetzt, oder b) in einer Verbindung der Formel
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6
IV s io
IX
worin R, R1; R2, R4, R5, R6 und X die in Formel I angegebene Bedeutung besitzen,
die aliphatische Doppelbindung katalytisch hydriert oder mit Ameisensäure reduziert (siehe Schema A).
Gemäss der Variante a) wird ein Halogenid der Formel II mit einem Amin der Formel III in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in einem Äther wie Diäthyläther, Tetra-hydrofuran oder Dioxan in Gegenwart einer Base wie beispielsweise Triäthylamin oder einem Überschuss an Amin der Formel III umgesetzt.
Dient ein Halogenid der Formel II,a als Ausgangsmaterial, so wird vorzugsweise als Lösungsmittel Diäthyläther verwendet. Als Reaktionstemperatur eignet sich besonders ein Intervall zwischen 0°C und Rückflusstemperatur. Bevorzugt ist die Siedetemperatur des Reaktionsgemisches.
Wird die Alkylierung des Amins mit einer Verbindung der Formel II,b durchgeführt, so sind als inerte Lösungsmittel höher siedende Alkohole bevorzugt. Besonders bevorzugt sind Äthylenglykol oder Glycerin. Das Gemisch wird vorzugsweise in einem Temperaturbereich zwischen 50°C und 150°C zur Reaktion gebracht. Besonders bevorzugt ist als Lösungsmittel Äthylenglykol und eine Temperatur von 100-110°C.
Gemäss der Variante b) wird eine Verbindung der Formel IV katalytisch hydriert oder mit Ameisensäure reduziert. Als Katalysatoren eignen sich besonders Edelmetallkatalysatoren wie beispielsweise Platin, Palladium — gegebenenfalls auf Kohle niedergeschlagen — sowie Raney-Nickel. Bevorzugt ist Palladium auf Kohle.
Geeignete inerte Lösungsmittel sind Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol oder Xylol sowie Alkohole wie Methanol oder Äthanol. Bevorzugt ist Toluol. Als Reaktionstemperatur wird vorteilhaft ein Intervall zwischen 0° und 50°C, bevorzugt Raumtemperatur gewählt.
Die Reduktion des Enamins mit Ameisensäure wird vorzugsweise in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Zum Enamin wird bei einer Temperatur von 0° bis 100°C, vorzugsweise 50-70°C, die Ameisensäure, notwendigenfalls unter Kühlung, zugetropft.
Die Halogenide der Formel II, welche die im Reaktionsschema B angegebenen Formeln IIa und IIb umfasst, können aus dem entsprechenden Alkohol der Formel
VIII
oder
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20
mit einem Phosphorhalogenid wie beispielsweise Phosphor-tribromid, Phosphortrichlorid, Phosphorpentabromid oder Phosphorpentachlorid mit oder ohne Zusatz einer tertiären Base in an sich bekannter Weise hergestellt werden.
Der Alkohol der Formel VIII, welche die im Reaktionsschema B angegebenen Formeln Villa, b, c und d umfasst, wird aus einer Verbindung der Formel
X
COOC2H5
durch Reduktion mit einem geeigneten komplexen Hydrid in an sich bekannter Weise erhalten. Geeignete komplexe Hydride zur Reduktion einer Verbindimg der Formel IX sind
25 beispielsweise Borhydride wie Natriumborhydrid oder Alanate wie Lithiumaluminiumhydrid. Zur Reduktion einer Verbindung der Formel X ist Lithiumaluminiumhydrid geeignet. Die Verbindungen der Formeln IX und X werden aus dem Aldehyd bzw. Keton der Formel
30
35
XI
40 durch eine Wittig-, Horner- oder Reformatzky-Reaktion gewonnen (vgl. Reaktionsschema B).
Als Beispiel für die Wittig- und die Horner-Reaktion wird auf Synthesis (1974), Seite 122ff verwiesen. In dieser Literaturstelle ist auch die einschlägige Sekundärliteratur zitiert. 45 Beispiele für die Reformatzky-Reaktion sind in Bull. Soc. Chim. France (1961), Seite 2145ff beschrieben. In dieser Literaturstelle ist auch eine ausführliche Bibliographie zur Reformatzky-Reaktion angegeben.
Zur Herstellung einer Verbindung der Formel IX, a, worin so R2 und R3 Alkyl oder R2 Alkyl und R3 Wasserstoff bedeuten, wird der Aldehyd der Formel XII mit dem Keton bzw. Aldehyd der Formel XVI im Sinne einer an sich bekannten Clai-sen-Schmidt-Kondensation umgesetzt. Einschlägige Literatur ist in «Namenreaktionen der organischen Chemie», Dr. Al-55 fred Hüthig Verlag GmbH, Heidelberg 1961, Seite 94, angegeben.
Eine Verbindung der Formel IX,c wird aus einer Verbindung der Formel XIII durch Verseifung in an sich bekannter Weise gewonnen. Die Reaktion wird beispielsweise wie in 6o Bull. Soc. Chim. France (1961), Seite 1194ff beschrieben, durchgeführt. Die Verbindung der Formel XIII wird aus den Verbindungen XV und XIV durch JFriedel-Crafts-Reaktion ebenfalls in an sich bekannter Weise hergestellt. Es kann beispielsweise diese Friedel-Crafts-Reaktion in Analogie zu den 65 Beispielen, die in der vorstehend genannten Literaturstelle angegeben sind, durchgeführt werden.
Eine Verbindung der Formel VIII,d wird zu einer Verbindung der Formel IX,b in an sich bekannter Weise oxydiert.
Beispielsweise können die in J. Org. Chem. 39,3304 (1974) beschriebenen Methoden zur Anwendung gelangen.
Die Verbindung der Formel IX,b oder IX,c kann in an sich bekannter Weise mittels Grignard-Reaktion in die Verbindung der Formel VIII,b oder VIII,c übergeführt werden. Liegt R3 in Verbindung IX,a in der Bedeutung Wasserstoff vor, so wird mittels Grignard-Reaktion ebenfalls die Verbindung VIII,b erhalten, worin R3 von Wasserstoff verschieden ist. Bezüglich der Grignard-Reaktion wird auf die Monographie «Grignard Reactions of Nonmetallic Substrates», Verlag Prentice-Hall Inc., New York 1954, verwiesen.
Eine Verbindung der Formel IX,a, IX,b, Villa oder
VIII,b wird in eine Verbindung der Formel IX,c oder VIII,c in an sich bekannter Weise übergeführt, indem man das Ausgangsmaterial in einem Alkohol, vorzugsweise Methanol oder Äthanol, gegebenenfalls unter Zusatz von Wasser und wasserlöslichen anorganischen Basen wie beispielsweise Natriumoder Kaliumcarbonat oder Calciumhydroxid, löst und in Gegenwart von Palladiumkohle bei Raumtemperatur hydriert.
Die Verbindung der Formel IV (vgl. Reaktionsschema B) wird aus einem Aldehyd der Formel IX,c durch Umsetzung des Aldehyds mit einer Verbindung der Formel III erhalten. Zu diesem Zweck wird der Aldehyd mit einem Überschuss an sekundärem Amin der Formel III versetzt und das Gemisch in Benzol oder Toluol unter Rückfluss erhitzt, wobei das sich bildende Wasser azeotrop abdestilliert wird (vgl. «Advances in Organic Chemistry», Vol. 4, pp. 9ff, Verlag Interscience Publishers, New York, London, 1963).
Bevorzugte Ausgangsmaterialien der Formel IX,b und
IX,c sind:
p-tert-Amyl-a,ß-dimethyl-zimtaldehyd, p-(a,a-Dimethyl-benzyI)-a,ß-dimethyl-zimtaldehyd, 3-(p-Isobutyl-phenyl)-2-methyl-propionaldehyd, 3-(p-Neopentyl-phenyl)-2-methyl-propionaldehyd, 3-(p-tert-AmyI-phenyI)-2-methyl-propionaldehyd, 3-[p-(l,l-Dimethyl-pentyl)-phenyl]-2-methyl-propion-aldehyd,
3 - [p-( 1,1 -Diäthyl-propyl)-phenyl] -2-methyl-propion-aldehyd,
3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2-äthyl-propionaldehyd, 3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2-isopropyl-propionaldehyd, 3-(p-Cyclohexyl-phenyI)-2-methyl-propionaldehyd, 3-p-Biphenylyl-2-methyl-propionaldehyd, 3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2-octyl-propionaldehyd, 3-[p-(l-Propyl-l-methyl-pentyI)-phenyl]-2-methyl-pro-pion-aldehyd,
3-[p-(l-Äthyl-l-methyl-butyl)-phenyl]-2-methyl-propion-aldehyd,
3- [p-(l ,2-DimethyI-propyl)-phenyl] -2-methyl-propional-dehyd,
3- [p-( 1 -Isopropyl-3-methyl-butyl)-phenyl]-2-methyI-pro-pionaldehyd,
3-[p-(a,a-Dimethyl-benzyl)-phenyl]-2-methyl-propion-aldehyd,
3- [p-(l -Cyclohexyl-1 -methyl)-phenyl] -2-methyl-propion-aldehyd.
Bevorzugte Ausgangsmaterialien der Formel II,a sind: 3-(p-tert-Amyl-phenyl)-l-methyl-allylbromid, 3-(p-tert-Amyl-phenyl)-2-methyl-allylbromid, 3-(p-tert-Amyl-phenyl)-3-methyl-allylbromid, 3-(p-tert-Amyl-phenyl)-1,2-dimethyl-allylbromid, 3-(p-tert-Amyl-phenyl)-l,3-dimethyl-allylbromid, 3-(p-tert-Amyl-phenyl)-2,3-dimethyl-allylbromid, 3-(p-tert-Amyl-phenyl)-l,2,3-trimethyl-allylbromid, 3- [p-(a,a-Dimethyl-benLyl)-phenyl] -2,3-dimethyI-allyI-bromid.
Bevorzugte Ausgangsmaterialien der Formel II,b sind: 3-(p-tert-Amyl-phenyl)-l-methyl-propylbromid,
634301
3-(p-tert-Amyl-phenyl)-2-methyl-propylbromid,
3-(p-tert-Amyl-phenyl)-3-methyl-propylbromid,
3-(p-tert-Amyl-phenyl)-l,2-dimethyl-propylbromid,
3-(p-tert-Amyl-phenyl)-1,3-dimethyl-propylbromid,
3-(p-tert-Amyl-phenyl)-2,3-dimethyl-propylbromid,
3-(p-tert-Amyl-phenyl)-l,2,3-trimethyl-propylbromid,
3-(4-tert-Amyl-phenyl)-2-methyl-propylbromid,
3-[p-(a,a-Dimethyl-benzyl)-phenyl]-2,3-dimethyl-propyl-bromid.
