MC1171A1 - Composes heterocycliques - Google Patents

Composes heterocycliques

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MC1171A1
MC1171A1 MC771271A MC1271A MC1171A1 MC 1171 A1 MC1171 A1 MC 1171A1 MC 771271 A MC771271 A MC 771271A MC 1271 A MC1271 A MC 1271A MC 1171 A1 MC1171 A1 MC 1171A1
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MC
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methyl
tert
butyl
phenyl
propyl
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MC771271A
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K Bohnen
A Pfiffner
Original Assignee
Hoffmann La Roche
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Description

-1-
Cette invention concerne les composés hétérocycliques de formule générale
10
15
20
25
30
35
Rz rX
où Eyj et R^ représentent un hydrogène ou un méthyle, R^, R^ et R^ un hydrogène ou un alcoyle ayant de 1 à 4- atomes de carbone, où deux des substituants R^, R^ et Rg peuvent être liés à chaque fois au même atome de carbone ou former ensemble un. noyau hexagonal alicyclique ou aromatique condensé;
X représente un groupe méthylène ou un atome d'oxygène; Z représente les nombres entiers 0 ou 1 et les liaisons poin-tillées peuvent être hydrogénées,
et les sels d'addition acides de ces composés qui présentent un caractère basique.
Les radicaux alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone sont des radicaux hydrocarbures à chaîne droite ou ramifiée comme le méthyle, l'éthyle, le propyle et l'isopropyle.
Comme sels pour les composés de formule I il faut mentionner en particulier les sels formés avec des acides utilisables en pharmacie. On y trouve de préférence les acides halo-hydriques, comme par exemple l'acide chlorhydrique et l'acide bromhydrique, ou encore l'acide phosphorique, l'acide nitrique, outre..les acides carboxyliques et les acides hydroxy-carboxy-liques mono- et bi-fonctionnels, comme par exemple l'acide acétique, l'acide maléique, l'acide succinique, l'acide fumarique, l'acide tartriaue, l'acide citrique, l'acide salicylique, l'acide sorbique et l'acide lactique, et enfin les acides sulfo-niques, comme l'acide 1,5-naphtalêne-disuifonique. La préparation des sels de ce genre s'effectue de manière classique.
Cette invention concerne en outre un procédé de préparation de composés de formule I, les agents fongicides qui contiennent ces composés, un procédé de préparation et d'utilisation de ces agents, ainsi que l'utilisation de ces agents.
-2-
15
20
25
Le procédé de préparation des composés de formule I est caractérisé en ce que a) on fait réagir un halogénure de formule
10
II
où R, R/j, R2, R^ et les liaisons pointillées ont la signification donnée dans la formule I et Y représente le chlore, le brome ou l'iode,
avec un composé de formule
" R4
*5
III
rx
HN X
y_Ar.
où R^, R^, Rg et X ont la signification donnée dans la formule I,
ou b) dans un composé de formule
R/
R£
IV
30
où R, Ryj, R£, R4, R^, Rg et X et les liaisons pointillées ont la signification donnée dans, la formule I,
on fait subir une hydrogénation catalytique à la double liaison aliphatique, ou on réduit avec l'acide formique,
35 c) on fait réagir un composé de formule
-3-
15
où R, Rxj, R2, R^ et Y ont la signification donnée dans la formule II,
10 avec un composé de formule III, ou d) on hydrogène de manière catalytique un composé de formule
R/i rx ' /
V_A,
VI
25
30
35
où R, R^j, R2,
R-
Re-, Rg et X, ainsi que la liaison pointil-
20 lée, ont la signification donnée dans la formule I, ou e) on traite un composé de formule
Vil où R, R^j, R2, R^, R^, R^, Rg et X, ainsi que la liaison pointil-lée, ont la signification donnée dans la formule I, avec de l'eau oxygénée ou des peracides, ou f), on transforme en un sel, de manière classique, au moyen d'un acide, un composé de formule I qui possède un caractère basique.
Les chiffres romains donnés ci-dessous se rapportent aux formules -structurales données ci-dessus et/ou aux formules structurales données dans le schéma réactionnel ci-dessous et/ou aux formules structurales données avec la description des produits de départ que l'on trouvera ci-dessous. Dans les deux
_4_
schémas réactionnels A et B, les formules données dans le texte sont partiellement explicitées. Ainsi, par exemple, la formule I donnée en page 1 comprend toutes les formules données dans le schéma réactionnel A à l'exception des formules lia, Ilb et IY. Dans lesschémas réactionnels A et B, les symboles R, R^, R2, R-, R^, R^, Rg, X et les liaisons pointillées ont les significations données dans la formule I et Y celle donnée dans la formule II. Dans le schéma réactionnel B, Et représente le radical éthyle et Ac le radical acétyle.
-5-
v
Schéma réactionnel A
lb le
-6-
Schénia réactionnel B
P=C COOEt
XII
(eio)— P—ii
2J
;h—cooEt
Zn/Br—CH COOEt
OAc
•chC
+ I OAc
"t
XV XIV
.OAc
-7-
Selcm la variante a) du procédé on fait réagir un halogénure de formule II avec une aminé de formule III dans un solvant inerte, de préférence dans un éther comme le diéthyl-éther, le tétrahydrofuranne ou le dioxanne en présence d'une 5 base comme par exemple la triéthylamine ou un excès d'aminé de formule III. • .
Si un halogénure de formule lia sert de produit de départ, on utilise de préférence comme solvant le diéthyléther. Comme température réactionnelle le mieux est d'opérer dans un 10 intervalle compris entre 0°C et la température de reflux. On préfère la température d'ébullition du mélange réactionnel.
Si 1'alcoylation de 1'aminé s'effectue avec un composé de formule Ilb, on préfère comme solvants inertes les alcools à plus haut point d'ébullition. On choisit de préférence l'éthy-15 lèneglycol ou la glycérine. Il peut être intéressant de faire réagir le mélange dans un intervalle de température compris entre 50°C et 150°C. Le solvant le plus indiqué est l'éthylène-glycol et la meilleure température 100-110°C.
Selon la variante b) du procédé on hydrogène de manière 20 catalytique un composé de formule IV ou on le réduit à l'acide formique. Comme catalyseurs on a particulièrement avantage à employer les catalyseurs en métal noble comme par exemple le platine, le palladium - éventuellement déposé sur du charbon -ainsi que le nickel de Raney. On préfère le palladium sur char-25 bon.
Les solvants inertes appropriés sont les hydrocarbures comme le benzène, le toluène ou le xylène ainsi que les alcools comme le méthanol ou l'éthanol. Le plus intéressant est le toluène. Comme température réactionnelle on a avantage à choisir 30 un intervalle compris entre 0° et 50°C, de préférence la température ambiante.
La réduction de l'énamine avec l'acide formique s'effectue de préférence en l'absence de solvant. A l'énamine on ajoute l'acide formique goutte à goutte à une température comprise 35 entre 0° et 100°C, de préférence 50~70°C, si nécessaire en refroidissant.
Selon la variante c) du procédé on fait réagir un composé de formule V dans les conditions décrites ci-dessus pour
-8-
la variante a) du procédé avec un composé de formule III.
Selon la variante d) du procédé on hydrogène de façon catalytique un composé de formule VT. Comme catalyseur on utilise de préférence le platine ou le palladium, et l'on peut 5 utiliser comme -solvant l'eau ou l'alcool. Pour éviter l'hydro-génolyse possible, on ajoute au mélange réactionnel au moins un équivalent d'acide, de préférence d'acide chl'orhyarique. Si l'on cherche à provoquer un perhydrogénation, on utilise comme catalyseur le platine dans l'acide acétique glacial en 10 ajoutant de l'acide perchlorique. Dans ces conditions le radical aromatique est complètement hydrogéné.
Selon la variante e) du procédé on traite un composé de formule VII avec de l'eau oxygénée ou un peracide. Lorsqu'on se sert comme produit de départ d'un composé de formule la, 15 Vlla ou Vllb (cf schéma réactionnel A), cette réaction s'effectue avec de l'eau oxygénée. Comme solvants on se sert'dans ce cas d'alcools comme le méthanol, l'éthanol ou l'isopropanol, et l'on préfère ce dernier. Les températures réactionnelles les plus intéressantes se situent entre 0° et 50°C, surtout à 20 40°C.
Si l'on se sert comme produit de départ d'un composé de formule la ou VTIb, la réaction s'effectue de préférence avec des peracides comme par exemple l'acide peracétique, l'acide perbenzoique, l'acide méthachloro-perbenzoïaue, l'acide 25 peradipique, etc, ou avec de l'eau oxygénée dans les acides ou anhydrides d'acides correspondants. Comme solvants pour les peracides on utilise de préférence les hydrocarbures halogénés comme le chlorure de méthylène, le chloroforme ou le chlorure d'éthylène. Comme températures réactionnelles on utilise les $0 mêmes que celles qui sont mentionnées ci-dessus pour la réaction à l'eau oxygénée.
Les produits finaux préférés de ce procédé sont : la 1-[3-(p-tert~butyl-phényl)-2-méthyl-propyl]-pipéridine, la 1-[3-(4~'tert-butyl-cyclohexyl)-2-méthyl-propyl]-pipéridine, 35 la 1-[3-(p~tert-butyl-phényl)-2-môthyl-propyl]-3-méthyl-pipéri~ dine,
la 1-[3-(4—tert-butyl-cyclohexyl)-2-méthyl-propyl]-3-méthyl-pipéridine,
-9-
la 4-[3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-propyl]-2,6-diméthyl-morpholine,
la 1-[3-(p~tert-butyl-phényl)-2-méthyl-propyl]-3-éthyl-pipéridine, la 1-[3-(4~tert-butyl-cyclohexyl)-2-méthyl-propyl3-3-éthyl-5 pipéridine,
. la 1-[3-(p~tert-butyi-phényl)-2-méthyl-propyl]-3,4-diméthyl-pipéridine,
la 1-L3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-propyl]-3,5-diméthyl-pipéridine,
10 la 1-[3-(4-tert-butyl-cyclohexyl)-2-méthyl-propyl]-3 ,5-diméthyl~ pipéridine,
la 1-[3-(p~tert-butyl-phényl)-2,3-diméthyl-2-propényl]-pipéridine, la 1-[3-(p-tert-butyl-phényl)-2,3-diméthyl-propyl]-pipéridine, la 1-[3-(4—'tert-butyl-cyclohexyl)-2-méthyl-2-propényl]-3-méthyl-15 pipéridine,
la 2-[3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-propyl]-décahydroiso-quinoléine,
la 1 - [ 3 - (p -t er t-butyl-phény1)-2-mé thy1-propy1]-dé c ahydro-quinoléine.
20 Les produits de départ de formules II, IV, V, VI et
VII sont en partie nouveaux.
Les composés de formules VI et VII se préparent par alcoylation d'une aminé de formule III avec un halogénure de formules II ou V. Cette alcoylation s'effectue selon la va-25 riante a) du procédé, qui est décrite ci-dessus. Les halogé-nures peuvent être préparés de manière classique à partir des alcools correspondants de formule
30
H
VIII
VIII d
-■10-
avec un halogénure de phosphore comme par exemple le tribromure de phosphore, le trichlorure de phosphore, le pentabromure de phosphore ou le pentachlorure de phosphore avec ou sans addition d'une base tertiaire. v
L'alcool de formule VIII ou VlIId est obtenu de manière classique à partir d'un' composé de formule
10
15
20
25
ou
IX
COOC2H5
par réduction avec un hydrure complexe approprié. Les hyarures complexes appropriés à la réduction d'un composé de formule IX sont par exemple les borohydrures comme le borohydrure de sodium ou les alanates comme l'hydrure de lithiumaluminium. Pour la réduction d'un composé de formule X on peut utiliser l'hydrure de lithiumaluminium. Les composés de formules IX et X s'obtiennent à partir de l'aldéhyde ou de la cétone de formule
30
XI
35 Par une réaction de Wittig, de Horner ou de Reformatzky (cf schéma réactionnel B).
Comme exemple de réaction de Wittig et de Horner, cf Synthesis (1974), P 122 sq. On y trouve également mention de la
-11 -
bibliographie qui s'y rapporte. On trouve des exemples de réaction de Reformatzky dans Bull. Soc. Chim. France (1961), p 2145 sq. On y trouve également une bibliographie détaillée sur la réaction de Reformatzky.'