Bevorzugte Ausgangsmaterialien der Formel IV sind: l-[3-(p-tert-Amyl-phenyl)-2-methyl-l-propenyl]-piperidin l-[3-(p-tert-Amyl-phenyl)-2-methyl-l-propenyl]-3-me-thyl-piperidin,
l-[3-(p-tert-Amyl-phenyl)-2-methyl-l-propenyl]-3,5-di-methyl-piperidin,
4-[3-(p-tert-AmyI-phenyl)-2-methyl-l-propenyl]-2,6-di-methyl-morpholin,
l-{3-[p-(l,l-Diäthyl-propyl)-phenyl]-2-methyl-l-prope-nyl}-3-methyl-piperidin,
1 - { 3- [p-( 1,1 -Dimethyl-propyl)-phenyl] -2-methyl-1 -pro-penyl}-3-methyl-piperidin,
1- {3- [p-(l, l-Dimethyl-propyl)-phenyl] -2-methyl- 1-pro-penyl}-piperidin,
4- [3-(4-Biphenyl)-2-methyl- 1-propenyl] -2,6-dimethyl--morpholin,
1 - {3- [p-(a, a-Dimethyl-benzyl)-phenyl] -2-methyl-1 -pro-penyl}-piperidin,
l-{3-[p-(a,a-Dimethyl-benzyl)-phenyl]-2-methyl-l-pro-penyl}-3-methyl-piperidin,
l-{3-[p-(a,a-Dimethyl-benzyl)-phenyl]-2-methyl-l-pro-penyl}-3,5-dimethyl-piperidin,
4-{3-[p-(a,a-Dimethyl-benzyl)-phenyl]-2-methyl-l-pro-penyl}-2,6-dimethyl-morpholin,
l-{3-[p-(l-Cyclohexyl-l-methyl)-phenyI]-2-methyl-l--propenyl}-piperidin,
l-{3-[p-(l-Cyclohexyl-l-methyl)-phenyl]-2-methyl-l-pro-penyl}-3,5-dimethyl-piperidin,
4-{3-[p-(l-Cyclohexyl-l-methyl)-phenyl]-2-methyl-l--propenyl}-2,6-dimethyl-morpholin.
Die Isolierung der Verbindungen der allgemeinen Formel IV ist nicht erforderlich. Sie werden ohne Aufarbeitung entweder durch Zugabe von Ameisensäure, oder durch Hydrierung direkt in Verbindungen der allgemeinen Formel VI,b übergeführt.
Die obenerwähnten N-Oxide der Formel I' werden hergestellt, indem man die Verbindungen der Formel I mit Wasserstoffperoxid oder einer Persäure behandelt. Wenn Wasserstoffperoxid als Reagens verwendet wird, können als Lösungsmittel Alkohole wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol dienen, wobei Isopropanol das bevorzugte Lösungsmittel ist. Bevorzugte Reaktionstemperaturen liegen zwischen 0° und 50°C, insbesondere bei 40°C. Die Reaktion wird vorzugsweise mit Persäuren, wie beispielsweise Peressigsäure, Perbenzoesäure, Metachlorperbenzoesäure oder Peradipinsäure, oder mit Wasserstoffperoxid in den entsprechenden Säuren oder Säureanhydriden durchgeführt. Als Lösungsmittel für die Persäuren dienen vorzugsweise halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform oder Äthylenchlorid. Als Reaktionstemperaturen eignen sich die gleichen wie vorstehend für die Reaktion mit Wasserstoffperoxid beschrieben.
Die Verbindungen der Formeln I und I' besitzen fungicide Wirkung u. können dementsprechend zur Bekämpfung von Fungi in der Landwirtschaft und im Gartenbau Verwendung finden. Die Verbindungen eignen sich besonders zur Bekämpfung von echten Mehltaupilzen wie beispielsweise Erysiphe graminis (Getreidemehltau), Erysiphe cichoracea-rum (Gurkenmehltau), Podosphaera leucotricha (Apfelmehltau), Sphaerotheca pannosa (Rosenmehltau), Oidium tuckeri
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5
10
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25
30
35
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45
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60
65
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8
(echter Rebmehltau); Rostkrankheiten wie beispielsweise solche der Gattungen Puccinia, Uromyces und Hemileia insbesondere Puccinia graminis (Getreideschwarzrost), Puccinia coronata (Haferkronenrost), Puccinia sorghi (Maisrost), Puccinia striiformis (Getreidegelbro'st), Puccinia recondita (Getreidebraunrost), Uromyces fabae und appendiculatus (Buschbohnenroste) sowie gegen Hemileia vastatrix (Kaffeerost) und Phragmidium mucronatum (Rosenrost).
Ferner wirken verschiedene dieser Verbindungen auch gegen folgende phytopathogenen Pilze:
Ustilago avenae (Flugbrand), Venturia inaequalis (Apfelschorf), Corcospora arachidicola (Erdnuss-Blattfleckenkrank-heit), Ophioboius graminis (Getreide-Fusskrankheit), Septoria nodorum (Getreideblatt- und Spelzbräune) oder Marssonina rosae (Rosen-Sternrusstau). Einzelne Substanzen aus dieser Verbindungsklasse besitzen ausgeprägte Nebenwirkungen gegen verschiedene Species folgender Gattungen: Rhizoctonia, Tilletia, Helminthosporium sowie auch teilweise gegen Pero-nospora, Coniophora, Lenzites, Corticium, Thielaviopsis und Fusarium.
Ausserdem wirken Verbindungen der Formeln I und I' auch gegen phythopathogene Bakterien wie beispielsweise Xanthomonas vesicatoria, Xanthomonas oryzae und andere Xanthomonaden sowie auch gegen verschiedene Arten von Erwinia, z.B. Erwinia tracheiphila.
Gewisse Verbindungen der Formeln I und I' wirken auch als Insektizide und Akarizide, wobei sich zum Teil auch In-sektenwuchsregulatorische Effekte und anti-feedant-Wirkun-gen zeigen. So erbrachte z.B. l-{3-[p-(Isopropyl-3-methyl-bp-tyl)-phenyl]-2-methyl-propyl}-3,4-dimethyl-piperidin im Larvizid-Testmit Adoxophyes orana in einer Dosierung von 10~6 g/cm2 eine Wirkung von 100%.
Wie aus den nachstehenden biologischen Beispielen hervorgeht, wirken die Verbindungen der Formeln I und I' unter Gewächshausbedingungen bereits bei einer Konzentration von 5 mg bis 500 mg Wirksubstanz pro Liter Spritzbrühe. Im Freiland werden vorteilhaft Konzentrationen von 100 g bis 2500 g Wirksubstanz der Formel I oder I' pro Hektar und Behandlung zur Anwendung gebracht. Beispielsweise wird zur erfolgreichen Getreidemehltaubekämpfung eine Konzentration von 200 g bis 1000 g, vorzugsweise 200 g bis 600 g Wirksubstanz pro Hektar und Anwendung mit Vorteil benützt. Zur Getreiderostbekämpfung werden vorzugsweise Konzentrationen von 500 g bis 2500 g, besonders bevorzugt hinsichtlich der wirksamsten Vertreter 500 g bis 2000 g Wirksubstanz pro Hektar und Anwendung eingesetzt.
Ein Teil der Verbindungen der Formeln I und I' zeichnet sich durch hohe systemische Wirkungsentfaltung aus. Durch Sekundärverteilung der Wirksubstanz (Gasphasenwirkung) können auch nicht behandelte Pflanzenteile geschützt werden.
Für praktische Zwecke können die Verbindungen der Formeln I und I' als für Wirbeltiere weitgehend ungiftig qualifiziert werden. Die Toxzität der Verbindungen der Formeln I und I' liegt im Durchschnitt oberhalb 1000 mg pro kg Körpergewicht beim akuten Toxizitätstest an der Maus. Einzelne Vertreter zeigen LD50-Werte an der Maus zwischen 400 und 1000 mg pro kg Körpergewicht, andere Vertreter zeigen LDS0-Werte, die zwischen 1000 und 10 000 mg pro kg Körpergewicht im akuten Toxizitätstest an der Maus liegen.
Die nachstehend beschriebenen biologischen Versuche illustrieren die Wirkung der Verbindungen der Formeln I und I' und die Resultate sind in den Tabellen zusammengefasst.
a) Erysiphe graminis
30-40 Gerstenkeimlinge der Sorte HERTA (verteilt auf 2 Töpfe mit 7 cm Durchmesser) wurden jeweils im Einblattstadium mit einer wässerigen Dispersion der Testsubstanz (wie allgemein üblich aufbereitet als Spritzpulver) allseitig gründ- . lieh besprüht und anschliessend bei 22-26°C, 80% rei. Luftfeuchtigkeit und einer Photoperiode von 16 Stunden im Gewächshaus weiterkultiviert. Die Infektion erfolgte 2 Tage nach der Behandlung durch Bestäuben der Versuchspflanzen mit Konidien von Erysiphe graminis. 7 Tage nach der Infektion wurde die durch Erysiphe graminis befallene Blattfläche in % gegenüber derjenigen der infizierten, nicht behandelten Kontrolle ermittelt. Die Resultate sind in Tabelle I zusammengefasst.
b) Puccinia coronata
30-40 Haferkeimlinge der Sorte FLAEMINGSKRONE (verteilt auf 2 Töpfe mit 7 cm Durchmesser) wurden jeweils im Einblattstadium mit einer wässerigen Dispersion der Testsubstanz (wie allgemein üblich aufbereitet als Spritzpulver) allseitig gründlich besprüht und anschliessend in einer Klimakabine bei 17°C, 70-80% rei. Luftfeuchtigkeit und einer Photoperiode von 16 Standen weiterkultiviert. Nach 2 Tagen erfolgte die Infektion der Versuchspflanzen durch Besprühen mit in dest. Wasser suspendierten Uredosporen (300'000 Sporen/ml) von Puccinia coronata. Danach wurden die Pflanzen während 24 Standen bei 20°C und einer Luftfeuchtigkeit von über 90% im Dunkeln inkubiert und anschliessend in ein Gewächshaus mit einer Temperatur von 22-26°C, einer rei. Luftfeuchtigkeit von 70% und einer Photoperiode von 18 Stunden überführt. Am 9. Tage nach der Infektion wurde die durch Puccinia coronata befallene Blattfläche in % gegenüber der infizierten, nicht behandelten Kontrolle ermittelt. Die Resultate sind in Tabelle I zusammengefasst.
c) Venturia inaequalis
3 Apfelpflänzchen (verteilt auf 3 Töpfe mit 5 cm Durchmesser) aus Samen der Sorte GOLDEN DELICIOUS wurden im 4- bis 5-Blattstadium mit einer wässerigen Dispersion der Testsubstanz (wie allgemein üblich aufbereitet als Spritzpulver) allseitig gründlich besprüht. Die behandelten Pflanzen wurden anschliessend während 2 Tagen bei 17°C, 70-80% rei. Luftfeuchtigkeit und einer Photoperiode von 14 Stunden weiterkultiviert. Danach erfolgte die Infektion der Apfelsämlinge durch Besprühen mit in dest. Wasser suspendierten Konidien (200'000 Konidien/ml) von Venturia inaequalis. Nach der Infektion wurden die Pflanzen im Dunkeln während 48 Stunden bei 16-18°C und einer rei. Luftfeuchtigkeit von über 90% inkubiert und anschliessend in ein schattiertes Gewächshaus mit einer Temperatur von 22-26°C und einer rei. Luftfeuchtigkeit von über 80% überführt. Am 13. Tage nach der Infektion erfolgte die Ermittlung der durch Venturia inaequalis befallenen Blattfläche gegenüber der infizierten, nicht behandelten Kontrolle. Die Resultate sind in Tabelle II zusammengefasst.
TABELLE I
Substanz
Konzen
Wirkung (in %)
tration
(in mg/1
Erysiphe
Puccinia
Spritzbrühe)
graminis coronata l-{3-[p-(l,l-Diäthyl-
500
100
—
propyl)-phenyl] -2-
160
100
100
methyl-propyl}-piper-
50
97
50
idin
16
85
10
5
55
0
l-{3-[p-(l,l-Diäthyl-
500
100
100
propyl)-phenyl] -2-
160
100
100
methyl-propyl}-3-
50
100
90 ■
methyl-piperidin
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5
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0
5
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9
TABELLE I (Fortsetzung)
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TABELLE I (Fortsetzung)
Substanz
Konzentration (in mg/1 Spritzbrühe)
Wirkung (in %)
Substanz
Erysiphe graminis
Puccinia coronata l-[3-(p-tert-Amyl-
500
100
100
phenyl)-2-methyl-pro-
160
100
98
pyl]-piperidin
50
100
87
16
90
20
5
85
10
I - [3 -(p-tert-Amyl-phe-
500
100
100
nyl)-2-methyl-propyl]-
160
100
100
3-methyl-piperidin
50
100
93
16
95
40
5
60
0
1 - {3 - [p-( 1,1-Dimethyl-
500
100
100
pentyl)-phenyl] -2-me-
160
100
35
thyl-propyl}-piperidin
50
95
10
16
85
0
5
75
0
l-{3-[p-(l,l-Dimethyl-
500
100
—
pentyl)-phenyl] -2-me-
160
100
100
thyl-propyl }-3 -methyl-
50
98
92
piperidin
16
85
80
5
75
20
4-[3-(p-tert-Amyl-
500
100
100
phenyl)-2-methyl-
160
95
95
propyl]-2,6-dimethyl-
50
93
70
morpholin
16
85
10
5
65
0
l-[3-(4-tert-Amyl-
500
100
100
cyclohexyl)-2-methyl-
160
95
100
propyl]-piperidin
50
85
98
16
80
60
5
65
0
l-[3-(4-tert-Amyl-
500
100
-
cycIohexyI)-2-methyl-2-
160
95
98
propenyl]-piperidin
50
85
93
16
65
65
5
60
0
l-{3-[p-(l-Isopropyl-3-
500
100
methyl-butyl)-phenyl] -
160
98
100
2-methyl-propyl} -piper-
50
80
30
idin
16
75
10
5
55
0
1 - -f 3 - [p-( 1 -Äthyl-1 -
500
—
100
methyl-butyl)-phenyl] -
160
100
98
2-methyl-propyl}-piper-
50
90
45
idin
16
40
20
5
5
0
4-{3-[p-(l -Äthyl-1 -
500
100
methyl-butyl)-phenyl] -
160
98
100
2-methyl-propyl} -2,6-
50
85
50
dimethyl-morpholin
16
20
10
5
0
0
4-[3-(4-Biphenylyl)-2-
500
100
methyl-propyl] -2,6-di-
160
100
100
methyl-morpholin
50
93
90
16
85
20
5
75
10
Konzentration (in mg/1 Spritzbrühe)
Wirkung (in %)
Erysiphe graminis
Puccinia coronata l-{3-[p-(a,a-Dimethyl-benzyl)-phenyl] -2-methyl-propyl} -piperidin l-{3-[p-(a,a-Dimethyl-benzyl)-phenyl]-2-15 methyI-propyl}-3-me-thyl-piperidin
4- { 3 - [p-(a, a-Dimethyl-20 benzyl)-phenyl]-2-methyl-propyl}-2,6-di-methyl-morpholin
500
—
100
160
100
100..
50
95
100
16
75
85
5
70
65
500
100
100
160
100
100
50
98
100
16
90
100
5
85
97
500
100
100
160
100
100
50
95
100
16
95
98
5
90
40
25
TABELLE II (Venturia inaequalis)
30
Substanz
Konzentration Wirkung
35 l-[3-(p-tert-Amyl-phenyl)-2-methyl-propyl] -piperidin
40
1 - [3-(p-tert-Amyl-phenyl)-2-methyl-propyl] -3 -methyl-piperidin
45
l-{3-[p-(l,l-Dimethyl-pentyl)-phenyl] -2-methyl-propyl}-piperidin
50
4-[3-(p-tert-Amyl-phenyl)-2-methyI-propyl] -2,6-dimethyl-morpholin
55
4-{3-[p-(a,a-Dimethyl-benzyl)-phenyl]-2-methyl-propyl} -2,6-dimethyl-morpholin
4-{3-[p-(l-Äthyl-l-methyl-butyl)-phenyl] -2-methyl-65 propyl}-2,6-dimethyl-morpholin
(in mg/1 Spritzbrühe)
(in %)
500
100
160
10
50
0
16
0
5
0
500
100
160
80
50
50
16
0
5
10
500
100
160
95
50
90
16
30
5
10
500
100
160
100
50
90
16
50
5
10
500
100
160
100
50
100
16
90
5
70
500
100
160
100
50
95
16
50
5
30
634301
10
Die Verwendung der Mittel kann nach den im Pflanzenschutz üblichen Applikationsmethoden erfolgen. Ein Gemisch kann in geeigneten Lösungsmitteln gelöst, in Emulsionen oder Dispersionen übergeführt, oder auf geeignete Trägerstoffe aufgebracht werden. Ausser den inerten Verteilungsmitteln kann man der Mischung auch noch konventionelle insektizide, akarizide, bakterizide und/oder andere fungizide Verbindungen zusetzen, so dass man Pflanzenschutzmittel mit einer grossen Wirkungsbreite erhält. Genannt seien beispielsweise: 0,0-Dimethyl-S-(l,2-dicarbäthoxyäthyl)-dithiophos-phat, 0,0-Diäthyl-0-(p-nitrophenyl)-thiophosphat, y-Hexa-chlorcyclohexan, 2,2-bis-(p-Äthylphenyl)-l,l-dichloräthan, p-Chlor-benzyl-p-chlorphenyl-suIfid, 2,2-bis-(p-ChIorphenyl)--1,1,1-trichloräthanol, Zink-äthylen-bisdithiocarbamat, N--Trichlormethyl-thiotetrahydrophthalimid, Schwefel usw.
Zur Herstellung von pulverförmigen Präparaten kommen verschiedene inerte pulverförmige Trägerstoffe in Frage, wie z.B. Kaolin, Bentonit, Talkum, Schlämmkreide, Magnesium-carbonat oder Kieselgur. Die aktiven Komponenten werden mit solchen Trägerstoffen vermischt, z.B. durch Zusammenmahlen; oder man imprägniert den inerten Trägerstoff mit einer Lösung der aktiven Komponenten und entfernt dann das Lösungsmittel durch Abdunsten, Erhitzen oder durch Absaugen unter vermindertem Druck. Solche pulverförmige Präparate können als Stäubemittel mit Hilfe der üblichen Verstäubergeräte auf die zu schützenden Pflanzen aufgebracht werden. Durch Zusatz von Netz- und/oder Dispergiermitteln kann man solche pulverförmige Präparate mit Wasser leicht benetzbar machen, so dass sie in Form von wässerigen Suspensionen als Spritzmittel anwendbar sind.
Zur Herstellung emulgierbarer Konzentrate können die aktiven Stoffe beispielsweise mit einem Emulgiermittel gemischt oder auch in einem inerten Lösungsmittel gelöst und mit einem Emulgator gemischt werden. Durch Verdünnen solcher Konzentrate mit Wasser erhält man gebrauchsfertige Emulsionen.
Die Wirkstoffe der Formeln I und I' sind seilweise aufgrund ihrer fungistatischen und fungiziden Wirkung auch geeignet zur Bekämpfung von Infektionen, die durch Pilze und Hefen hervorgerufen werden, beispielsweise der Genera Candida, Trichophyten oder Histoplasma. Sie sind insbesondere wirksam gegen Candida-Arten wie Candida albicans und eignen sich vorzugsweise zur lokalen Therapie oberflächlicher Infektionen der Haut und der Schleimhäute, insbesonders des Genitaltraktes, beispielsweise Vaginitis, speziell verursacht durch Candida. Die Applikationsform der Wahl ist die lokale, so dass die Wirkstoffe als therapeutisch aktive Präparate in Form von Salben, Zäpfchen, Suppositorien, Ovula oder anderen geeigneten Formen zur Anwendung kommen können.
Die Herstellung der pharmazeutischen Präparate kann in an sich bekannter Weise durch Vermischen der Wirkstoffe mit üblichen organischen oder anorganischen inerten Trägermaterialien und/oder Hilfsstoffe, wie Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole, Vaseline, Konservierungs-, Stabili-sierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer, erfolgen.
Die Dosierung erfolgt nach individuellen Erfordernissen, jedoch dürfte eine Applikation von täglich 1-2 Tabletten die 100 mg Wirkstoff enthalten während weniger Tage eine bevorzugte Dosierung darstellen. Die Salben enthalten zweckmässigerweise 0,3%-5%, vorzugsweise 0,5%-2%, besonders bevorzugt 0,5-1 % an Wirkstoff. Die nachstehenden Versuchsberichte und die in Tabelle III angegebenen Resultate geben dem Fachmann ebenfalls die notwendige Information für die Dosierung der Wirkstoffe.
a) Test: Candida albicans in vitro
Methode: Eine standardisierte Suspension der Hefeform von Candida albicans Stamm H 29 (ca. 300 Zellen/5 ml, das Fünfzigfache der zum Angehen der Kultur notwendigen ge-5 ringsten Keimzahl) wird gleichzeitig mit geeigneten Präparatlösungen in verflüssigten und auf 50°C abgekühlten Agar-nährboden nach Rowley und Huber eingegossen. Lösung der Präparate in Wasser oder Polyäthylenglykol (Carbowax 400). Präparate, die weder in Wasser noch in Polyäthylenglykol io löslich sind, werden fein suspendiert. Endkonzentrationen der Präparate im Nährboden 100,10 und 1 mcg/ml Endkonzentration von Polyäthylenglykol 5%. 7 Tage Bebrütung bei 37°C.