5 • Pour préparer un composé de formule IXa, où R2 et R^
représentent un alcoyle ou R2 unâlcoyle et R^ un hydrogène, on fait réagir l'aldéhyde de formule XII avec la cétone ou l'aldéhyde de formule XVI au sens d'une condensation classique de Claisen-Schmidt. On trouvera une bibliographie détaillée dans 10 "Namenreaktion der organischen Chemie", Ed. Dr Alfred Huthig GmbH, Heidelberg, 1961, p 94.
On obtient un composé de formule IXc à partir d'un composé de formule XIII par saponification de manière classique. La réaction s'effectue par exemple comme il est dit dans Bull. 15 Soc. Chim. France (1961), p 1194 sq. Le composé de formule XIII est également préparé de façon classique à partir des composés XV et XIV par une réaction de Friedel-Crafts. On peut par exemple effectuer cette réaction de Friedel-Crafts par analogie avec les exemples qui sont donnés dans la bibliographie mention-20 née ci-dessus.
On oxyde un composé de formule VlIId de manière classique pour donner un composé de formule IXd. On peut par exemple appliquer les procédés décrits dans J. Org. Chem. 22., 3304 (1974).
On peut transformer de façon classique le composé de 25 formule IXb ou IXc au moyen d'une réaction de Grignard pour donner le composé de formule VlIIb ou Ville. Si R^ représente un hydrogène dans le composé IXa, on peut également obtenir au moyen d'une réaction de Grignard le composé VlIIb où R^ est différent d'un hydrogène. En ce qui concerne la réaction de Grignard on 30 se reportera à la monographie "Grignard Reactions of Nonmetallic Substrates", Ed. Prentice-Hall Inc. New York 1954.
On transforme un composé de formule IXa, IXb, Villa et "VTIIb en un composé de formule IXc et Ville de manière classique en dissolvant le produit de départ dans un alcool, de 35 préférence le mcthanol ou l'éthanol, en ajoutant éventuellement de l'eau et des bases inorganiques solubles dans l'eau, comme par exemple le carbonate de sodium ou de potassium ou 1'hydroxyde de calcium, et en hydrogénant en présence de palladium/charbon à la température ambiante.
-12-
On obtient le composé de formule IV (cf schéma réactionnel B) à partir d'un aldéhyde de formule IXc par réaction de l'aldéhyde avec un composé de formule III. Dans ce but, on mélange l'aldéhyde avec,un excès d'aminé secondaire de formule 5 III et on chauffe le.mélange au reflux dans le benzène ou le toluène, opération pendant laquelle l'eau qui se forme est distillée de manière azéotropique (cf "Advances in Organic Chemis-try", Vol. 4-, pp 9 sq. Bd. Interscience Publishers, New York, London, 1963).
10 Les produits de départ préférés de formulesIXb et IXc dans le procédé selon cette invention sont les suivants : • l'aldéhyde p-tert-butyl-a-méthyl-cinnamiaue,
1 'aldéhyde p-tert-butyl-a,(3-diméthyl-cinnamique,
1'aldéhyde 3-(p-tert-butyl-phényl)-2,3-dimé thyl-propi oni que, 15 l'aldéhyde 3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-propionique.
Les produits de départ préférés de formule lia dans le procédé selon cette invention sont :
le bromure de 3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-allyle,
le bromure de 3-(p-tert-butyl-phényl)-1,2-diméthyl-allyle, 20 le bromure de 3-(p-tert-butyl-phényl)-2,3-diméthyl-allyle,
le bromure de 3-(p-tert-butyl-phényl)-1,2,3-triméthyl-allyle, le bromure de 3-(4-tert-butyl-cyclohexyl)-2-méthyl-allyle, le bromure de 3-(4~tert-butyl-cyclohexyl)-1,2-diméthyl-allyle, le bromure de 3-(4—tert-butyl-cyclohexyl)-2,3-diméthyl-allyle, 25 le bromure de 3-(4—tert-butyl-cyclohexyl)-1,2,3-triméthyl-allyle.
Les produits de départ préférés de formule Ilb dans le procédé selon cette invention sont :
le bromure de 3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-propyle,
le bromure de 3-(p-tert-butyl-phényl)-1,2-diméthyl-propyle, 30 le bromure de 3-(p-tert-butyl-phényl)-2,3-diméthyl-propyle,
le bromure de 3-(p-tert-butyl-phényl)-1,2,3-triméthyl-propyle, le bromure de 3-(4~tert-butyl-cyclohexyl)-2-méthyl-propyle, le bromure de 3-(4—tert-bùtyl-cyclohexyl)-1,2-diméthyl-propyle, le bromure de 3-(4—tert-butyl-cyclohexyl)-2,3-diméthyl-propyle, 35 le bromure de 3-(4—tert-butyl-cyclohexyl)-1,2,3-triméthyl-propyle.
Les produits de formule IV préférés dans le procédé selon cette invention sont :
-13-
la 1-[3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl~1-propényl]-pipéridine, la 1-[3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-1-propényl]-3-méthyl-pipéridine,
la 4-[3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-1-propényl]~2,6-diméthyl 5 morpholine,
la 1-[3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-1-propényl]-3 ,4-diméthyl pipéridine,
la 1-[3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-1-propényl]-3-éthyl-pipéridine,
10 la 1-[3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méth.yl-1-propényl]-3,5-diméthyl pipéridine,
la 1-[3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-1-propényl]-décahydro-quinoléine,
la 2-[3~(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-1-propényl]-décahydro-15 isoquinoléine.
Il n'est pas nécessaire d'isoler les composés de formule générale IV. Ils sont transformés sans purification, soit par addition d'acide formique, soit par hydrogénation, directement en composés de formule générale Vllb. 20 Les composés de formule I possèdent une action fongicide et peuvent donc être utilisés dans la lutte contre les champignons en agriculture et pour le jardinage. Ces composés conviennent particulièrement à la lutte contre l'oïdium vrai comme par exemple Erysiphe graminis (oïdium des céréales), 25 Erysiphe cichoracearum (oïdium du concombre), Podosphaera leucotricha (oïdium du pommier), Sphaerotheca pannosa (oïdium du rosier), Oidium tuckeri'(oïdium de la vigne); les maladies de la rouille comme par exemple celles qui sont dues aux genres Puccinia, Uromyces et Hemileia, en particulier 30 Puccinia graminis (rouille noire des céréales), Puccinia coronata (rouille couronnée de l'avoine), Puccinia sorghi (rouille du maïs), Puccinia striiformis (rouille jaune des céréales), Puccinia reconclita (rouille brune des céréales), Uromyces fabae et appendiculatus (rouille des fèves) ainsi 35 Que Hemileia vastatrix (rouille du café) et Phragmidium mucronatum (rouille du rosier).
Certains de ces composés ont en outre une action contre les champignons phytopatho.gènes suivants ;
-•14-
Ustilago avenae (charbon nu de l'avoine), "Venturia inaequalis (tavelure du pommier), Cercospora arachidicola (maladie des taches de l'arachide), Ophiobolus graminis (piétin-éçhaudage des céréales),' Septoria nodorum (septoriose du blé) 5' ou Marssonina rosae (anthracnose du rosier). Quelques substances dans cette classe de composés possèdent des effets secondaires prononcés contre différentes espèces des genres suivants : Rhizoctonia, Tilletian Helminthosporium ainsi que partiellement contre Peronospora, Coniophora, Lenzites, Corticium, Thielaviop-10 sis et Fusarium.
Les composés de formule I sont également actifs contre 'les bactéries phytopathogènes comme par exemple Xanthomonas vesicatoria, Xanthomonas oryzae et les autres xanthomonades ainsi, que contre diverses sortes d'Erwinia, par exemplé Erwinia 15 tracheiphila.
Certains composés de formule I agissent également comme .insecticides et acaricides, et ils manifestent également en partie des effets de régulation de la croissance des insectes et des effets "anti-feedants". Ainsi, par exemple, la 1-^3-[p-(iso-20 propyl-3-méthyl-butyl)-phényl]-2-méthyl-propyl^-3,4-diméthyl-pipéridine produit dans le test larvicide avec Adoxophyes orana à une dose de 10""^ g/cm^ un effet de 100 %,
Comme il apparaît d'après les exemples biologiques ci-dessous, les composés de formule I agissent dans les cultures 25 en serre déjà à une concentration de 5 mg à 500 mg de substance .active par litre de bouillie de pulvérisation. A l'air libre on a avantage à utiliser des concentrations de 100 g à 2500 g de substance active de formule I par ha et par traitement. On a . par exemple avantage, si l'on veut lutter avec succès contre 30 l'oïdium des céréales, à utiliser une concentration de 200 g à 1000 g, de préférence de 200 g à 600 g de substance active par ha et par application. Pour lutter contre la rouille des céréales, on a particulièrement avantage à utiliser des concentrations de 500 g à 2500 g, et en ce qui concerne le représentant 35 le plus actif, 500 à 2000 g de substance active par ha et application.
Une partie des composés de formule I se distingue par une action qui se développe de manière hautement systémique. Grâce
-15-
' à une distribution secondaire de la substance active (action en phase gazeuse), on peut également protéger les parties non-traité es des plantes.
En pratique, les. composés de formule I peuvent être 5 qualifiés de peu toxiques pour les vertébrés. La toxicité des composés de formule I s'établit en moyenne au-dessus de 1000 mg par kg de"poids corporel pour le test de toxicité aiguë chez' la souris. Certains représentants de ces corps ont des valeurs de DLj-q pour la souris comprises entre 400 et 1000 mg/kg de 10 poids corporel, d'autres ont des valeurs de LL^q qui sont comprises entre 1000 et 10 000 mg par kg de poids corporel dans le test de toxicité aigtie chez la souris.
Les expériences biologiques décrites ci-dessous illustrent l'action des composés de formule I; les tableaux re-15 groupent les résultats.
a) Erysiphe graminis
On pulvérise soigneusement sur tous les côtés 30-40 plants d'orge germés de la variété HERTA (répartis en 2 pots de 7 cm de diamètre) lorsqu'ils ont une seule feuille avec une 20 dispersion aqueuse de la substance expérimentale (préparée comme d'habitude sous forme de poudre mouillable) puis on les cultive encore à 22-26°C, dans une atmosphère de 80 % d'humidité relative et une photopériode de 16 heures en serre. La contamination s'effectue 2 jours après traitement par saupoudrage des 25 plants expérimentaux avec des conidies d'Erysiphe graminis. On détermine, 7 jours après l'infection, les surfaces de feuilles atteintes par Erysiphe graminis en pourcentage par rapport aux témoins infectés et non traités. Les résultats sont rassemblés dans le tableau I.