Auswertung: Ablesung des Pilzwachstums mit blossem 15 Auge.
Resultate: Angabe der minimalen Präparatkonzentration in mcg/ml, die das Wachstum des Pilzes vollständig verhindert (MHC). Die Resultate sind für einige Beispiele in der nachstehenden Tabelle III zusammengefasst.
20
b) Test: Trichophyton mentagrophytes in vitro
Methode: Eine standardisierte Suspension der Hefeform von Konidien (Sporen) von Trichophyton mentagrophytes Stamm 109 (ca. das Fünf zigfache der zum Angehen der Kul-25 tur notwendigen geringsten Keimzahl) wird gleichzeitig mit geeigneten Präparatlösungen in verflüssigten und auf 50°C abgekühlten Agarnährboden nach Rowley und Huber eingegossen. Lösung der Präparate in Wasser oder Polyäthylenglykol (Carbowax 400). Präparate, die weder in Wasser noch 30 in Polyäthylenglyköl löslich sind, werden fein suspendiert. Endkonzentrationen der Präparate im Nährboden 100,10,1, 0,1 und 0,01 mcg/ml. Endkonzentration von Polyäthylenglykol 5%. 7 Tage Bebrütung bei 37°C.
Auswertung: Ablesung des Pilzwachstums mit blossem ss Auge.
Resultate: Angabe der minimalen Präparatkonzentration in mcg/ml, die das Wachstum des Pilzes vollständig verhindert (MHC). Die Resultate sind für einige Beispiele in der nachstehenden Tabelle III zusammengefasst.
40
c) Test: Histoplasma capsulatum in vitro
Methode: Eine standardisierte Suspension der Hefeform von Histoplasma capsulatum Stamm Hist 2 (ca. das Fünfzigfache der zum Angehen der Kultur notwendigen geringsten 45 Keimzahl) wird gleichzeitig mit geeigneten Präparatlösungen in verflüssigten und auf 50°C abgekühlten Agarnährboden nach Rowley und Huber eingegossen. Lösung der Präparate in Wasser oder Polyäthylenglykol (Carbowax 400). Präparate, die weder in Wasser noch in Polyäthylenglykol löslich sind, 50 werden fein suspendiert. Endkonzentration der Präparate im Nährboden 100,10,1,0,1 und 0,01 mcg/ml. Endkonzentration von Polyäthylenglykol 5%. 12 Tage Bebrütung bei 28°C.
Auswertung: Ablesung des Pilzwachstums mit blossem Auge.
Resultate: Angabe der minimalen Präparatkonzentration
55
in mcg/ml, die das Wachstum des Pilzes vollständig verhindert (MHC). Die Resultate sind für einige Beispiele in der nachstehenden Tabelle III zusammengefasst.
60
65
11
634301
TABELLE III
MHC (ng/ml)
Substanz
Candida TRICHOPHYTON
albicans mentagr.
HISTOPLASMA capsulatum
1- [3 -(p-Isobutyl-phenyl)-2-methyl-
propyl] -piperidin 10
l-[3-(p-tert-Amyl-phenyl)-2-methyl-
propyl]-piperidin 10
1-{3-[p-(a,a-Dimethyl-benzyl)-
phenyl] -2-methyl-propyl} -piperidin 10
4-{3-[p-(a,a-Dimethyl-benzyI)-phenyl]-2-methyl-propyl}-2,6-dimethyl-morpholin 0,01
4-[3-(p-tert-Amyl-phenyl)-2-methyl-propyl]-2,6-dimethyl-morpholin 1
1 - {- [p-( 1 > 1 -Dimethy l-pentyl)-pheny 1] -
2-methyl-propyl} -piperidin 1
l-{3-[p-(l,l-Dimethyl-pentyl)-
phenyl]-2-methyl-propyl}-3-methyl-
piperidin 1
1 - { 3 - [p-(a, a-Dimethyl-benzyl)-
phenyl]-2-methyl-propyl}-3-methyl-
piperidin 1
1 - { 3 - [p-( 1,2-Dimethyl-propyl)-phenyl]-2-methyl-propyl}-piperidin 10
1
0,01 1
1
0,1 0,1
1
0,01 0,01
0,01
0,1
0,01
0,01
0,01 0,1
MHC = minimale Hemmkonzentration
Die angegebenen Werte stellen grösstenteils Maximalwerte dar, d.h. die minimale Hemmkonzentration kann tiefer liegen.
Die Wirkstoffe der Formeln I und F zeigen die vorstehend beschriebene antimykotische Wirkung ebenfalls in «in vivo»-Versuchen.
Die nachstehenden Beispiele illustrieren die Erfindung. Alle Temperaturen sind in °C angegeben.
I. Herstellung des in den biologischen Versuchen verwendeten Spritzpulvers und weiterer Formulierungen:
35
1. Spritzpulver für alle Verbindungen der Formeln I und I' Beispiel 1
40.
w/w % *
Wirkstoff
25,0
45 a)
Silcasil S (BAYER)
25,0
b)
Tylose MH 1000 (HOECHST)
1,0
Na-oleat
2,0
50 c)
Imbentin N-52 (KOLB)
3,0
d)
Ekapersol N (UGINE-KUHLMANN)
10,0
Kaolin B 24
34,0
55
100,0
* Gewichtsprozent a) feinteilige hydratisierte Kieselsäure
60 b) Methylhydroxyäthylcellulose c) Nonylphenol-Äthylenoxid-Addukt d) Na-Salz der Dinaphthylmethandisulfosäure.
Die festen Wirkstoffe werden mit Silcasil S vermischt bzw. 65 flüssige Wirkstoffe auf Silcasil S aufgezogen, Die übrigen Zuschlagsstoffe werden zugegeben und das Ganze in einer geeigneten Vorrichtung homogen vermischt. Das entstandene Pulver wird nun in einem geeigneten Mahlaggregat (z.B. Stif-
634301
12
tenmühle, Hammermühle, Kugelmühle, Luftstrahlmühle usw.) feingemahlen und hernach nochmals gemischt.
2. Saatbeizmittel für alle Verbindungen der Formeln I und l'
Beispiel 2
% w/w
Wirkstoff
20,0
Ca-silikat
20,0
Rotes Eisenoxidpigment
8,0
Roter Xanthen-Farbstoff (Color Index:
Solvent Red 49
0,5
Stärkehydrolysat-Pulver (Dextrin)
2,0
Sulfitzellstoffablauge-Pulver
3,2
Na-Butylnaphthylsulfonat
2,0
Kaolin b 24
44,3
100,0
Wirkstoff (z.B. l-[3-(p-tert-Amyl-phenyl)--2-methyl-propyl] -piperidin usw.)
Ricinusöl-Äthylenoxid-Addukt
Ca-Salz der Dodecylbenzolsulfonsäure
Aromatisches Lösungsmittel
(Gemisch von C,0-Alkylbenzolen)
500 100 50
ad 1000 ml
Der Wirkstoff wird in Isopropanol gelöst und mit Wasser zur Marke gestellt. Dieses bis — 5°C kältestabile Konzentrat kann zur Herstellung der gebrauchsfertigen Spritzbrühe mit Wasser entsprechend verdünnt werden, wobei eine moleku-5 lardisperse Lösung entsteht.
Beispiel 5
Der feste Wirkstoff wird mit Calciumsilikat vermischt bzw. flüssiger Wirkstoff auf Calciumsilikat aufgezogen. Die übrigen Zuschlagsstoffe werden zugegeben und das Ganze gemischt und gemahlen (vgl. Beispiel 1). Das vorliegende rote Pulver kann tel quel als Trockenbeizmittel oder mit Wasser verdünnt als Nassbeizmittel für Saatgut verwendet werden.
3. Emulgierbare Konzentrate für öllösliche Verbindungen der Formeln I und l'
Beispiel 3
g/L
Beispiel 4
g/L
10
g/L
Wirkstoff (z.B. l-[3-(p-tert-Amyl-phenyl)-2--methyl-propyl]-piperidin-l-oxid usw.)
Dispersion eines Copolymeren Vinylacetat/ 15 Äthylen, Festkörpergewicht ca. 50%
Wasser, entionisiert
250 50
ad 1000 ml
20 Der Wirkstoff wird in einem Anteil Wasser gelöst, hierauf die Copolymer-Dispersion zugerührt und mit Wasser zur Marke gefüllt. Die entstandene homogene Dispersion kann mit der entsprechenden Menge Wasser zur gebrauchsfertigen Spritzbrühe verdünnt werden. Die Copolymer-Dispersion ver-25 leiht der Brühe eine bessere Haftung auf den oberirdischen Pflanzenteilen.
5. Formulierungen für Verbindungen der Formel l mit einem protonisierbaren Stickstoff 30 Dieser Formulierungstyp enthält Salze und Molekül- und Additionsprodukte der erfindungsgemässen Substanzen, z.B.
R - N
35
HW
40
45
Der Wirkstoff wird in einem Anteil des aromatischen Lösungsmittels gelöst, hernach die übrigen Zuschlagsstoffe zugesetzt, gelöst und mit dem Lösungsmittel zur Marke gestellt. Das vorliegende Produkt wird zur Herstellung der gebrauchsfertigen Spritzbrühe in Wasser gegeben, wobei eine für Stunden stabile Emulsion (O/W) entsteht.
4. Wasserlösliche Konzentrate für wasserlösliche Verbindungen der Formeln I und /'
50
wobei HW eine Säure oder ein Säuregemisch bedeutet, welche bzw. welches vorzugsweise einen pK-Wert von < 5,0 aufweist.
In Frage kommen vorzugsweise organische Säuren, welche Salze bilden, die in Wasser, in Gemischen von Wasser mit wasserlöslichen Lösungsmitteln und in nicht polaren Lösungsmitteln löslich sind.
Die Herstellung der Salze erfolgt vorzugsweise in situ bei der Formulierung der erfindungsgemässen Wirkstoffe durch Zugabe der stöchiometrischen Mengen der Formel HW in Anwesenheit von Wasser und/oder organischen Lösungsmitteln oder festen Trägerstoffen bei üblichen Temperaturen.
Beispiel 6
g/L
55
Wirkstoff (z.B. l-[3-(p-tert-Amyl-phenyl)-2-
-methyl-propyl]-piperidin-l-oxid usw.) 250
Isopropanol 300
Wasser, entionisiert ad 1000 ml
Wirkstoff (z.B. 4-[3-(p-tert-Amyl-phenyl)-2-
-methyl-propyl] -2,6-dimethyl-morpholin) 250
Essigsäure (100%) (pIC: 4,75) 35
60 Milchsäure (90%) (pK: 3,08) 25
Isopropanol 300
Wasser, entionisiert ad 1000 ml
65
Isopropanol wird vorgelegt und der Wirkstoff darin gelöst. Unter Rühren werden die Milch- und die Essigsäure zugegeben, wobei eine relativ starke Wärmetönung entsteht.