30 b) Puccinia coronata
On pulvérise soigneusement sur tous les côtés 30-40 plants d'avoine de la variété PLAELîINGSKRONE (réparties en 2 pots de 7 cm de diamètre) lorsqu'ils ont une seule feuille avec une dispersion aqueuse de la substance expérimentale (pré-35 parée comme d'habitude sous forme de poudre mouillable) puis on les cultive encore dans une serre climatisée à 17°C dans une atmosphère de 70-80 % d'humidité relative et une photo-période de 16 heures. Au bout de 2 jours, on procède à la contamination
-16-
des plants expérimentaux par saupoudrage avec les urédospores de Puccinia coronata mises en suspension dans l'eau distillée (300 000 spores/ml). On fait alors incuber les plants dans l'obscurité pendant 24 heures à 20°G et dans une atmosphère
4
5 humide à plus de 90 puis on les transfère dans une serre à une temperature de 22-26°C} dans une atmosphère de 70 % d'humi-dité relative et avec une photopériode de 18 heures. Au 9eme jour après l'infection, on évalue en pourcentage la surface des feuilles attaquées par Puccinia coronata par rapport aux 10' témoins infectés et non traités. Le Tableau I regroupe les résultats.
c) Venturia inaequalis
On pulvérise soigneusement sur tous les côtés 3 jeunes plants de pommiers (répartis en 3 pots de 5 cm de diamètre) 15 cultivés à partir de graines de la variété GOLDEN DELICIOÏÏS
lorsqu'ils ont 4 à 5 feuilles avec une dispersion aqueuse de la substance expérimentale (préparée comme d'habitude sous forme de poudre mouillable). On cultive ensuite les plants traités pendant 2 jours à 17°C, dans une atmosphère à 70-80 % d'humidité 20 relative et avec une photopériode de 14 heures. On procède à l'infection des plants de pommiers par saupoudrage avec des conodies (200 000 conodies/ml) de Venturia inaequalis mises en suspension dans l'eau distillée. Après l'infection on fait incuber les plants dans l'obscurité pendant 48 heures à 16-18°C 25 et dans une atmosphère de plus de 90 % d'humidité relative puis on les transfère dans une serre à lumière tamisée à une température de 22-26®G et une atmosphère de plus de 80 % d'humidité relative. Au I3eme jour après l'infection on procède à l'évaluation de la surface des feuilles atteintes par Venturia inaequa-30 lis par rapport aux témoins infectés et non-traités. Le Tableau II .regroupe les résultats .
\
-17-
TABLEAÏÏ I
Substance
Concentration (ec mg/1
Bouillie de pulvérisqti on)
Action (en %)
Erysiphe graminis
Puccinia coronata
1-[3-<p-tert-buty1-phényl)-
2-méthyl-pro-pyl J-pipéridine
500 160 50 16 5
100 100 100 90 60
100 93 75 35 • 5
1-[3-(p-tert-butyl-phényl)-2 méthyl-propyl]-3-méthyl-pipéridine
500 160 50 16 5
100 100 95 95 75
100 100 80 25 0
4—[3-(p-tert-buty1-phé nyl)-2 méthyl-propylj-2,6-diméthyl-morpholine
500 160 50 16 5
100 100 100 97 40
100 95 50 7 0
1-[3-(p-tert-butyl-phényl)-
2-méthyl-propyl pipéridin-1-oxyde
500 160 50 16 5
100 100 98 98 95
100 45 20 0 0
1_[3_(4_tert-butyl-cyclo-hexy1)-2-mé thyl propyl]-pipéri-dine
500 160 50 16 5
100 100 100 85 0
100 100 80 20 0
1_[3_(4_tert-butyl-cyclo-hexyl)-2-méthyl propyl]-3-méthy ■Dinéridine
500 160 50 16 5
100 100 100 40 0
100 100 100 70 15
-18-
Substance
Concentration
(en mg/1
Bouillie de rml vptî sati on )
Action (en %)
Erysiphe graminis
Puccinia coronata
1-[3.-(p-tert-butyl-phé nyl)-2-méthyl-propyl]' 3?4-diméthyl-pipéridine
500 160 50 16 5
100 100 98 93 •55
100 100 95 30 0
1-[3-(p-tert-
•butyl-phényl)-
2-méthyl-propyl
3-éthyl-pipéri-dine
500 160 50 16 5
100 95 90 80 75
100-
100 98 45 0
1-[3-(p-tert~ butyl-phé ny1)-2 • méthyl-propyl]-
2-éthyl-pipéridine
500 160 50 16 5
100 100 93 85 65
100 45 10 0 0
1-[3-(p-tert-butyl -phé nyl ) -2' méthyl-propyl] -3,3-diméthyl-pipéridine
500 160 50 16 5
100 100 95 75 60
98 -20
.. 0 0 0
1-[3~(p-tert-butyl-phé nyl)-• 1,2-diméthyl-propyl]-pipéridine
500 160 "50 16 5
100 100 93 65 55
100 90 75 35 0
1-[3-(p-tert-butyl-phényl)-2 méthyl-propyl]-4-éthyl-pipéridine
500 160 50 16 5
100 88 88 85 55
100 98 93 30 0
-iy-
Concentration
(en mg/l
Bouillie dç . Dulverisation)
Acti on
(en %)
Substance
Erysiphe graminis
Puccinia coronata
1~L3-(p-tert-butyl-phényl)-. 2-méthyl-propyl] 3,5-diméthyl-pipéridine
500 160 , 50 16 5 .
100 100 95 85 10
100 100 95 10 0
1-[3-(p-tert-butyl-phényl ) -2-
mêthyl-propyl]-3 méthyl-pipéridin 1-oxyde
500 160 50 16 5
100 100 100 ' 98 93
100 98 85 40 25
4-[3-(p,-tert-butyl-phényl) -2-méthyl-propyl]-2,6-diméthyl-morpholin-4-oxyde
500 160 50 16 5
100 100 100 98 85
100 95 75 15 0
1-[3-(p-tert-
buty1-phé nyl)-2-méthyl-2-propé-nyl]-pipéridine
500 160 50 16 5 '
100 100 100 100 100
100 85 -35 15 ~ 0
1-[3-(4~tert-butyl-cyc1ohexyl -2-mé thyl-2-propényl]-pipéridine
. 500 ' 160 50 16 5
100 95 93 75 10
100 100 95 75 30
1-[3-(4~tert-butyl-cyclohexyl
2-méthyl-2-pro-pényl]-3-méthyl-pipéridine
, 500 '~ 160 . 50 16 5
100 100 97 93 45
100 100 100 98 35
-20-
Substance
Concentrati 011
(en mg/l Bouillie de pnl vA-p-ï sat-j nn)
Action (en %)
Erysiphe graminis
Puccinia coronata
4-L3~(4-tert-butyl-cyclohexyl) -2-méthyl-2-pro-pényl]-2,6-di-méthyl-morpho-line
500 160 50 16 5
100 90 75 60 40
100 100 100 80 10
4~[3~(4~tert-butyl-cycl ohexyl 2-méthyl-propyl] '-2,6-diméthyl-morpholine
)-
500 160 50 16 5
100 100 90 75 70
100 90 30 10 0
1_[3-(4~tert-butyl-cyclo-hexyl)-2-méthyl-pr opyl]-pip éri-din-1-oxyde
500 160 50 16 5
100 100 100 93 90
98 90 80 40 10
1_[3-(4_tert-butyl-cyclo-hexyl)-2-méthyl-propyl] -3-méthyl pip é ri din-1-oxyde
500 160 50 16 5
100 95 90 85 70
100 100 95 90 40
1-[3-(p-tert-buty1-phé nyl)-2-méthyl-2-propé-nyl]-3 ?57dimé-thyl-pipéridine
500 160 50 16 5
100 100 90 80 60
100 100 90 70 5
1-[3-(p-tert-butyl-phényl ) -2-méthyl-2-propény -3-éthyl-pipéridine i]
500 160 50 16 5
100 100 100 87 60
100 95 90 40 10
V)
-21-
Concentration
(en mg/l Bouillie ^de
Tf)l vé-p-i sâ-hi nri^
Action
(en %)
Substance
\
Erysiphe graminis
Puccinia coronata
1-[3-(p-tert-butyl-phényl)-2-mé thyl-propyl]-3,5-diméthyl-pipéridin-1-oxyde
■ 500. 160 50 16 6
100 100 100 90 90
100 100 95 75 20
1-[3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-2-propé-, nyl]-3,4-dimé-thyl-pipéridine
500 160 50 16 . 5
100 100 97 • 95 70
100 100 90 30 10
1-i.3-(p-tert-butyl-phé nyl) -2-méthyl-2-propé-nyl]-3-éthyl-4-méthyl-pipéri-dine
500 160 50 16 5
100 95 90 80 70
100 95 75 10 0
1-[3-(p-tert-buty1-phényl)-2-méthyl-propyl]-décahydro-quinoléine
500 160 50 16 5
100 100 98 95 93
100 100 100 98 10
1-[3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-propyl]-décahydro-quinoléine
500 160 50 16 5
100 100 95 95 93
100 100 100 80 10
1-[3-(p-tert-butyl-phé nyl)-2-méthyl-2-propé-ny11-3-mé thyl-piperidine
500 160 50 16 5
100 100 95 75 30
100 100 95 45 5
-22-
Concentration
(en mg/l Bouillie de
■nul véri .qa+ri on")
Action (en %)
Substance
Erysiphe graminis
Puccinia coronata
1-[3-(p-tert-bu tyl-phé nyl)-2-méthyl-propyl]-5-é thyl-pip éri-din-1-oxyde
500 160 50 16 5
100 100 .98 92 85
95 95 55 0 0
1-[3-(p-tert-
butyl-phényl)-
2,3-diméthyl-2-
proçényl]-
piperidine
500 160 50 16 5
100 100 100 ' 93 90
100 100 100 90 75
1-L3-(p--tert-buty1-phé ny1)-2-méthyl-propyl]-3,4-diméthyl-pipéridin-1-oxyde
500 160 50 16 5
100 100 98 85 85
100 95 75 30 0
1-[3-(4-tert-butyl-cyclo-hexyl)-2-méthyl-propyl]-3,4-diméthyl-pipéridine
500 160 50 16 5
100 95 90 85 60
100 90 40 10 0
1-[3-(4—tert-butyl-cyclo-hexyl)-2-mé thyl-propyl]-3,3-di-méthyl-pipéri-• dine
500 160 50 16 5
100 98 90 75 50
100 100 95 20 10
1-[3-(4~tert-butyl-cyclo-hexyl)-2-méthyl-proçyl]-3-éthyl-pipéridine
500 160 50 16 5
100 100 100 95 90
100 100 100 80 0
Substance
Concentration
(en mg/l Bouillie de pnl véfi .qn-hi nnl
Action (en %)
Erysiphe graminis
Puccinia coronata
4-[3-4p-rtert-
500
100
100
butyl-phényl)-
160 '
98
100
2,3-dimé thyl-2-
50
80
100
propényl]-2,6-
16 .
75
85
diméthyl-
5
30
0
morpholine
1-[3-(p-tert-
500
100
100
butyl-phényl ) -
160
98
100
1,2,3-triméthyl-2-propényl]-
50
85
100
16
65
90
pipéridine
5-
50
35
1-[3-(p-tert-
500
100
100
butyl-phé nyl)-
160
100
100
2,3-diméthyl-
50
95
98
propyl]-pipéri
16
85
95
dine
5
65
40
TABLEAU II) (Venturia inaequalis)
Substance t
Concentration
(en mg/l Bouillie de pulvérisation)
Action (en %)
4~[3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-propyl]-2,6-diméthyl-morpholin-4-oxyde
500 160 50 16 5
100 100
73
60 0
4-[3-(p-tert-butyl-phényl)-2,3-diméthyl-2-propénylJ-2,6-diméthyi-morpholine
500 160 50 16 5
100 100 60 40 20
-24-
L'utilisation des agents selon cette invention peut s'effectuer selon les méthodes d'application habituelles lorsqu'il s'agit de protéger des plantes. On peut dissoudre un mélange dans des solvants-appropriés, le transférer dans des émul-5 sions ou des dispersions ou 1'introduire•dans des supports sp-propriés. Outre les agents de répartition inertes on peut également ajouter au mélange des insecticides, acaricides, bactéricides et/ou autres fongicides classiques afin d'obtenir un agent de protection des plantes à large spectre. Enumérons par exemple 10 le 0,0-diméthyl-S-(1,2-dicarbéthoxyéthyl)-dithiophosphate, le 0,0-diéthyl-0-(p-nitrophényl)-thiophosphate, le V -hexachloro-cyclohexane, le 2,2-bis-(p-éthylphényl)-1,1-dichloroéthane, le sulfure de p-chloro-benzyl-p-chlorophényle, le 2,2-bis-p-chloro-phényl)-1,1,1-trichloroéthanol, 1'éthylène-bisdithiocarbamate 15 de zinc, le K-trichlorométhyl-thiotétrahydrophtalirnide, le soufre, etc.