13
634301
Mit Wasser wird zur Marke aufgefüllt. Die entstandene klare, praktisch farblose Lösung (ein wasserlösliches Konzentrat) kann mit Wasser zu einer gebrauchsfertigen Spritzbrühe verdünnt werden.
Beispiel 7
g/L
Wirkstoff (z.B. l-[3-(p-tert-Amyl-phenyl)-2-
-methyl-propyl] -piperidin 250
Methansulfonsäure 84
Wasser, entionisiert ad 1000 ml
Ein Teil des Wassers wird vorgelegt und unter Rühren tropfenweise die Methansulfonsäure zugegeben, wobei eine sehr starke Wärmetönung entsteht. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird mit Wasser zur Marke aufgefüllt. Die entstandene klare, schwach gelbliche Lösung (ein wasserlösliches Konzentrat) kann mit Wasser zu einer gebrauchsfertigen Spritzbrühe verdünnt werden.
Beispiel 8
g/L
Wirkstoff (z.B. l-[3-(p-tert-Amyl-phenyl)-
-2-methyl-propyll-piperidin 250
Bis-(2-äthylhexyl)-phosphorsäure 140
Tensiofix BS (Emulgator) 100 (*)
Aromatisches Lösungsmittel (Gemisch von C10-Alkylbenzolen) ad 1000 ml
(*) Produkt der Firma TENSIA, Liège, Belgien:
Gemisch aus Nonylphenol-Äthylenoxid-Addukten, Dodecyl-benzolsulfonsäure-Calzium-Salz und Lösungsmittel.
Der Wirkstoff wird in einem Teil des benötigten aromatischen Lösungsmittels gelöst und hierauf die Bis-(2-äthyl-hexyl)-phosphorsäure tropfenweise eingerührt, wobei eine Wärmetönung entsteht. Die noch warme Mischung wird mit dem Emulgator versetzt und nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur mit dem aromatischen Lösungsmittel zur Marke gestellt. Zur Herstellung der gebrauchsfertigen Spritzbrühe wird das vorliegende Produkt (ein emulgierbares Konzentrat) in Wasser eingerührt, wobei eine Emulsion (O/W) entsteht.
Beispiel 9
g/L
Wirkstoff (z.B. l-[3-(p-tert-Amyl-phenyl)-
-2-methyl-propyl]-piperidin 250
Phosphorsäuremono- und -diester aus
Nonylphenolpolyglycoläther 386
Dimethylformamid 200
1,1,1-Trichloräthan ad 1000 ml
Der Wirkstoff wird in Dimethylformamid gelöst und hierauf der Phosphorsäureester tropfenweise eingerührt, wobei eine merkliche Wärmetönung entsteht. Nach dem Abkühlen wird mit 1,1,1-Trichloräthan zur Marke gefüllt. Zur Herstellung der fertigen Spritzbrühe wird das vorliegende Produkt (ein emulgierbares Konzentrat) in Wasser eingerührt, wobei eine für Stunden stabile Emulsion (O/W) entsteht.
Ein typisches Merkmal dieser Formulierung ist die Verwendung einer tensioaktiven Säure, welche den Zusatz eines Emulgators überflüssig macht.
Beispiel 10
w/w %
Wirkstoff (z.B. l-[3-(p-tert-Amyl-phenyl)-
-2-methyl-propyl] -piperidin
25,0
Sulfaminsäure
9,0
Silcasil S
25,0
Mischung aus 85% Na-Dioctylsulfosuccinat
und 15% Na-benzoat
1,0 (*)
Diammoniumhydrogenphosphat
40,0
(*) Produkt (Aerosol OT-B) der American Cyanamid; US-Pat. No. 2 441 341.
Der Wirkstoff wird mit Silcasil S vermischt, wobei ein trockenes Pulver entsteht. Hierauf werden die restlichen Zuschlagsstoffe beigemischt und das Ganze in einem geeigneten Mahlaggregat (vgl. Beispiel 1) feingemahlen. Zur Herstellung der fertigen Spritzbrühe wird das vorliegende Produkt (ein wasserlösliches Pulver) mit Wasser verdünnt.
II. Herstellung der Wirkstoffe:
Beispiel 11
Zu einer Lösung von 4,5 g 4-[3-(p-tert-Amyl-phenyl)-2,3--dimethyl-2-propenyl]-2,6-dimethyl-morpholin in 125 ml Alkohol werden 1,8 ml 32% ige Salzsäure und anschliessend 1,5 g 5 % Palladium auf Kohle gegeben und hydriert. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme wird vom Katalysator filtriert, mit 200 ml 10%iger Natronlauge versetzt und mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft. Durch Destillation erhält man reines 4-[3-(p-tert-Amyl-phe-nyi)-2,3-dimethyl-propyl] -2,6-dimethyl-morpholin, Sdp. 145°C, 0,05 Torr.
In analoger Weise erhält man ausgehend von: — l-{3-[p-(a,a-Dimethyl-benzyl)-phenyl]-2,3-dimethyl-2--propenyl}-3,5-dimethyl-piperidin durch Hydrierung das l-{3-[p-(a,a-Dimethyl-benzyl)-phenyl]-2,3-dimethyl-pro-pyl}-3,5-dimethyl-piperidin, Sdp. 178°C/0,04 Torr.
Beispiel 12
7 g Platindioxid und 7 g Aktivkohle werden in 500 ml Eisessig aufgeschlämmt und vorhydriert. Anschliessend wird eine Lösung von 37,4 g l-[3-(p-tert-Amyl-phenyl)-2-methyl--propyl]-piperidin in 1000 ml Eisessig und 67 ml Perchlorsäure zugegeben und bei 25°C hydriert. Die Hydrierlösung wird vom Katalysator filtriert und das Filtrat mit 110 g Kaliumacetat, gelöst in 100 ml Wasser, versetzt. Das ausgefallene Kaliumperchlorat wird abfiltriert und das Filtrat am Rotationsverdampfer eingedampft. Der kristalline Rückstand wird mit 2n Natronlauge alkalisch gestellt, die freie Base
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
634301
mit 500 ml Äther extrahiert, mit Wasser neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch Destillation wird reines l-[3-(4-tert-Amyl-cyclohexyl)-2-methyl--propyl]-piperidin, Sdp. 128-132°C/0,04 Torr, erhalten. In analoger Weise erhält man ausgehend von:
— l-{3-[p-(a,a-Dimethyl-benzyl)-phenyl]-2-methyl-propyl}--piperidin das l-{3-[4-(l-Cyclohexyl-l-methyl-äthyl)--cyclohexyl]-2-methyl-propyl}-piperidin, Sdp. 156°C/ 0,04 Torr,
— 4-{3-[p-(«,a-Dimethyl-benzyl)-phenyl]-2-methyl-propyl}--2,6-dimethyl-morpholin das 4-{3-[4-(l-Cycdohexyl-l-me-thyl-äthyl)-cyclohexyl]-2-methyl-propyl}-2,6-dimethyl-morpholin, Sdp. ~145°C/0,03 Torr (Kugelrohr).
In den nachstehenden Beispielen wird die Herstellung der Ausgangsmaterialien beschrieben:
Beispiel 13
Zu einer Lösung von 1,56 g Kaliumhydroxid in 113 ml Methanol werden unter Stickstoffbegasung 162,2 g p-tert--Amyl-benzaldehyd zugegeben und anschliessend bei 40°C während 6 Stunden 48,8 g Propionaldehyd zugetropft. Anschliessend wird noch 1 Stunde bei 40°C weitergerührt, 2 ml Essigsäure zugegeben und am Rotationsverdampfer eingeengt. Die ölige Suspension wird in Äther aufgenommen, mit Wasser neutralgewaschen, getrocknet und eingedampft.
Durch Destillation wird reines 3-(p-tert-Amyl-phenyl)-2-me-thyl-acrolein vom Siedepunkt 117-120°C/0,035 Torr, erhalten.
In analoger Weise erhält man aus:
— p-(l-ÄthyI-l-methyl-butyl)-benzaldehyd und Propionaldehyd das 3-[p-(l-Äthyl-l-methyl-butyl)-phenyl]-2-methyl--acrolein, Sdp. 107-112°C/0,05 Torr,
— p-(l,2-Dimethyl-propyl)-benzaldehyd und Propionaldehyd das 3-[p-(l,2-Dimethyl-propyl)-phenyl]-2-methyl--acrolein, Sdp. 110°C/0,05 Torr,
— p-(l-Isopropyl-3-methyl-butyl)-benzaldehyd und Propionaldehyd das 3-[p-(l-Isopropyl-3-methyl-butyl)-phenyl]-2--methyl-acrolein, Sdp. ca. 105-110°C/0,05 Torr (Kugelrohr),
— p-(a,a-Dimethyl-benzyl)-benzaldehyd und Propionaldehyd das 3-[p-(a,a-Dimethyl-benzyl)-phenyl]-2-methyl-acrolein, Sdp. 167-177°C/0,05 Torr,
— p-(2-Cyclohexyl-l,l-dimethyl-äthyl)-benzaldehyd und Propionaldehyd das 3-[p-(2-Cyclohexyl-l,l-dimethyl-äthyl)--phenyl]-2-methyl-acrolein, Sdp. 143-148°C/0,04 Torr,
— p-(l-Propyl-l-methyl-pentyl)-benzaldehyd und Propionaldehyd das 3-[p-(l-Propyl-l-methyl-pentyl)-phenyl]-2--methyl-acrolein, Sdp. 136°C/0,05 Torr,
— p-(l-Cyclohexyl-l-methyl)-benzaldehyd und Propionaldehyd das 3-[p-(l-Cyclohexyl-l-methyl)-phenyl]-2-methyl--acrolein, Sdp. 140-145°C/0,05 Torr,
— p-Benzyl-benzaldehyd und Propionaldehyd das 3-(p-Ben-zyl-phenyl)-2-methyl-acrolein, Sdp. 155°C/0,04 Torr,
— p-tert-Butyl-benzaldehyd und Decanal das 3-(p-tert-Bu-tyl-phenyl)-2-octyl-acrolein, Sdp. 141-154°C/0,02 Torr und
— p-Phenyl-benzaldehyd und Propionaldehyd das 3-(p-Bi-phenylyl)-2-methyl-acrolein, Smp. 95°C.
Beispiel 14
432,62 g 3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2-methyl-acrolein werden in 2500 ml Methanol gelöst und unter Eiskühlung portionenweise mit 38 g Natriumborhydrid versetzt. Anschliessend wird 2,5 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt, auf 2500 ml eiskalte 2n Salzsäure gegossen und mit Hexan erschöpfend extrahiert. Die vereinigten Hexanextrakte werden mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Vakuumdestillation liefert reinen 3-(p--tert-Amyl-phenyl)-2-methyl-allylalkohol, Sdp. 128-133°C/ 0,04 Torr.