Dans la préparation de préparations pulvérulentes, il faut mentionner différents supports pulvérulents inertes, comme par exemple le kaolin, la bentonite, le talc, le blanc de Meudon 20 le carbonate de magnésium ou le kieselgur. Les composants actifs sont mélangés avec ces supports, par exemple en les broyant-ensemble; on peut également imprégner le support inerte avec une solution des composants actifs puis retirer le solvant par éva-poration, chauffage ou aspiration sous une pression réduite. 25 Ces préparations pulvérulentes apportées aux plantes à protéger sous forme de produits pour poudrage à l'aide des pulvérisateurs habituels. En ajoutant des agents mouillants et/ou des agents de dispersion on peut rendre ces préparations pulvérulentes facilement mouillables avec de l'eau, si bien qu'on peut les 30 utiliser sous forme de suspensions aqueuses comme agents pulvé-risables.
Pour préparer des concentrés émulsifiables on peut par exemple mélanger les produits actifs avec un émulsifiant ou encore les diluer dans un solvant inerte et les mélanger avec 35 un émulsifiant. Par dilution de tels concentrés avec de l'eau on obtient des émulsions prêtes à l'emploi.
Les substances actives de formule I selon cette invention conviennent également, à cause de leur action fongistatique
-.25-
et fongicide, à la lutte contre les infections qui sont apportées par les champignons et les levures, appartenant par exemple aux genres Candida, Trichophyte ou Histoplasma. Elles sont en particulier actives contre différentes espèces de Candida comme 5 Candida albicans et conviennent de préférence à la thérapeutique locale des infections superficielles de la peau et des muqueuses, en particulier des voies génitales, par exemple la vaginite, spécialement provoquée par Candida. La form d'application choisie est la forme locale, si bien que l'on peut utili-10 ser les substances actives comme préparations thérapeutiquement actives sous forme d'onguents, de tampons, de suppositoires, d'ovules ou sous d'autres formes appropriées.
La préparation des préparations pharmaceutiques peut s'effectuer de manière classique par mélange des substances 15 actives avec des supports et/ou adjuvants inertes organiques ou inorganiques habituels, comme l'eau, la gélatine, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, les huiles végétales, les polyalcylèneglycols, la vaseline, les agents de conservation, de stabilisation, les agents mouillants ou émulsifiants, 20 les sels destinés à modifier la pression osmotiaue ou les tampons.
Le dosage s'effectue selon les besoins individuels,
mais cependant une application journalière de 1 à 2 comprimés qui contiennent 100 mg de substance active pendant quelques 25 jours devrait correspondre au dosage le plus indiqué. Les onguents contiennent en pratique de 0,3 % à 5 %> de préférence de 0,5 % à 2 %, ou mieux de 0,5 % a 1 % de substance active. Les compte-rendus d'expériences ci-dessous et les résultats rassemblés dans le Tableau III donnent également à l'homme de 30 l'art les informations nécessaires au dosage des substances actives.
a) Expérience : Candida albicans in vitro
Procédé : On verse simultanément avec des solutions de préparations appropriées selon le procédé de Rowley et Huber dans 35 un bouillon de culture de gélose liquifié et refroidi à 50°C une suspension standardisée de la forme levure de Candida albicans souche H 29 (environ 300 cellules) pour 5 ml, 50 fois le plus petit nombre d'agents pathogènes nécessaire au démarrage
-26-
de laculture). On dissout les préparations dans l'eau ou le polyéthylèneglycol (Carbowax 400). On met en suspension fine les préparations qui ne sont solubles ni dans l'eau ni dans le polyéthylèneglycol. Concentrations finales des préparations 5 dans le bouillon de culture : 100, 10 et 1 mcg/ml de concentration finale de polyéthylèneglycol à 5 %• 7 jours d'incubation à 37°C.
Evaluation : Lecture de la croissance du champignon à l'oeil nu.
10 Résultats : Indication de la concentration minimale de préparation, en mcg/ml, qui inhibe totalement la croissance du champignon (CMI). Les résultats sont rassemblés pour quelques exemples dans le tableau III ci-dessous.
"b) Expérience : Trichophyton mentagrophytes in vitro 15 Procédé : On verse simultanément avec des solutions de préparations appropriées selon le procédé de Rowley et Huber dans un bouillon de culture de gélose liquéfié et refroidi à 50°C une suspension standardisée de la forme levure de conidies (spores) de Trichophyton mentagrphytes souche 109 (environ 50 fois le 20 plus petit nombre d'agents pathogènes nécessaire au démarrage de la culture). On dissout les préparations dans l'eau ou le polyéthylèneglycol (Carbowax 400). On met en suspension fine les préparations qui ne sont solubles ni dans l'eau ni dans le polyéthylèneglycol. Concentrations finales des préparations dans 25 le bouillon de culture : 100, 10, 1, 0,1 et 0,01 mcg/ml. Concentration finale de polyéthylèneglycol : 5 %• Incubation : 7 jours à 37°C.
Evaluation : Lecture de la croissance du champignon à l'oeil nu.
30 Résultats : Indication de la concentration minimale de préparation, en mcg/ml, qui inhibe totalement la croissance du champignon (CMI). Les résultats sont rassemblés pour quelques exemples dans le tableau III ci-dessous.
c) Expérience : Histoplasma capsulatum in vitro 35 Procédé : On verse simultanément avec des solutions de préparations appropriées selon le procédé de Rowley et Huber dans un bouillon de culture de gélose liquéfié et refroidi à 50°C une suspension standardisée de la. forme levure dfHistoplasma capsu-
-27-
latum souche Hist 2 (environ 50 fois le plus petit nombre d'agents pathogènes nécessaire au démarrage de la culture). On dissout les préparations dans l'eau ou le polyéthylèneglycol (Carbowax 400). On met en suspension fine les préparations qui 5 ne sont solubles ni dans l'eau ni dans le polyéthylèneglycol. Concentration finale des préparations dans le bouillon de culture : 100, 10, 1, 0,1 et 0,01 mcg/ml. Concentration finale de polyéthylèneglycol : 5 %• Incubation : 12 jours à 28°C.
Evaluation : Lecture de la croissance du champignon à l'oeil
10 nu.
Résultats : Indication de la concentration minimale de préparation, en mcg/ml, qui inhibe totalement la croissance du champignon (CMI). Les résultats sont rassemblés pour quelques exemples dans le tableau III ci-dessous.
-28-
TABLEAÏÏ III
CMI Çug/ml)
Substance
Candida albicans
TRICHOPHYTON mentagr.
HISTOPLASKA capsulatum
1-[3-(4~tert-butyl-cyclo-hexyl)-2-méthyl-propyl]-pipéridine
10
0,1
0,01
1 - [ 3 - (p -t ert-butyl-phényl)-2-méthyl-propyl]-3-méthyl-pipéridine
10
1
0,1
1 - [ 3 - (4~t e r t-butyl-cyclo -hexyl)-2-méthyl-propyl]-3-méthyl-pipéridine
10
1
1 - [ 3 - (p -t e r t-butyl-phé nyl) -2-méthyl-propyl]-3,4— diméthyl-pipéridine
10
0,1
0,01
4~[3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-propyl]-2,6-diméthyl-morpholine
10
1
0,1
1 -[ 3- (p-t ert-butyl-phényl ) -2-méthyl-propyl]-3-éthyl-4-méthyl-pipéiidine
10
1
1-[3-(4-tert-butyl-cyclo-hexyl) -2-méthyl-propyl] -3-éthyl-4-méthyl-pipéridine
10
0,01
0,01
1-[3-(4—'tert-butyl-cyclo-hexyl)-2-méthyl-propyl]-3,5-diméthyl-pipéridine
1
0,01
0,01
1-[3-(4—tert-butyl-cyclo-hexyl)-2-méthyl-propyl]-3-éthyl-pipéridine
1
0,01
0,01
1-[3-(p-1 e rt-butyl-phé ny1)-2-mé thyl-propyl]-3-é thy1-pipéridine
1
0,01
0,01
TABLEAU III (suite)
CMI Çug/ml)
Substance
Candida albicans
TRICHOPHYTON mentagr.
HISTOPLASMA capsulatum
1-L3-(p-tert-buty1-phény1)-2-méthyl-propyl]-3,5-diméthyl-pipéridine
1
0,01
0,01
4-[3-(4-tert-butyl-cyclo-hexyl) -2-méthyl-2-propényl]-2,6-diméthyl-morpholine
10
100
1
1-[3-(p-tert-butyl-phé nyl)-2-méthyl-2-propényl]-3,5-diméthyl-pipéridine
10
1
0,01
1~[3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-propyl]-3,5-diméthyl-pipéridin-1-oxyde
10
0,1
1
CMI = Concentration minimale d'inhibition.
Les valeurs données représentent pour la plupart les concentrations maximales, c'est-à-dire que la concentration minimale d'inhibition peut être plus faible.
Les substances actives de formule I ont l'effet anti-mycotique décrit ci-dessus, même dans les expériences in vivo.
- 30-
Les exemples suivants illustrent l'invention. Toutes les températures sont données en degrés Celsius. I. Préparation des poudres mouillables et des autres formulations utilisées dans les expériences "biologiques : 5 1. Poudre mouillable pour tous les composés de formule I
Exemple 1
P/P °/° *
Substance active 25,0
a) Silcasil S (BAYES) 25,0 10 b) Tylose ÏJH 1000 (HOECHST) 1,0 Oléate de sodium 2,0
c) Imbentin ïï-52 (KOLB) 3,0
d) Ekapersol N (UGIKE-KUHHvIAM) 10,0 Kaolin B 24 34,0
100,0
a) Acide silicique finement divisé hydraté
b) Méthylhydroxyéthylcellulose c) Produit d'addition nonylphénol-oxyde d'éthylène d) Sel de sodium de l'acide dinaphtylméthanedisulfonique 20 * Pourcentage pondéral
On mélange les substances actives solides avec le Silcasil S, ou on absorbe les substances actives liquides sur le Silcasil S. On ajoute les additifs habituels et on mélange l'ensemble pour qu'il soit homogène dans un appareil approprié. 25 On moud alors finement la poudre apparue dans un appareillage de broyage approprié (comme un moulin à pointes, un broyeur à marteaux, un broyeur à boulets, un broyeur à jets d'air, etc), puis on le mélange encore une fois.
2. Désinfectant "pour semences -pour tous les composés de formule I 30 Exemple 2
P/P„, #
Substance active 20,0
Silicate de calcium 20,0
Pigment rouge d'oxyde de fer 8,0 35 Colorant rouge au xanthène (nuancier :
solvant rouge 49) 0,5
Poudre d'hydrolysat d'amidon (dextrine) 2,0
V)
-31 -
Poudre de lessives résiduaires de sulfite-
cellulose 3j2
Butylnaphtylsulfonate de sodium 2,0
Eaolin b 24 44,3
'5 . 100,0 .
On mélange la substance active solide avec le silicate de calcium ou on absorbe la substance active liquide sur le silicate de calcium. On ajoute les additifs habituels puis on mélange et on moud l'ensemble (cf exemple I). La poudre rouge 10 obtenue peut être utilisée telle quelle comme désinfectant sec ou diluée avec de l'eau comme désinfectant mouillé pour les semences.
3. Concentrés émulsifiables pour composé de formule I soluble dans l'huile
15 Exemple 5
£/l
Substance active (par exemple 1-[3-(p-tert-amyl-phényl)-2-méthyl-propyl]-pipéridine, etc) 500
20 Produit d'addition huile de ricin-
oxyde d'éthylène 100
Sel de calcium de l'acide dodécyl-benzène-sulfonique 50
Solvant aromatique (mélange de C^q-25 alcoyl-benzènes) qsp 1000 ml
On dissout la substance active dans une partie du solvant aromatique, puis on ajoute les autres additifs, on dissout et on complète le volume jusqu'au repère avec le solvant. On verse le produit obtenu dans l'eau afin de préparer 30 une bouillie de pulvérisation prête à l'emploi, et il se forme une émulsion huile dans eau qui reste stable plusieurs heures.
4. Concentrés solubles dans l'eau pour les composés de formule I solubles dans l'eau
Exemple 4
55 fi/1
Substance active (par exemple 1-[3-(p-tert-amyl-phényl)-2-méthyl-propylJ-pipéridine-1-oxyde, etc) 250
Isopropanol 300
Eau désionisée qsp 1000 ml
-32-
On dissout la substance active dans 1'isopropanol et on complète jusqu'au repère avec de l'eau. On peut diluer ce concentré stable au froid jusqu'à -5°C pour préparer la bouillie de pulvérisation prête g. l'emploi avec de l'eau en quantité 5 suffisante, et il se forme une solution à molécules dispersées.
Exemple 5
sZi
Substance active (par exemple 1-[3-(p-tert-amyl-phényl)-2-méthyl-propyl]-pipéridine-1-10 oxyde, etc) 250
Dispersion d'un copolymère acétate de vinyle/
éthylène, poids du corps solide environ 50 % 50
Eau désionisée qsp 1000 ml
On dissout la substance active dans une fraction d'eau, 15 puis on agite la dispersion de copolymère et on complète le volume jusqu'au repère avec de l'eau. On peut diluer la dispersion homogène apparue avec la quantité correspondante d'eau pour donner une bouillie de pulvérisation prête à l'emploi. La dispersion de copolymère confère au bouillon une meilleure adhésivité 20 sur les parties aériennes des plantes.
5. Formulations pour les composés de formule I avec un azote protonisable
Ce type de formulation comprend des sels et des produits moléculaires et d'addition des substances selon cette 25 invention, par exemple
. HW
i \ /
30
où HV? représente un acide ou un mélange d'acides, qui présente de préférence un pK inférieur à 5,0.
Il faut mentionner de préférence les acides organiques, qui forment des sels et qui sont solubles dans l'eau, dans les 35 mélanges d'eau et de solvants solubles dans l'eau et dansées solvants non polaires.
La préparation des sels s'effectue de préférence in situ lors de la formulation des substances actives selon cette
invention par addition des quantités stoechiométriques de formule HW en présence d'eau et/ou de solvants organiques ou de supports solides aux températures usuelles.
JBxempIe 6
E/1
Substance active (par exemple 4-[3-(p-tert-amyl-phényl)-2-méthyl-propyl]-2,6-
diméthyl-morpholine) 250
Acide acétique (100 %) (pH : 4,75) 35
10 Acide lactique (90 %) (pK : 3,08) 25
Isopropanol 300
•Eau désionisée ' qsp 1000 ml
On prend de 1'isopropanol et on y dissout la substance active. Tout en agitant, on ajoute l'acide lactique et l'acide 15 acétique et il apparaît une chaleur de réaction relativement forte. On complète le volume jusqu'au repère avec de l'eau. On peut diluer la solution claire, pratiquement incolore, apparue (un concentré soluble dans l'eau) avec de l'eau pour obtenir une bouillie de pulvérisation prête à l'emploi. 20 Exemple 7
&/1
Substance active (par exemple 1-[3-(p-tert-amyl-phényl)-2-méthyl-propyl]-pipéridine 250
25 Acide méthanesuifonique 84
Eau désionisée qsp 1000 ml
On prend une partie de l'eau et on y ajoute goutte à goutte tout en agitant l'acide méthanesuifonique, et il apparaît une chaleur de réaction très forte. Après refroidissement à la 30 température ambiante, on complète le volume jusqu'au repère avec de l'eau. On peut diluer la solution claire, légèrement jaunâtre, obtenue (un concentré soluble dans l'eau) avec de l'eau pour donner une bouillie de pulvérisation prête à l'emploi.
Exemple 8
55 g/1
Substance active (par exemple 1-[3-(p-tert-amyl-phényl)-2-méthyl-propyl]-pipéridine 250
_34_
Acide bis-(2-éthylhexyl)-phosphorique 140
Tensiofix BS (émulsifiant) .100 (*) Solvant aromatique (mélange de C^Q-alcoyl-
benzènes) ' qsp 1000 ml
5 (*) Produit de la firme IENSIA, Liège, Belgique.: mélange de produits d'addition nonylphénol-oxyde d'éthylène, de sel de calcium d'acide dodécylbenzènesulfonique et de solvant.
On dissout la substance active dans une partie du solvant aromatique nécessaire puis on verse goutte à goutte 10 tout en agitant l'acide bis-(2-éthyl-hexyl)phosphorique, et il 'se forme une certaine chaleur de réaction. On mélange l'ensemble encore chaud avec 1'émulsifiant puis, après refroidissement à la température ambiante, on complète le volume jusqu'au repère avec le solvant aromatique. Pour préparer une bouillie de pulvé-15 risation prête à l'emploi on verse en remuant le produit obtenu (un concentré émulsifiable) dans l'eau, et il se forme une émul-sion huile, dans eau.
Exemple 9
20 Substance active (par exemple 1-[3-(p-tert-amyl-phényl)-2-méthyl-propyl]-pipéridine 230 Mono- et diester d'acide phosphorique formé avec du polyglycoléther de nonylphénol 386 25 Diméthylformamide 200
1,1,1-trichloroéthane qsp 1000 ml
On dissout la substance active dans la diméthylformamide, puis on verse goutte à goutte en agitant l'ester de l'acide phosphorique, et il se forme une chaleur de réaction no-30 table. Après refroidissement on complète le volume jusqu'au repère avec le 1,1,1-trichloroéthane. Pour préparer la bouillie de pulvérisation prête à'l'emploi on verse le produit obtenu (un concentré émulsifiable) dans l'eau, et il se forme une émul-sion huile dans eau qui reste stable pendant des heures. 35 Une des^aractéristiaues de cette formulation est l'uti lisation d'un acide tensio-actif qui rend superflu d'ajouter un émulsifiant.
-35-
Exemple 10
p/p %
Substance active (par exemple 1-[3-&-tert-amyl-phényl)-2-méthyl-propyl]-
5 pipéridine
Acide suif amique Silcasil S
Mélange de 85 % de dioctylsulfosuccinate de sodium et de 15 % de benzoate de sodium
1,0 (*) 40,0
25,0 9,0 25,0
10 Phosphate acide de di-ammonium
(*) Produit (Aérosol OT-B) par American Cyanamid; brevet américain ÏT° 2 441 341.
obtient une poudre sèche. On y mélange ensuite les autres addi-15 tifs et on moud l'ensemble finement dans un appareillage de broyage approprié (cf exemple 1). Pour préparer la bouillie de pulvérisation prête à l'emploi on dilue le produit obtenu (une poudre soluble dans l'eau) avec de l'eau.
II. Préparation des substances actives : 20 Exemple 11
méthyl-1-propényl]-pipéridine dans 1,4 1 de toluène, on mélange sous azote avec 144,8 g de palladium à 5 % sur charbon e_t on hydrogène à 35°0 jusqu'à la fin de l'absorption d'hydrogène. On 25 sépare du catalyseur par filtration, on fait évaporer le toluène sous vide et on distille le résidu. La 1-[3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-propyl]-pipéridine pure bout à 125°C/0,045 Torr.
- 1-[3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-1-prop ényl]-3-mé thyl-
30 pipéridine la 1-[3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-propyl]-3-méthyl-pipéridine, P^ 115-117°C/0,02 Torr,
- 4-[3-(p-tert-buty1-phênyl)-2-méthyl-1-prop ényl]-morpholine la 4-[3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-propyl]-morpholine PQb 125°C/0,02 Torr,
35 - 4-[5-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-1-propényl]-2,6-diméthyl-morpholine la 4-j_3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-propyl]-2,6-diméthyl-morpholine, P ^ 135°G/0,03 Torr.
On mélange la substance active le Silcasil S, et on
On absorbe 2,9 kg de 1-[3-(p-tert-butyl-phényl)-2-
De manière analogue on obtient en partant de la :
-36-
Exemple 12
On chauffe au reflux dans un séparateur d'eau en faisant barboter de l'azote jusqu'à la fin de la séparation d'eau (16 heures) 67,8 g d'aldéhyde 3-(p-tert-butyl~phényl)-2~méthyl-5 propionique et 50 g de 3,5-diméthyl-pipéridine dans 50 ml de toluène. On ajoute ensuite goutte à goutte à la température ambiante tout en agitant 16,8 g d'acide formique, et la température réactionnelle monte à 36-40°C puis on chauffe le mélange pendant une heure à 80°C. On ajoute à la solution réactionnelle 10 refroidie 165 ml d'acide chlorhydrique 2 F, on sépare la solution de toluène, on rend alcaline la solution aqueuse-acide avec 66 ml de lessive de soude 6 N et on extrait le produit avec de l'éther. On lave à l'eau les extraits d'éther réunis, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre. Par distillation 15 on obtient la 1-[3-(p-tert-butyl-phényl]-2-méthyl-propyl]-3,5-dlaiéthyl-pipéridine pure de P ^ 113-114°C/0,09 Torr.
Exemple 13
On chauffe au reflux dans un séparateur d'eau en faisant barboter de l'azote pendant 16 heures jusqu'à la fin de la 20 séparation d'eau 4,45 kg d'aldéhyde 3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-propionique et 2,38 kg de 3-méthyl-pipéridine dans 3,42 1 de toluène. On ajoute à la température ambiante en faisant barboter de l'azote 197 g de palladium à 5 % sur charbon puis on hydrogène jusqu'à la fin de l'absorption d'hydrogène, on sépare 25 du catalyseur par filtration et on fait évaporer le toluène sous vide. Par distillation du résidu on obtient la 1-[3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-propyl]-3-méthyl-pipéridine pure, de Peb 115-117oC/0,02 Torr.