Beispiel 15
72 g 3-(p-tert-Amyl-phenyl)-2,3-dimethyl-allylalkohol und 7,2 ml Pyridin in 500 ml n-Pentan werden auf — 5°C abgekühlt. Bei dieser Temperatur werden unter Rühren während 2 Stunden 40,2 g Phosphortribromid in 500 ml n-Pentan zugetropft und 3 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf 500 g Eis gegossen und 30 Minuten verrührt, die Pentanphase abgetrennt und die wäss-rige Phase mit n-Pentan nachextrahiert. Die vereinigten n-Pentanphasen werden mit gesättigter Natriumbicarbonat-lösung und Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das resultierende, rohe 3-(p--tert-Amyl-phenyl)-2,3-dimethyl-allylbromid wurde ohne weitere Reinigung umgesetzt, NMR: 60 Mc, CDC13 -» 1-CH2 = 3,9 und 4,1 ppm (2s).
Anmerkung:
Substituierte Allylbromide der allgemeinen Formel II,a (vgl. Reaktionsschema A und B) sind thermisch instabil. Bei deren Destillation findet teilweise Zersetzung statt. Es ist deshalb vorteilhaft, die aus der Reaktion erhaltenen Allylbromide ohne weitere Reinigung für die nächste Stufe einzusetzen.
In analoger Weise erhält man ausgehend von:
— 3- [p-(a,a-Dimethyl-benzyl)-phenyl] -2,3-dimethyl-allyl-alkohol das 3-[p-(a,a-Dimethyl-benzyl)-phenyl]-2,3-dime-thyl-allylbromid, NMR: 60 Mc, CDC13 -» 1-CH2 = 3,96 und 4,16 ppm (2s),
— 3-(p-Cyclohexyl-phenyl)-2-methyl-allylalkohol das 3-(p--Cyclohexyl-phenyl)-2-methyl-allylbromid, Sdp. 152°C/ 0,01 Torr (Zers.).
Beispiel 16
Zu einer Lösung von 25,3 g Natrium in 1100 ml abs. Alkohol werden bei Raumtemperatur 261,8 g Triäthyl-a-phos-phoniumpropionat zugetropft. Nach einer Rührdauer von 5 Min. werden 190,3 g p-tert-Amyl-acetophenon innert 15 Minuten zugetropft und 24 Stunden am Rückfluss gekocht. Die erhaltete Reaktionslösung wird eingedampft, auf Eis gegossen und mit Äther erschöpfend extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch Destillation wird reiner 3-(p-tert-Amyl-phenyl)-2,3-dimethyl-acryl-säure-äthylester erhalten, Sdp. 113°C/0,04 Torr.
In analoger Weise erhält man ausgehend von:
— p-(a,a-Dimethyl-benzyl)-acetophenon den 3-[p-(a,a-Di-methyl-benzyl)-phenyl]-2,3-dimethyl-acrylsäure-äthylester, nD20: 1,5492.
Beispiel 17
Zu einer Lösung von 85 g 3-(p-tert-Amyl-phenyl)-2,3-di-methyl-acrylsäure-äthylester in 400 ml abs. Toluol wird während 90 Minuten bei 25-30°C 110 g einer 70%igen Natrium--dihydro-bis-(2-methoxyäthoxy)-aluminat-Lösung in Toluol zugetropft und anschliessend 2 Stunden bei 40°C erwärmt. Dann wird auf — 10°C abgekühlt, mit 300 ml 2n Natronlauge tropfenweise versetzt, die Toluolphase abgetrennt und die wässrig-alkalische Phase zweimal mit 300 ml Toluol nachextrahiert. Die vereinigten Toluolphasen werden mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch Destillation wird reiner 3-(p-tert-Amyl--phenyl)-2,3-dimethyl-allylalkohol, nj,20: 1,5311, erhalten. In analoger Weise erhält man ausgehend von:
— 3-(p-Cyclohexyl-phenyl)-2-methyl-acrylsäure-äthylester
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den 3-(p-Cyclohexyl-phenyl)-2-methyl-allylalkohol, Sdp. 140°C/0,01 Torr, Smp. 40,5°C,
— 3-[p-(a,a-Dimethyl-benzyl)-phenyl]-2,3-dimethyl-acryl-säure-äthylester den 3-[p-(a,a-Dimethyl-benzyl)-phenyl]--2,3-dimethyl-allylaIkohol, GC: Retentionszeit 3,8 Min. (OV-13%, Gaschrom Q, 80/100 mesh, 3m x 3mm, Inj-und Säulen T = 250°C).
Beispiel 18
Zu einer auf — 10°C gekühlten Mischung von 637 g p--tert-Amylbenzol, 211 g Titantetrachlorid und 3 g Borfluorid-ätherat lässt man unter Rühren während 1,5 Stunden eine Mischung von 172 g a-Methyl-allylidendiacetat und 160 g p-tert-Amylbenzol zutropfen. Anschliessend wird 45 Minuten bei — 10°C nachgerührt, das Reaktionsgemisch zwecks Hydrolyse des Titantetrachlorids auf ein Gemisch von 800 ml Eiswasser und 140 ml konz. Salzsäure gegossen, die organische Schicht abgetrennt, mit Wasser und 5%iger Natrium-bicarbonatlösung neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und der Überschuss an p-tert-Amylbenzol am Wasserstrahlvakuum abdestilliert. (Sdp. 108°C/20 Torr). Der Rückstand, rohes 3-(p-tert-Amyl-phenyl)-2-methyl-l-prope-nyl-acetat, wird in 190 ml Methanol aufgenommen, mit einer Lösung von 80 g Kaliumcarbonat in 145 ml Wasser versetzt und unter intensivem Rühren bis zur vollständigen Verseifung am Rückfluss erhitzt. Das Methanol wird abdestilliert, die organische Phase abgetrennt und destilliert. Man erhält reinen 3-(p-tert-Amyl-phenyl)-2-methyl-propionaldehyd vom Sdp. 109-1 ll°C/0,06 Torr.
In analoger Weise erhält man ausgehend von:
— p-Neopentyl-benzol und a-Methyl-allylidendiacetat den 3-(p-Neopentyl-phenyl)-2-methyl-propionaldehyd, Sdp. 92-94°C/0,04 Torr,
— p-(l,l-Dimethyl-pentyl)-benzol und a-Methyl-allylidendiacetat den 3-[p-(l,l-Dimethyl-pentyl)-phenyl]-2-methyl--propionaldehyd, Sdp. 107-109°C/0,02 Torr,
— p-(l,l-Diäthyl-propyl)-benzol und a-Methyl-allylidendiacetat den 3-[p-(l,l-Diäthyl-propyl)-phenyl]-2-methyl--propionaldehyd, Sdp. 107-1 ll°C/0,025 Torr,
— p-tert-Butyl-benzol und a-Äthyl-allylidendiacetat den 3-(p--tert-Butyl-phenyl)-2-äthyl-propionaldehyd, Sdp. 97-99°C/ 0,03 Torr und
— p-tert-Butyl-benzol und a-Isopropyl-allylidendiacetat den 3 -(p-tert-Butyl-phenyl)-2-isopropyl-propionaldehyd, Sdp. 113-115°C/0,03 Torr.
Beispiel 19
110 g 3-(p-tert-Amyl-phenyl)-2-methyl-acrolein, 4,75 g 5 % Palladium auf Kohle und 0,390 g Calciumhydroxid werden unter Stickstoffspülung vorgelegt und eine Lösung von 7,6 ml Wasser in 285 ml Methanol zugegeben. Bei Raumtemperatur wird bis zur Aufnahme von 1 Mol Wasserstoff hydriert, vom Katalysator abfiltriert, eingedampft und der Rückstand destilliert. Es wird reiner 3-(p-tert-Amyl-phenyl)-2--methyl-propionaldehyd vom Siedepunkt 109-1 ll°C/0,06 Torr erhalten.
In analoger Weise erhält man aus:
— 3- [p-( 1 -Äthyl-1 -methyl-butyl)-phenyl] -2-methyl-acrolein den 3- [p-( 1 -Äthyl-1 -methyl-butyl)-phenyl] -2-methyl-pro-pionaldehyd, Sdp. 105°C/0,05 Torr,
— 3-[p-(l,2-Dimethyl-propyl)-phenyl]-2-methyl-acrolein den 3- [p-( 1,2-Dimethyl-propyl)-phenyl] -2-methyl-propion-aldehyd, Sdp. 80°C/0,04 Torr,
— 3-[p-(l-Isopropyl-3-methyl-butyl)-phenyl]-2-methyl-acro-lein den 3-[p-(l-Isopropyl-3-methyl-butyl)-phenyl]-2-me-thyl-propionaldehyd, Sdp. 95-100°C/0,05 Torr (Kugelrohr),
— 3-[p-(a,a-DimethyI-benzyl)-phenyl]-2-methyl-acrolein den 3-[p-(a,a-Dimethyl-benzyl)-phenyl]-2-methyl-pro-pionaldehyd, Sdp. 165-170°C/0,5 Torr,
— 3- [p-(2-Cyclohexyl-1, l-dimethyl-äthyl)-phenyl] -2-methyl--acrolein den 3-[p-(2-Cyclohexyl-l,l-dimethyl-äthyl)-phe-nyl]-2-methyl-propionaldehyd, Sdp. 141-143°C/0,045 Torr,
— 3-[p-(l-Propyl-l-methyl-pentyl)-phenyl]-2-methyl-acrolein den 3- [p-(l-Propyl- l-methyl-pentyl)-phenyl] -2-methyl--propionaldehyd, Sdp. 129-134°C/0,05 Torr,
— 3- [p-( 1 -Cyclohexyl-1 -methyl)-phenyl] -2-methyl-acrolein den 3-[p-(l-Cyclohexyl-l-methyl)-phenyl]-2-methyl-pro-pionaldehyd, Sdp. 136-141°C/0,05 Torr,
— 3-(p-Benzyl-phenyl)-2-methyl-acrolein den 3-(p-Benzyl--phenyl)-2-methyl-propionaldehyd, Sdp. 149-154°C/0,04 Torr,
— 3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2-octyl-acrolein den 3-(p-tert-Bu-tyl-phenyl)-2-octyl-propionaldehyd, Sdp. 144-156°C/ 0,028 Torr,
— 3-(p-Biphenylyl)-2-methyl-acrolein den 3-(p-Biphenylyl)-2--methyl-propionaldehyd, Smp. 60-61°C.
Beispiel 20
70 g 3-(p-tert-Amyl-phenyl)-2-methyl-allylalkohol werden in 700 ml Alkohol gelöst, unter Stickstoffbegasung mit 7 g 5 % Palladium auf Kohle versetzt und bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme hydriert. Anschliessend wird vom Katalysator filtriert und der Alkohol abgedampft. Durch Destillation wird reines 3-(p-tert-Amyl-phenyl)-2-methyl-propa-nol, Sdp. 124-129°C/0,04 Torr erhalten.