De manière analogue on obtient en partant de . 30 - l'aldéhyde 3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-propionique avec la 2-méthyl-pipéridine par hydrogénation la 1-[3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-propyl]-2-méthyl-pipéridine, P ^ 130-133°C/0,C5 Torr,
- l'aldéhyde de 3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-propionique 35 avec la 4-m'éthyl-pipéridine par hydrogénation la 1-[3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-propyl]-4-méthyl-pipéridine, P ^ 112-114°C/0,02 Torr,
-37-
~ l'aldéhyde de 3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-propionique avec la 4-éthyl-pipéridine par hydrogénation la 1-[3-(p-tert~ butyl-phényl)-2-méthyl-propyl]-4-éthyl-pipéridine, 126°C/ 0,04 Torr,
5 - l'aldéhyde de 3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-propionique avec la 2,6-diméthyl-pipéridine par hydrogénation la 1-[3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-propyl]-2,6-diméthyl-pipéridine, Peb 126°C/0,005 Torr,
- l'aldéhyde de 3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-propionique
10 avec la 1,2,3,4-tétrahydroquinoléine par hydrogénation la
1-[3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-propyl]-1,2,3,4-tétra-hydroquinoléine, P ^ 120°C/Ô,001 Torr,
- l'aldéhyde de 3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-propionique avec la 1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine par hydrogénation la
15 2-[3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-propyl]-1,2,3,4-tétra-hydroisoquinoléine, P ^ 168-172°C/0,03 Torr,
- l'aldéhyde de 3-(p-t ert-butyl-phényl) -2-mé thyl-pr opi oni que avec la. décahydroquinoléine par hydrogénation la 1-j_3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-propyl]-décahydroquinoléine,
20 PQb 141-151°C/0,017 Torr,
- l'aldéhyde de 3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-propionique avec la décahydroisoquinoléine par hydrogénation la 2-[3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-propyl]-décahydroisoquinoléine, Peb 14C-148oC/0,0'17 Torr,
25 - l'aldéhyde de 3-(p-tert-butyl~phényl)-2-méthyl-propionique avec la 2-éthyl-pipéridine par hydrogénation la 1-[3-(p-tert-butyl-phényl) -2 -méthyl-propyl] -2-éthyl -pipéridine , P0b 112-115°C/0,039 Torr,
- l'aldéhyde de 3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-propionique
30 avec la 3-éthyl-pipéridine par hydrogénation la 1~[3-(p-tert-butyl-phényl) -2-méthyl-propyl]-3-éthyl-pipéridine, PQb 113-115°C/0,035 Torr,
- l'aldéhyde de 3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-propionique avec la 2,4-diméthyl-pipéridine par hydrogénation la 1-[3-
35 (p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-propyl]-2,4-diméthyl-pipéridine, Peb 110°C/0,039 Torr,
- l'aldéhyde de 3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-propionique avec la 2,5-diméthyl-pipéridine par hydrogénation la 1-[3-(p-
-38-
tert-butyl-phényl)-2-méthyl-propyl]-2,5-diméthyl-pipéridine, Peb 112°C/0,042 Torr,
- l'aldéhyde de 3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-propionique avec la 5-éthyl-2-méthyl-pipéridine par hydrogénation la 1-[3-
5 (p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-propyl]-5-éthyl-2-méthyl-pipéridine, Peb 126-130°C/0,012 Torr,
- l'aldéhyde de 3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-propionique avec la 3,5-diméthyl-pipéridine par hydrogénation la 1-[_3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-propyl]-3,5-diméthyl-pipéridine,
10 Peb 129°C/0,001 Torr,
- l'aldéhyde de 3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-propionique avec la 3,4-diméthyl-pipéridine par hydrogénation la 1-[3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-propyl]-3,4-diméthyl-pipéridine, Pgb 116-121°C/0,032 Torr,
15 - l'aldéhyde de 3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-propionique avec la 3-éthyl-4-méthyl-pipéridine par hydrogénation la 1-[3~ (p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-propyl]-3~éthyl-4-methyl-pipéridine, PQb 140-142°C/0,048 Torr,
- l'aldéhyde de 3-(p-tert~butyl-phényl)-2-méthyl-propionique
20 avec la 2,4,6-triméthyl-pipéridine par hydrogénation la 1-[3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-propyl]-2,4,6-triméthyl--pipéridine , Peb 132°C/0,005 Torr et
- l'aldéhyde de 3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-propionique avec la 3,3-diméthyl-pipéridine par hydrogénation la 1-[3-(p~
25 tert-butyl-phényl)-2-méthyl-propyl]-3,3-diméthyl-pipéridine, Peb 112°C/0,C4 Torr.
Exemple 14
On chauffe pendant 60 heures à 110°C 21,2 g de bromure de 3-(p-tert-butyl-phényl)-1,2-diméthyl-propyle, 17 g de
30 pipéridine et 7,5 g d'éthylèneglycol. Après refroidissement on mélange avec de l'acide chlorhydrique 2 N et on extrait la par-• tie neutre avec de l'éther. On rend ensuite alcaline la solution d'acide chlorhydrique avec une solution de lessive de soude 5 N, on extrait à l'éther, on lave jusqu'à neutralité avec de
35 l'eau les extraits d'éther réunis, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre. Par distillation on obtient la 1-[3-(p-tert-butyl-phényl)-1,2-diméthyl-propyl]-pipéridine pure, P0b 125°C/0,005 Torr, sous forme d'une huile incolore.
-39-
Exemple 15
A une solution de 24,3 S &e pipéridine dans 100 ml d'éther absolu on ajoute 35 g de bromure de 3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-allyle dans 70 ml d'éther et on chauffe au' 5 reflux pendant 16 heures. On sépare par filtration le bromhy-drate et on le lave à l'éther. On extrait la solution éthérée avec de l'acide chlorhydrique 2 N et on la rend alcaline avec de la lessive de soude à 50 %, On extrait à nouveau à l'éther la solution alcaline-aqueuse, on lave à l'eau, on sèche sur 10 sulfate de sodium et on concentre. Par distillation on obtient la 1-[3-Cp-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-2-propényl]-pipéridine pure, 96-98°C/0,03 Torr. •
De manière analogue on obtient en partant du bromure de :
15 - 3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-allyle et de la 2,6-diméthyl-morpholine la 4-[3-(p-tert-butyl-phényl)~2-méthyl-2-propényl]-2,6-diméthyl-morpholine, Pgb 135°C/0,005 Torr,
- 3-(4-tert-butyl-cyclohexyl)~2-méthyl-allyle et de la pipéridine la 1-[3-(4-tert-butyl-cyclohexyl)-2-méthyl-2-propényl]-
20 pipéridine, P b 100-103°C/0,04 Torr,
- 3-(4-tert-butyl-cyclohexyl)-2-méthyl-allyle et de la 3-méthyl-pipéridine la 1-[3-(4-tert-butyl-cyclohexyl)-2-méthyl-2-propényl]-3-méthyl-pipéridine, Peb 113-115°C/0,03 Torr,
- 3-(4-tert-butyl-cyclohexyl)-2-méthyl-allyle et de la 2,6-25 diméthyl-morpholine la 4-[3-(4-tert-butyl-cyclohexyl)-2-
méthyl-2-propényl]-2,6-diméthyl-morpholine, Peb 131-134°C/ 0,04 Torr,
- 3-(p-tert-butyl-phényl)-2,3-diméthyl-allyle et de la pipéridine la 1-[3-(p-tert-butyl-phényl)-2,3-diméthyl-2-propényl]-
30 pipéridine, P ^ 119°C/0,006 Torr,
- 3-(p-tert-butyl-phényl)-1,2,3-triméthyl-allyle et de la
. pipéridine la 1-[3-(p-tert-butyl-phényl)-1,2,3-triméthyl-2-propényl]-pipéridine, P^ 154°C/0,03 Torr,
- 3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-allyle et de la 2-éthyl-
35 pipéridine la 1-|_3-(p-tert-butyl-phcnyl)-2-méthyl-2-propényl] -
2-é thyl-pipéridine, P^l 17-120° C/0,023 Torr,
- 3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-allyle et de la 3-méthyl-pipéridine la 1-[3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-2-propényl]-
3-méthyl-pipéridine, PQb 118°C/0,042 Torr,
S
-40-
-3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-allyle et de la 3-éthyl-
pipéridine la 1-[3-(p-tert-butyl-phényl)-2~méthyl-2-propényl]-
3-éthyl-pipéridine, PQb 124°C/0,04 Torr,
- 3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-allyle et de la 2,6-diméthyl-5 pipéridine la 1-[3-(p-tert-butyl-phényl)~2-méthyl-2-propénylj-
2,6-diméthyl-pipéridine, PQb 122-126°C/0,031 Torr, r 3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-allyle et de la 2,4-diméthyl-pipéridine la 1-[3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-2-propényl]-
2.4— dimêthyl-pipéridine, Pgb 154-156°C/0,025 Torr,
10 - 3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-allyle et de la 2,5-diinéthyl-pipéridine la 1-L3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-2-propényl]-2,5~diméthyl-pipéridine, PQb 112°C/0,03 Torr, _ 3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-allyle et de la 5-éthyl-2-méthyi-pipéridine la 1-[3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-2-15 propényl]-5-éthyl-2-méthyl-pipéridine, PQb 120°C/0,05 Torr,
- 3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-allyle et de la 3,5-diméthyl-pipéridine la 1-[3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-2-propényl]~
3.5-diméthyl-pipéridine, PQb 120°C/0,04 Torr,
- 3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-allyle et de la 4-éthyl-
20 pipéridine la 1-[3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-2-propényl]-
4-éthyl-pipéridine, P ^ 137°C/0,039 Torr,
- 3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-allyle et de la 3,4—diméthyl-pipéridine la 1-[3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyI-2-propényl]-3,4—dimêthyl-pipéridine, Peb 118°C/0,03 Torr,
25 - 3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-allyle et de la 3-éthyl-4-méthyl-pipéridine la 1-[3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-2-propényl]-3-éthyl-4—méthyl-pipéridine, PQb 146°C/0,05 Torr,
- 3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-allyle et de la 2,4,6-triméthyl-pipéridine la 1-[3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-
30 2-propényl]-2,4,6-triméthyl-pipéridine, PQb 109°C/0,03 Torr,
- 3-(p-tert-butyl-phényl)-2,3-diméthyl-allyle et de la 2,6-diméthyl-morpholine la 4-[3-(p-tert-butyl-phényl)-2,3-diméthyl-2-propényl]-2,6-diméthyl-morpholine, PQb 143-146°C/0,03 Torr,
- 3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-allyle et de la 3,3-diméthyl-35 pipéridine la 1-[3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-2-propényl]-
3,3-diméthyl-pipéridine, Peb 126°C/0,05 Torr,
- 3-(p-tert-butyl-phcnyl)-1,2-diméthyl-allyle et de la pipéridine la 1-[3-(p-tert-butyl-phényl)-1,2-diméthyl-2-propényl]-pipéridine, PQb 127-129°C/0,035 Torr,
-41-
- 3-(p-tert-butyl-phényl)-2,3-diméthyl-allyle et de la 3-méthyl-pipéridine la 1-[_3-(p-tert-butyl-phényl)-2,3-diméthyl-2-propényl]-3-méthyl-pipéridine, 130°C/0,04 Torr,
- 3-(p-tert-butyl-phényl)-2,3-diméthyl-allyle et de la 3,5-
5 diméthyl-pipéridine la 1-[3-(p-tert-butyl-phényl)-2,3-diméthyl-2-propényl]-3,5-diméthyl-pipéridine, P^ 125°C/0,05 Torr.
Exemple 16
A une solution de 4,5 g de 1-[3-(p~tert-butyl-phényl)-2-méthyl-2-propényl]-pipéridine dans 125 ml d'alcool on ajoute
10 1,7 ml d'acide chlorhydrique à 32 % puis 1,5 g de palladium à 5 fo sur charbon et on hydrogène. Après la fin de l'absorption d'hydrogène on sépare du catalyseur par filtration, on mélange avec 200 ml de lessive de soude à 10 % et on extrait à l'éther. On lave jusqu'à neutralité avec de l'eau les extraits d'éther
15 réunis, on sèche et on concentre. Par distillation on obtient la 1-[3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-propyl]-pipéridine pure, Peb 10Z]-oc/0î032
De manière analogue on obtient en partant de la :
- 4-[3-(4-tert-butyl-cyclohexyl)-2-méthyl-2-propényl]-2,6-
20 ■ dimêthyl-morpholine par hydrogénation la 4-[3-(4-tert-butyl-cyclohexyl)-2-méthyl-propyl]-2,6-diméthyl-morpholine, PQb 107-110°C/0,01 Torr,
- 1-[3-(p-tert-butyl-phényl)-2,3-diméthyl-2-propényl]-pipéridine par hydrogénation la 1-[3-(p-tert-butyl-phényl)-2,3~diméthyl-
25 propyl]-pipéridine, P ^ 100-104°C/0,03 Torr,
- 1-[3-(p-tert-butyl-phényl)-2,3-diméthyl-2-propényl]-3-méthyl-pipéridine par hydrogénation la 1-[3-(p-tert-butyl-phényl)-
2,3-dimêthyl-propyl]-3-méthyl-pipéridine, P^ 110°C/0,04 Torr,
- 1-[3-(p-tert-butyl-phényl)-2,3-diméthyl-2-propényl]-3,5-
30 dimêthyl-pipéridine par hydrogénation la 1-[3-(p-tert-butyl-
phényl]-2,3-diméthyl-propyl]-3,5-diméthyl-pipéridine, P ^ 114°C/ 0,04 Torr,
- 4-[3-(p-tert-butyl-phényl)-2,3-diméthyl-2-propényl]-2,6-diméthyl-morpholine par hydrogénation la 4-[3-(p-tert~butyl-
35 phényl)-2,3-diméthyl-propyl]-2,6-diméthyl-morpholine, Pgb 138-142°C/0,03 Torr,
- 1-[3-(p-tert-butyl-phényl)-1,2,3-triméthyl-2-propényl]-pipéri-dine par hydrogénation la 1-[3-(p-tert-butyl-phényl)~1,2,3-triméthyl-propyl]-pipéridine, P ^ 147-150°C/0,03 Torr,
-42-
Exemnle 17
On met en suspension et on pré-hydrogène 7 g de dioxyde de platine et 7 g de charbon actif dans 500 ml d'acide acétique glacial. On ajoute ensuite une solution de 36,8 g de t
5 1-[3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-propyl]-pipéridine dans 1000 ml d'acide acétique glacial et 67 ml d'acide perchlorique et on hydrogène à 25°C. On sépare du catalyseur'par filtration la solution hydrogénée et on mélange le filtrat avec 110 g d'acétate de potassium, dissous dans 100 ml d'eau. On filtre le per-10 chlorate de potassium précipité et on concentre le filtrat sur un évaporateur rotatif. On rend alcalin le résidu cristallin avec de la lessive de soude 2 IT, on extrait la base libre avec 500 ml d'éther, on lave à l'eau jusqu'à neutralité, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre. Par distillation on ob-15 tient la 1-[3-(4—tert-butyl-cyclohexyl)-2-méthyl-propyl]-pipéridine pure, P ^ 102°C/0,02 Torr.
De manière analogue<6n obtient en partant de la :
- 1-[3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-propyl]-3-méthyl-pipéridine la 1-[3-(4—tert-butyl-cyclohexyl)-2-méthyl-propyl]-3-
20 méthyl-pipéridine, P0b 98°C/0,01 Torr,
- 1-[3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-propyl]-3-éthyl-pipéri-dine la 1-[3-(4—tert-butyl-cyclohexyl)-2-méthyl-propyl]-3-éthyl-pipéridine, P0b 125-127°C/0,004- Torr,
- 1-[3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-propyl]-3,5-diméthyl-
25 pipéridine la 1-[3-(4—•tert-butyl-cyclohexyl)-2-méthyl-propyl]-3,5-diméthyl-pipéridine, Peb 115-117°C/0,005 Torr,
- 1-[3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-propyl]-3 ,4—dimêthyl-pipéridine la 1-[3-(4—■tert-butyl-cyclohexyl)-2-méthyl-propyl]-3,4—diméthyl-pipéridine, P 122-124-°C/0,02 Torr,
30 - 1 -[3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-propyl]-3-éthyl-4—méthyl-pipéridine la 1-[3-(4—■tert-butyl-cyclohexyl)-2-méthyl-propyl]-3-éthyl-4—méthyl-pipéridine, Peb 118-121°C/0,001 Torr.
Exemple 18
On ajoute goutte à goutte en refroidissant avec un 35 bain glacé une solution de 120 ml d'acétanhydride et de 120 ml de peroxyde d'hydrogène à 30 % à 4-0 g de 4—[3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-propyl]-2,6-diméthyl-morpholine de manière à ce que la température de la réaction ne dépasse pas 4-5-50°C.
-43-
Après avoir encore remué pendant 16 heures à la température ambiante on refroidit à -10°C et on mélange avec 280 ml d'une solution d'hydroxyde de potassium à 40 on extrait complètement avec du ciilorofonae et on concentre sous vide à une tempé-•5 rature de bain de 30°C. On agite le résidu pendant 16 heures avec une solution de lessive de soude 2 I à la température ambiante, on extrait encore plusieurs fois au chloroforme, on lave jusqu'à neutralité les extraits de chloroforme réunis avec une solution de sel de cuisine, on sèche sur sulfate de 10 sodium et on concentre. Le résidu hautement visqueux et semblable à un sirop cristallise à partir de 11 éther/pentane,. On obtient 'le 4-[3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-propyl]-2,6-diméthyl-morpholin-4-oxyde pur sous forme hydratée, P^ 115-118°C.
De manière analogue on obtient en partant de la : 15 - 1-[3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-propyl]-3,5-diméthyl-
pipéridine le 1-[3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-propyl]-3,5-diméthyl-pipéridin-l-oxyde , Pj, 79-84°C (hydraté),
- 1-[3-(p-:tert-butyl-phényl)-2-méthyl-propyl]-3,3-diméthyl-pipéridine le 1-[3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-propyl]-
20 3,3-diméthyl-pipéridin-1-oxyde, Pf 73-80°C (hydraté),
- 1-[3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-propyl]-pipéridine le 1-[3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-propyl]-pipéridin-1-oxyde, Pf 83-85°C (hydraté),
- 1-[3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-propyl]-3-méthyl-pipéridine 25 le 1-[3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-propyl]-3-méthyl-
pipéridin-1-oxyde, P^ 80-84°C (hydraté),
- 4-[3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-propyl]-morpholine le 4-[3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-propyl]-morpholin-4— oxyde P^ 85-88°C (hydraté),
30 - 1-[3-(4-tert-butyl-cyclohexyl)-2-méthyl-propyl]-pipéridine,
le 1-[3-(4-tert-butyl-cyclohexyl)-2-méthyl-propyl]-pipéridin-1-oxyde, Pf 130-133°C,
- 1-[3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-propyl]-2,4-diméthyl-pipéridine le 1-[3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-propyl]-
35 2,4-diméthyl-pipéridin-1-oxyde, P^ 103-112°C (hydraté),
- 1-[3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-propyl]-2,5-diméthyl-pipéridine le 1-j_3-(p-tert-butyl-phônyl)-2-méthyl-propyl]-2,5-diméthyl-pipéridin-1-oxyde, P^ 91~107°C (hydraté),
i
-44-
- 1-[3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-propyl]-3,5-diméthyl-pipéridine le 1-[3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-propyl]-.3,5-diméthyl-pipéridin-1-oxyde, P^ 79-84°C (hydraté),
- 1-[3-(p-tert-"butyl-phényl)-2-méthyl-propylJ-3,4-diméthyl-5 pipéridine le 1-[3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-propylJ-
3,4-diméthyl-pipéridin-1-oxyde, P^ 80-89°C (hydraté),
- 1-[3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-propyl]-3-éthyl-pipéridine le 1-[3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-propyl]-3-éthyl-pipéri-din-1-oxyde, P^ 118-125°C (hydraté), c/.
10 - 1-[3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-propyl]-3-éthyl-4-méthyl-pipéridine le 1-[3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-propyl]-3-éthyl-4-méthyl-pipéridin-1-oxyde, P^ 115-129°C (hydraté),
- 1-[3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-propyl]-2,4,6-triméthyl-pipéridine le 1-[3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-propyl]-
15 2,4,6-triméthyl-pipéridin-1-oxyde, P^ 101-110°C (hydraté),
- 1-[3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-propyl]-3,3-diméthyl-pipéridine le 1-[3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-propyl]-3î3-diméthyl-pipéridin-1-oxyde, P^ 73-80°C (hydraté),
- 1-[3-(4-t ert-butyl-cyc1ohexy1)-2-mé thyl-propyl]-3-éthyl-
20 pipéridine le 1—[3-(4-tert-butyl-cyclohexyl)-2-méthyl-propyl]-3-éthyl-pipéridin-1-oxyde, n^° 1,4911 (hydraté),
- 1-[3-(4-tert-butyl-cyclohexyl)-2-méthyl-propyl]-3,4-diméthyl-
pipéri dine le 1-i_3-(4-tert-butyl-cyclohexyl)-2-méthyl-propyl]-
PO
3.4-diméthyl-pipéridin-1-oxyde, nD 1,4899 (hydraté),
25 - 1-[3-(4-tert-butyl-cyclohexyl)-2-méthyl-propyl]-3,5-diméthyl-pipéridine le 1-[3-(4-tert-butyl-cyclohexyl)-2-méthyl-propyl]-
3.5-diméthyl-pipéridin-1-oxyde, n^° 1,488 (hydraté),
- 4-[3-(4-tert-butyl-cyclohexyl)-2-méthyl-propyl]-2,6-diméthyl-morpholine le 4-[3-(4-tert-butyl-cyclohexyl)-2-méthyl-propyl]-
30 2,6-diméthyl-morpholin-4-oxyde, n^0 1,4906.
Exemple 19
.A une solution de 5^4 g de 1-[3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-2-propényl]-pipéridine dans 40 ml d'isopropanol on ajoute goutte à goutte à 40°C 5,4 g de peroxyde d'hydrogène à 35 30 % et on répète cette addition au bout de 24 heures. Après avoir encore agité pendant 60 heures à 40°C on refroidit et on détruit l'excès de peroxyde d'hydrogène par addition de mousse de platine. On filtre la solution réactionnelle, on concentre,
-4-5-
on absorbe dans 50 ml d'eau et on extrait avec de l'hexane. On concentre ensuite la solution réactionnelle aqueuse et on cristallise le résidu à partir du pentane. On obtient"le 1-[3-(p~ tert-butyl-phényl)-2-inéthyl-2-propényl]-pipéridine-1-oxyde pur, 5 Pf 82-88°C (hydraté).
De manière analogue on obtient en partant de la :
- 1-[3-(4—tert-butyl-cyclohexyl)-2-méthyl-2-propényl]-3-méthyl-pipéridine le 1-[3-(4—tert-butyl-cyclohexyl)-2-méthyl-2-propényl]-3-méthyl-pipéridin-1-oxyde (hydraté), huile visqueuse,
10 njj° : 1,4-931 (flou),
- 4—[3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-2-propényl]-2,6-diméthyl-morpholine le 4—[3-(p~tert-butyl-phényl)-2-méthyl-2-propényl]- . 2,6-diméthyl-morpholin-4—oxyde, 99-101°C (hydraté).
Les exemples suivants décrivent la préparation des 15 produits de départ :
Exemple 20
A une solution de 1,4- g d'hydroxyde de potassium dans 100 ml de méthanol-on ajoute en faisant barboter de l'azote 108,5 g de p-tert-butyl-benzaldéhyde puis on ajoute goutte à 20 goutte à 4-0°C pendant 6 heures 3952 g de propionaldéhyde. On agite encore ensuite pendant 1 heure à 4-0°C, on ajoute 1,5 ml d'acide acétique et on concentre sui?ûn évaporateur rotatif. On absorbe la solution huileuse dans l'éther, on la lave jusqu'à neutralité avec de l'eau, on sèche et on concentre. Par distil-25 lation on obtient la 3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-acroléine pure de Peb 165°C/11 Torr.
Exemple 21
A un mélange de 300 g de p-tert-butyl-benzaldéhyde et de 300 g de méthyléthylcétone on ajoute goutte à goutte 30 pendant 1 heure à 15-20°C 300 g d'acide chlorhydrique à 32 %
et on agite pendant 22 heures à la température ambiante. On absorbe ensuite le mélange réactionnel dans 200 ml d'éther, on le lave avec de l'eau et une solution saturée de bicarbonate de sodium, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre. Par 35 distillation fractionnée on obtient la 4— (p-tert-butyl-phényl)-3-méthyl-3-buten-2-one, P ^ 120°C/0,03 Torr.
y
-4-6-
Exemple 22
On dissout 4-04-, 5 g de 3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-acroléine dans 2500 ml de méthanol et on mélange en plusieurs fois, en refroidissant à 0°, avec 38 g de "borohydrure de sodium.
5 On agite ensuite pendant 2 heures 1/2 à la température ambiante, on verse sur 2500 ml d'acide chlorhydrique 2 N refroidi à 0°C et on extrait complètement avec de l'hexane. On lave à l'eau jusqu'à neutralité les extraits d'hexane réunis, on sèche sur. sulfate de sodium et on concentre. Par distillation sous vide 10 on obtient le 3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-allylalcool pur,
peb Torr-
De manière analogue on obtient en partant de la 4—(p-
tert-butyl-phényl)-3-méthyl-3-buten-2-one le 3-(p-tert-butyl-
phényl)-1,2-diméthyl-allylalcool, P0b 107°C/0,005 Torr.
15 Exemple 25
On refroidit à -5°C 75>2 g de 5-(p-tert-butyl-
phényl)-2-méthyl-allylalcool et 8,6 ml de pyridine dans 700 ml de n-pentane. A cette température on ajoute goutte à goutte tout en agitant pendant 2 heures 15 »2 ml de tribromure de phosphore
20 dans 700 ml de n-pentane et on agite encore pendant 5 heures à
la température ambiante. On verse le mélange réactionnel sur
500 g de glace et on agite pendant 50 minutes, on sépare la phase pentane puis on extrait la phase aqueuse avec du h-pentane.