Beispiel 21
32,2 g 3-(p-tert-Amyl-phenyl)-2-methyl-propanol werden während 2 Stunden bei 20-30°C zu 21,8 g Phosphortribromid getropft und 16 Stunden stehen gelassen. Es wird anschliessend während 1,5 Stunden auf 55-60°C erhitzt, auf ca. 10°C abgekühlt und vorsichtig auf Eis gegossen, die wässrige Lösung mit Äther erschöpfend extrahiert, die vereinigten Ätherphasen mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch fraktionierte Destillation wird reines 3-(p-tert-Amyl--phenyl)-2-methyl-propyl-bromid, Sdp. 117-119°C/0,035 Torr erhalten.
Beispiel 22
21,8 g 3-(p-tert-Amyl-phenyl)-2-methyl-propionaldehyd und 11,3 g Piperidin werden in 15 ml Toluol in einem Wasserabscheider unter Stickstoffbegasung bis zur Beendigung der Wasserabspaltung (6 Stunden) am Rückfluss erhitzt. Anschliessend werden bei Raumtemperatur unter Rühren 6,9 g Ameisensäure zugetropft, wobei die Reaktionstemperatur auf 36-40°C steigt und danach das Gemisch 2 Stunden auf 75°C erhitzt. Zur erkalteten Reaktionslösung werden 50 ml 2n Salzsäure gegeben, die Toluollösung abgetrennt, die wäss-rig-salzsaure Lösung mit 40 ml 6n Natronlauge alkalisch gestellt und das Produkt mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch Destillation wird reines 1- [3-(p-tert-Amyl-phenyl)-2-methyl-propyl] -piperidin vom Siedepunkt 160°C/0,15 Torr erhalten.
Beispiel 23
230 g 3-(p-tert-Amyl-phenyl)-2-methyl-propionaldehyd und 137 g 2,6-Dimethylmorpholin werden in 1000 ml Toluol in einem Wasserabscheider unter Stickstoffbegasung 16 Stunden bis zur Beendigung der Wasserabspaltung am Rückfluss erhitzt. Bei Raumtemperatur werden unter Stickstoffbegasung 17,5 g 5 % Palladium auf Kohle zugegeben und anschliessend bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme hy5
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driert, vom Katalysator abfiltriert und das Toluol am Vakuum abgedampft. Durch Destillation des Rückstandes wird reines 4-[3-(p-tert-Amyl-phenyl)-2-methyl-propyl]-2,6-dimethyl-morpholin vom Siedepunkt 134°C/0,036 Torr erhalten.
In analoger Weise erhält man ausgehend von:
— 3-(p-tert-Amyl-phenyl)-2-methyl-propionaldehyd mit 3--Methyl-piperidin durch Hydrierung das l-[3-(p-tert--Amyl-phenyl)-2-methyl-propyl] -3-methyl-piperidin, Sdp. 164°C/0,15 Torr,
— 3-(p-Neopentyl-phenyl)-2-methyl-propionaldehyd mit 2,6--Dimethyl-morpholin durch Hydrierung das 4-[3-(p-Neo-pentyl-phenyI)-2-methyl-propyl]-2,6-dimethyl-morpholin, Sdp. 130°C/0,055 Torr,
— 3-(p-Neopentyl-phenyl)-2-me»hyl-propionaldehyd mit Piperidin durch Hydrierung das l-[3-(p-Neopentyl-phe-nyl)-2-methyl-propyl]-piperidin, Sdp. 104°C/0,09 Torr,
— 3-(p-Neopentyl-phenyl)-2-methyl-propionaldehyd mit 3--Methyl-piperidin durch Hydrierung das l-[3-(p-Neo-pentyl-phenyl)-2-methyl-propyl] -3-methyl-piperidin, Sdp. 119°C/0,09 Torr,
— 3-(p-Isobutyl-phenyl)-2-methyl-propionaldehyd mit Piperidin durch Hydrierung das l-[3-(p-Isobutyl-phenyl)-2-me-thyl-propyl]-piperidin, Sdp. 105-110°C/0,28 Torr,
— 3-(p-IsobutyI-phenyl)-2-methyI-propionaldehyd mit 2,6--Dimethyl-morpholin durch Hydrierung das 4-[3-(p-Iso-butyl-phenyl)-2-methyl-propyl]-2,6-dimethyl-morpholin, Sdp. 92-95°C/0,024 Torr,
— 3-[p-(l,l-Dimethyl-pentyl)-phenyl]-2-methyl-propion-aldehyd mit Piperidin durch Hydrierung das l-{3-[p-(l,l--Dimethyl-pentyl)-phenyl]-2-methyl-propyl}-piperidin, Sdp. 135-136°C/0,035 Torr,
— 3-[p-(l,l-Dimethyl-pentyl)-phenyl]-2-methyl-propion-aldehyd mit 3-Methyl-piperidin durch Hydrierung das 1--{3-[p-(l,l-Dimethyl-pentyl)-phenyl]-2-methyl-propyl}-3--methyl-piperidin, Sdp. 132-133°C/0,035 Torr,
— 3-[p-(l,l-Diäthyl-propyl)-phenyl]-2-methyl-propionaIde-hyd mit Piperidin durch Hydrierung das l-{3-[p-(l,l-Di-äthyl-propyl)-phenyl]-2-methyl-propyl}-piperidin, Sdp. 158°C/0,07 Torr,
— 3-[p-(l,l-Diäthyl-propyl)-phenyl]-2-methyl-propionalde-hyd mit 3-Methyl-piperidin durch Hydrierung das l-{3--[p-(l,l-Diäthyl-propyl)-phenyl]-2-methyl-propyl}-3-me-thyl-piperidin, Sdp. 132°C/0,05 Torr,
— 3-p-Biphenylyl-2-methyl-propionaldehyd mit Piperidin durch Hydrierung das l-(3-p-Biphenylyl-2-methyl-propyl)--piperidin, Sdp. 149-151°C/0,02 Torr,
— 3-p-Biphenylyl-2-methyl-propionaldehyd mit 3-Methyl--piperidin durch Hydrierung das l-(3-p-Biphenylyl-2-me-thyl-propyl)-3-methyl-piperidin, Sdp. 154-155°C/0,02 Torr,
— 3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2-äthyl-propionaldehyd mit Piperidin durch Hydrierung das l-[3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2--äthyl-propyl]-piperidin, Sdp. 107-110°C/0,02 Torr,
— 3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2-äthyl-propionaldehyd mit 3-Me-thyl-piperidin durch Hydrierung das l-[3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2-äthyl-propyl]-3-methyl-piperidin, Sdp. 119 bis 122°C/0,022 Torr,
— 3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2-isopropyl-propionaldehyd mit Piperidin durch Hydrierung das l-[2-(p-tert-Butyl-benzyl)~ -3-methyl-butyl]-piperidin, Sdp. 107-108°C/0,02 Torr,
— 3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2-isopropyl-propionaldehyd mit 3-Methyl-piperidin durch Hydrierung das l-[2-(p-tert--Butyl-benzyl)-3-methyl-butyl] -3-methyl-piperidin, Sdp. 110-115°C/0,02 Torr,
— 2-(p-tert-Butyl-benzyl)-decanal mit Piperidin durch Hydrierung das l-[2-(p-tert-Butyl-benzyl)-decyl]-piperidin, Sdp. 150-153°C/0,023 Torr,
— 2-(p-tert-Butyl-benzyl)-decanal mit 3-Methyl-piperidin durch Hydrierung das l-[2-(p-tert-Butyl-benzyl)-decyl]-3--methyl-piperidin, Sdp. 147-152°C/0,023 Torr,
— 3-(p-tert-Amyl-phenyl)-2-methyl-propionaldehyd mit 3,5--Dimethyl-piperidin durch Hydrierung das l-[3-(p-tert--Amyl-phenyl)-2-methyl-propyl] -3,5-dimethyl-piperidin, Sdp. 135°C/0,05 Torr,
— 3-[p-(l-Äthyl-l-methyl-butyl)-phenyl]-2-methyl-propion-aldehyd mit Piperidin durch Hydrierung das l-{3-[p-(l--Äthyl-l-methyl-butyl)-phenyl]-2-methyl-propylVpiper-idin, Sdp. 137°C/0,05 Torr,
— 3-[p-(l-Äthyl-l-methyl-butyl)-phenyl]-2-methyl-propion-aldehyd mit 2,6-Dimethyl-morpholin durch Hydrierung das 4-{3-[p-(l-Äthyl-l-methyl-butyl)-phenyl]-2-methyl--propyl}-2,6-DimethyI-morpholin, Sdp. 143°C/0,05 Torr,
— 3-[p-(l,2-Dimethyl-propyl)-phenyl]-2-methyl-propion-aldehyd mit Piperidin durch Hydrierung das l-{3-[p-(l,2--Dimethyl-propyl)-phenyl]-2-methyl-propyl}-piperidin, Sdp. 106°C/0,04 Torr,
— 3- [p-( 1,2-Dimethyl-propyI)-phenyI]-2-methyl-propion-aldehyd mit 2,6-Dimethyl-morpholin durch Hydrierung das 4-{3-[p-(l,2-Dimethyl-propyl)-phenyI]-2-methyl-pro-pyl}-2,6-dimethyl-morpholin, Sdp. 110°C/0,04 Torr,
— 3-[p-(l-Isopropyl-3-methyl-butyl)-phenyl]-2-methyl-pro-pionaldehyd mit Piperidin durch Hydrierung das l-{3-(p--(l-Isopropyl-3-methyl-butyl)-phenyl]-2-methyl-propyl}--piperidin, Sdp. 117°C/0,08 Torr,
— 3-[p-(l-Isopropyl-3-methyl-butyl)-phenyl]-2-methyl-pro-pionaldehyd mit 2,6-Dimethyl-morpholin durch Hydrierung das 4-{3-[p-(l-Isopropyl-3-methyl-butyl)-phenyl]-2--methyl-propyl}-2,6-dimethyl-morpholin, Sdp. 120°C/0,08 Torr,
— 3-[p-(a,a-Dimethyl-benzyl)-phenyl]-2-methyl-propion-aldehyd mit Piperidin durch Hydrierung das l-{3-[p--(a,a-Dimethyl-benzyl)-phenyl]-2-methyl-propyl}-piper-idin, Sdp. 162°C/0,03 Torr,
— 3-[p-(«,Ä-Dimethyl-benzyl)-phenyl]-2-methyl-propion-aldehyd mit 3-Methyl-piperidin durch Hydrierung das l-{3-[p-(a,a-DimethyI-benzyI)-phenyl]-2-methyl-propyl}--3-methyl-piperidin, Sdp. 167°C/0,04 Torr,
— 3-[p-(a,a-Dimethyl-benzyl)-phenyl]-2-methyl-propion-aldehyd mit 2,6-Dimethyl-morpholin durch Hydrierung das 4-{3-[p-(a,a-Dimethyl-benzyl)-phenyl]-2-methyl-pro-pyl}-2,6-dimethyl-morpholin, Sdp. 162°C/0,04 Torr,
— 3-[p-(2-Cyclohexyl-l,l-dimethyl-äthyI)-phenyl]-2-methyl--propionaldehyd mit Piperidin durch Hydrierung das 1-
- { 3- [p-(2-Cy clohexyl-1,1 -dimethy I-äthyl)-phenyl] -2-me-thyl-propyl}-piperidin, Sdp. 175°C/0,035 Torr,
— 3- [p-(2-Cyclohexyl-1,1 -dimethyl -äthyl)-phenyl ] -2-methyI--propionaldehyd mit 2,6-Dimethyl-morpholin durch Hydrierung das 4-{3-[p-2-CycIohexyi-l,l-dimethyl-äthyl)--phenyl]-2-methyl-propyl}-2,6-dimethyl-morpholin, Sdp. 165°C/0,035 Torr,
— 3- [p-( 1 -Propyl-l-methyl-pentyl)-phenyl] -2-methyl-propion-aldehyd mit Piperidin durch Hydrierung das l-{3-[p-(l--Propyl-1 -methyl-pentyl)-pheny! ]-2-methyi-propyl }-piper-idin, Sdp. 137°C/0,035 Torr,
— 3-[p-(l-Propyl-l-methyl-pentyl)-phenyl]-2-methyl-pro-pionaldehyd mit 2,6-dimethyI-morpholin durch Hydrierung das 4-{3-[p-(l-PropyI-l-methyl-pentyl)-phenyl]-2--methyl-propy]}-2,6-dimethyl-morphoIin, Sdp. 158°C/
0,04 Torr,
— 3-[p-(l-Propyl-l-methyl-pentyI)-phenyl]-2-methyl-propion-aldehyd mit 3,5-Dimethyl-piperidin durch Hydrierung das l-{3-[p-(l -Propyl-1 -methyl-pentyl)-pheny 1] -2-methyI--propyl}-3,5-dimethyl-piperidin, Sdp. 144°C/0,04 Torr,
— 3-[p-(l -Cyclohexyl-1 -methyl)-pheny 1] -2-methyl-propional-dehyd mit Piperidin durch Hydrierung das l-{3-[p-(l-
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-Cyclohexyl-l-methyI)-phenyl]-2-methyl-propyl}-piper-idin, Sdp. 140°C/0,04 Torr,
— 3-[p-(l-Cyclohexyl-l-methyl)-phenyl]-2-methyl-propion-aldehyd mit 3,5-Dimethyl-piperidin durch Hydrierung das 1 - { 3- [p-(l -Cyclohexyl-1 -methylj-phenyl] -2-methyl-pro-pyl}-3,5-dimethyl-piperidin, Sdp. 130°C/0,04 Torr,
— 3-[p-(l-Cyclohexyl-l-methyl)-phenyl]-2-methyl-propion-aldehyd mit 2,6-Dimethyl-morpholin durch Hydrierung das 4-{3-[p-(l-Cyclohexyl-l-methyl)-phenyl]-2-methyl--propyl}-2,6-dimethyl-morpholin, Sdp. 160°C/0,07 Torr,
—■ 3-(4-Biphenylyl)-2-methyl-propionaldehyd mit 3-Äthyl--piperidin durch Hydrierung das l-[3-(4-Biphenylyl)-2--methyl-propyl]-3-äthyl-piperidin, Sdp. 174°C/0,04 Torr,
— 3-(4-Biphenylyl)-2-methyl-propionaldehyd mit 2,6-Dimethyl-morpholin durch Hydrierung das 4-[3-(4-Biphenylyl)--2-methyl-propyl]-2,6-dimethyl-morpholin, Sdp. 160°C/ 0,05 Torr,
— 3-(p-Benzyl-phenyl)-2-methyl-propionaldehyd mit Piperidin durch Hydrierung das l-[3-(4-Benzyl-phenyl)-2-me-thyl-propyl]-piperidin, Sdp. 147°C/0,04 Torr,
— 3-(p-Benzyl-phenyl)-2-methyl-propionaIdehyd mit 2,6-Dimethyl-morpholin durch Hydrierung das 4-[3-(4-Benzyl--phenyI)-2-methyl-propyl] -2,6-dimethyl-morpholin, Sdp. 155°C/0,04 Torr.
Beispiel 24
Zu einer Lösung von 45,2 g 3,5-Dimethyl-piperidin in 200 ml abs. Äther werden 62 g 3-(p-tert-Amyl-phenyl)-2,3-di-methyl-allylbromid in 150 ml Äther getropft und 16 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das 3,5-Dimethyl-piperidin-Hydro-bromid wird abfiltriert und mit Äther nachgewaschen. Die Ätherlösung wird mit 2n Salzsäure extrahiert und mit 50%-iger Natronlauge alkalisch gestellt. Die alkalisch-wässrige Lösung wird erneut mit Äther extrahiert, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Durch Destillation wird reines l-[3-(p-tert-Amyl-phenyl)-2,3--dimethyI-2-propenyl]-3,5-dimethyl-piperidin, Sdp. 155°C/ 0,C4 Torr, erhalten.
In analoger Weise erhält man ausgehend von:
— 3-(p-tert-Amyl-phenyl)-2,3-dimethyl-allylbromid und 2,6--Dimethyl-morpholin das 4-[3-(p-tert-Amyl-phenyl)-2,3--dimethyl-2-propenyl]-2,6-dimethyl-morpholin, Sdp. 152°C/0,05 Torr,
— 3-(p-Cyclohexyl-phenyl)-2-methyl-alIylbromid und Piperidin das l-[3-(p-Cyclohexyl-phenyl)-2-methyl-2-propenyl]--piperidin, Sdp. 165°C/0,01 Torr,
— 3-[p-(a,a-Dimethyl-benzyl)-phenyl]-2,3-dimethyl-allyl-bromid und 3,5-Dimethyl-piperidin das l-{3-[p-(a,a-Di-methyl-benzyl)-phenyl]-2,3-dimethyl-2-propenyl}-3,5-di-methyl-piperidin, Sdp. 176-178°C/0,04 Torr.
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III. Verwendung der Verbindungen der Formel I zur Herstellung der Verbindungen der Formel I':
Beispiel 25
Zu einer Lösung von 5,8 g l-[3-(p-tert-Amyl-phenyl)-2--methyl-propyl]-piperidin in 20 ml Isopropanol tropft man bei 40°C 7,2 g 30%iges Wasserstoffperoxid zu und wiederholt diese Zugabe nach 24 Stunden. Nach 60stündigem Nachrühren bei 40°C wird abgekühlt und der Überschuss an Wasserstoffperoxid durch Zugabe von Platin-Schwamm zerstört. Die Reaktionslösung wird abfiltriert, eingedampft, in 50 ml Wasser aufgenommen und mit Hexan extrahiert. Die wäss-rige Reaktionslösung wird anschliessend eingedampft und der Rückstand am Hochvakuum getrocknet. Man erhält reines l-[3-(p-tert-Amyl-phenyl)-2-methyl-propyl]-piperidin-l-oxid; nD20: 1,5180.
IV. Herstellung pharmazeutischer Präparate: 1. Vaginaltabletten
Beispiel 26
Vaginaltablette enthaltend
Wirkstoff entsprechend Tabelle III
100
mg
50 mg sek.-Calciumphosphat. 2HaO
300
mg
400,0 mg
STA-RX 1500
(direkt pressbare Stärke)
203
mg
261,5 mg
Milchzucker (sprühgetrocknet)
100
mg
400,0 mg
Poly vinylpyrrolidon K 90
30
mg
25,0 mg
Zitronensäure (wasserfrei)
5
mg
5,0 mg
Magnesiumstearat
7
mg
6,0 mg
745
mg
695,0 mg
2. Salben
Beispiel 27
Salbe für topische Applikation enthaltend
Wirkstoff entsprechend Tabelle III
1,00 g
Cetylalkohol
3,60 g
Wollfett
9,00 g
Vaseline weiss
79,00 g
Paraffinöl
7,40 g
100,00 g
17
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
V

Claims (6)

  1. 634301
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in Wasser oder Alkohol und in Gegenwart von mindestens einem Äquivalent Säure, vorzugsweise Salzsäure, und Platin oder Palladium hydriert.
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
    R
    worin R Alkyl mit 4-12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in Eisessig unter Zusatz von Perchlorsäure in Gegenwart von Platin hydriert.
    3-7 Kohlenstoffatomen, mono-nieder Alkyl substituiertes Cycloalkyl mit 4-7 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylalkyl mit
  4. 4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I, die basischen Charakter aufweist, mit einer Säure zu einem Säureadditionssalz umsetzt.
    4-12 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Aryl-nieder-alkyl mit 7-12 Kohlenstoffatomen; Rj, R2 und R3 Wasserstoff oder Alkyl mit 1-8 Kohlenstoffatomen; und R4, R5 und Re Wasserstoff oder Alkyl mit 1-8 Kohlenstoffatomen sind, wobei zwei der Substituenten R4, R5 und R6 jeweils mit dem gleichen Kohlenstoffatom verknüpft sein können oder zusammen einen ankondensierten alicyclischen oder aromatischen Sechsring bilden; mit der Massgabe, dass im Falle R in der Bedeutung tert. Butyl vorliegt, mindestens einer der Substituenten Rj und Rs Alkyl mit 2-8 Kohlenstoffatomen oder R2 Wasserstoff oder Alkyl mit 2-8 Kohlenstoffatomen oder mindestens einer der Substituenten R4, R5 und R6 Alkyl mit 5-8 Kohlenstoffatomen bedeutet; X eine Methylengruppe oder ein Sauerstoffatom bedeutet; der Sechsring A alicyclisch oder aromatisch ist; und das Symbol eine C-C-Einfach- oder
    -Doppelbindung darstellt, mit der Massgabe, dass der Sechsring A alicyclisch ist und/oder das Symbol die C-C-
    Einfachbindung darstellt,
    dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel r4
    R,
    worin R, Ry R2, R3, R4, R5, Re, X und das Symbol die in Formel I angegebene Bedeutung besitzen,
    katalytisch hydriert.
  5. 5. Verwendung einer gemäss Anspruch 1 hergestellten Verbindung der allgemeinen Formel I zur Herstellung eines N-Oxids der allgemeinen Formel
    R,
    worin R, Rw R2, R3, R4, R5, R8, X, der Sechsring A und das
    Symbol die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen,
    durch Oxydation mit Wasserstoffperoxid oder einer Persäure.
  6. 6. Verwendung nach Anspruch 5 einer nach Anspruch 2 oder 3 hergestellten Verbindung.
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