On lave jusqu'à neutralité les phases n-pentane réunies avec une
25 solution saturée de bicarbonate de sodium et avec de l'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre. Le bromure de 5-(p-
tert~butyl-phényl)-2-méthyl-allyle distillé sous un vide poussé
fond à 125°C/0,01 Torr.
Remarque :
30 Les bromures d'allyle substitués de formule générale lia (cf schémas réactionnels A et B) sont thermiauement instables. Lors de leur distillation il se produit une décomposition partielle. On a donc avantage à utiliser les bromures d'allyle obtenus dans la réaction sans plus de purification 35 pour l'étape suivante. De manière analogue on obtient en partant du :
- 3-(p-tert-butyl-phényl)-1,2-diméthyl-allylalcool•le bromure de 3~(p-tert-butyl-phényl)-1,2-diméthyl-allyle, n^° : 1,5654-,
-4-7-
- 3-(p-tert-butyl-phényl)-2,3-diméthyl-allylalcool le "bromure de 3-(p-tert-butyl-phényl)-2,3-diméthyl-allyle, n^° : 1,5503»
- 3-(p-tert-butyl-phényl)-1,2,3-triméthyl-allylalcool le bromure de 3-(p-tert-butyl-phényl)-1,2,3-triméthyl-allyle, EMN (60 Me,
5 CDClj) : Cïï-1 = 5,05 ppm (q) et
- 3-(4—tert-butyl-cyclohexyl)-2-méthyl-allylalcool le bromure de 3-(4—tert-butyl-cyclohexyl)-2-méthyl-allyle, P ^ 94—98°C/ 0,05 Torr.
Exemple 24-
10 . On chauffe au reflux pendant 16 heures en faisant barboter de l'azote un mélange de 20,2 g de 4—tert-butyl-cyclo-• hexane-1-carboxaldéhyde, 52 g'de (a-carbéthoxy~éthylidène)-triphényl-phosphorane et 3,6 g d'acide benzoïque dans 120 ml de toluène et on fait évaporer le toluène. On dissout le résidu 15 huileux-cristallin dans 600 ml de méthanol-eau (4-:1) et on extrait complètement avec de l'hexane. On lave les extraits d'hexane réunis avec une solution de bicarbonate de sodium et avec de l'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre. Par distillation on obtient l'ester éthylique de l'acide 3-(4—tert-20 butyl-cyclohexyl)~2-méthyl-acrylique pur, Peb 99°C/0,03 Torr.
Exemple 25
A une solution de 27,6 g de sodium dans 1,1 litre d'éthanol absolu on ajoute 285,8 g de propionate de triéthyl-a-phosphonium. Après avoir agité pendant 5 minutes on ajoute 25 goutte à goutte 176,3 g de p-t-butyl-acétophénone pendant 15 minutes et on agite au reflux pendant 24- heures. On refroidit ensuite la solution, on agite avec 4-,4- 1 d'eau et on extrait au chloroforme. On lave à l'eau les extraits de chloroforme réunis, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre. Par distilla-30 tion on obtient l'ester éthylique de l'acide 3-(p-tert-butyl-phényl)^, 3-diméthyl-acrylique pur, Pgb 99°C/0,005 Torr.
Exemple 26
On verse goutte' à goutte en 30-4-0 minutes, à 0°C, une solution de 270 ml de morpholine dans 1000 ml de toluène 35 absolu à 74-0 ml d'une solution à 70 % de dihydro-bis-(2-méthoxy-éthoxy)-aluminate de sodium dans le toluène et 1200 ml de toluène absolu. On verse goutte à goutte la solution ci-dessus pendant 1 heure à 0°C à 78,0 g d'ester éthylique de l'acide
-48-
3-(p-tert-butyl-phényl)-2,3-diméthyl-acrylique dans 340 ml de toluène absolu. On agite ensuite pendant 3/4 heure à 0°C, on verse sur 3 1 d'eau et on ajoute de l'acide chlorhydrique, jusqu'à ce que l'émulsion ait disparu. On sépare la solution 5 de toluène, on la lave avec de l'eau et avec une solution de bicarbonate de sodium, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre. Par distillation on obtient l'aldéhyde p-tert-butyl-a,p-diméthylcinnamique, PQb 122-128°C/0,005 Torr.
Exemple 27
10 A partir de 10,7 g de magnésium dans 30 ml d'éther absolu et de 68,8 g d'iodure de méthyle dans 100 ml d'éther absolu on prépare de manière habituelle une solution de Grignard. , A cette solution on ajoute goutte à goutte pendant 15t20 minutes à 20-25°C 56,1 g d'aldéhyde p-tert-butyl-a,p-diméthyl-cinna~ 15 mique. Après refroidissement à la température ambiante on verse avec précaution sur 200 g de glace et on ajoute 150 g de chlorure d'ammonium du commerce dans 500 ml d'eau. On sépare la phase organique, on la lave avec de l'eau et avec une solution de bicarbonate de sodium, on sèche sur sulfate de sodium et 20 on concentre. Par distillation on obtient le 3-(p-tert-butyl~ phényl)-1,2,3-triméthyl-allylalcool pur, PQb 143-148°C/0,001 Torr.
Exemple 28
A une solution de 25,3 g d'ester éthylique de l'acide 25 3-(4-tert-butyl-cyclohexyl)-2-méthyl-acrylique dans 130 ml de toluène absolu on ajoute goutte à goutte pendant 90 minutes à 25-30° 46 g d'une solution à 70 % de dihydro-bis-(2-méthoxy-éthoxy)-aluminate de sodium dans le toluène puis on réchauffe pendant 2 heures à 40°C. On refroidit ensuite à -10°C, on mé-30 lange goutte à goutte avec 130 ml de lessive de soude 2 N, on sépare la phase toluène et on extrait 2 fois la phase aqueuse-alcaline avec 200 ml de toluène. On lave à l'eau jusqu'à neutralité les phases toluène réunies, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre. Par distillation on obtient le 3-(4-35 tert-butyl-cyclohexyl)-2-méthyl-allylalcool pur, PQb 112-114°C/ 0,08 Torr.
De manière analogue on obtient en partant de - l'ester éthylique de l'acide 3-(p-tert-butyl~phényl)-2,3-
-49-
diméthyl-acrylique le 3-(p-tert-butyl-phényl)-2,3-diméthyl-allylalcool, 107-H0°C/0,005 Torr.
Exemple 29
On prend 72,8g de 3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-5 acroléine, 3,3 g de palladium à 5 % sur charbon et 0,277 g d'hydroxyde de calcium en faisant barboter de l'azote et on ajoute une solution de 5,3 ml d'eau dans 198 ml de méthanol. A la température ambiante, on hydrogène jusqu'à absorption d'une mole d'hydrogène, on sépare du catalyseur par filtration, 10 on concentre et on distille le résidu. On obtient l'aldéhyde 3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-propionique pur de P0b 150°C/ . 10 Torr.
Exemple 30
On chauffe au reflux pendant la nuit dans un sépara-15 teur d'eau en faisant barboter de l'azote 6,54 kg d'aldéhyde
3-(p-tert:-butyl-phényl)-2-méthyl-propionique et 3 kg de pipéridine dans 4,54 1 de toluène et on distille le toluène sous vide. On distille le résidu sous vide. On obtient la 1-[3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-1-propényl)-pipéridine pure de 20 Peb 118-120°C/0,026 Torr.
De manière analogue on obtient en partant de l'aldéhyde :
-'3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-propionique et de la-3-méthyl-pipéridine la 1-[3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-1-25 propényl]-3-méthyl-pipéridine, Peb 123-124°C/0,03 Torr,
- 3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-propionique et de la morpholine la 4-[3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-1-propényl]~ morpholine, P0b 110-114°C/0,05 Torr,
- 3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-propionique et de la 2,6-30 diméthyl-morpholine la 4-[3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-
1-propényl]-2,6-diméthyl-morpholine, Pgb 127-129°C/0,025 Torr* Remarque :
L'isolement de l'énamine ne s'effectue qu'exceptionnellement. En général on réduit l'énamine (comme il est dit 35 dans l'exemple 12) directement avec l'acide formique, ou bien (comme il est dit dans l'exemple 13) on l'hydrogène dans une solution de toluène sans purification.
-50-
Exemple 51
On dissout 65 g de 5-(p-tert-butyl-phényl)-1,2-*
diméthyl-allylalcool dans 650 ml d'alcool, on mélange en faisant barboter de l'azote avec 6 g de palladium à 5 % sur charbon 5 et on hydrogène jusqu'à la fin de l'absorption d'hydrogène. On sépare ensuite du catal'yseur par filtration et on fait évaporer l'alcool. Par distillation on obtient, le 5-(p-tert-butyl-phényl)-1,2-diméthyl-propanol pur, P b 110°C/0,05 Torr.
De manière analogue on obtient en partant du : 10 - 3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-allylalcool le 3-(p-tert~ butyl-phényl)-2-méthyl-propanol, P^ 14-8-150°C/lO Torr,
- 3-(p-tert-butyl-phényl)-2,3-diméthyl-allylalcool le 5-(p-tert-butyl-phényl)-2,3-diméthyl-propanol et
~ 3-(p-tert-butyl-phényl)-1,2,3-triméthyl-allylalcool le 15 3-(p-tert-butyl-phényl)-1,2,3-triméthyl-propanol.
• Exemple 52
On verse goutte à goutte pendant 2 heures à 20-30°C 300,2 g de 3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-propanol sur 218,6 g de tribromure de phosphore et on laisse reposer pendant 16 heures. 20 On chauffe ensuite pendant 1 heure 1/2 à 55-60°C, on refroidit à environ 10°C et on verse avec précaution sur de la glace, on extrait complètement la solution aqueuse avec de l'éther, on lave les phases éther réunies avec une solution saturée ..de bicarbonate de sodium et d'eau, on sèche sur sulfate de sodium 25 et on concentre. Par distillation fractionnée on obtient le bromure de 3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-propyle pur, peb 104°C/0,025 Torr.
De manière analogue on obtient en partant du :
- 3-(p-tert-butyl-phényl)-1,2-diméthyl-propanol le bromure de 30 3-(p-tert-butyl-phényl)-1,2-diméthyl-propyle, P b112°C/
0,05 Torr,
- 3-(p-tert-butyl-phényl)-2,3-diméthyl-propaiLol le bromure de 3-(p-tert-butyl-phényl)-2,3-diméthyl-propyle et
- 3-(p-tert-butyl-phényl)-1,2,5-triméthyl-propanol le bromure de 35 3-(p-tert-butyl-phényl)-1,2,5-triméthyl-propyle.
-51-
III. Préparation de préparations pharmaceutiques : 1» Comprimés vaginaux
Exemple 55
Comprimés vaginaux contenant :
Substance active correspondant au
Tableau III
100
mg
50
mg
Sec-phosphate de calcium.2^0
0 0
mg
0 0
,0
mg
STA-RX 1500 (amidon directement
comprimable)
203
mg
261
5
mg
Lactose (séché par pulvérisation)
100
mg
0 0
0-
mg
Polyvinylpyrrolidone K 90
30
mg
25
0
mg
Acide citrique (anhydre)
5
mg
5
0
mg
Stéarate de magnésium
7
mg
6
0
mg
74-5
mg
695
0
mg
15 2. Onguents
Exemple 54-
Onguent pour l'application topique contenant : substance active correspondant au
Tableau III 1,00 g
20 Cétylalcool 3,60 g
Graisse de laine 9,00 g
Blanc de vaseline 79,00 g
Huile de paraffine 7,4-0 g
100,00 g
25 3» Crème
Exemple 35
.Crème pour l'application topique contenant :
Substance active correspondant au
Tableau III 1,00 g
30 Stéarate de polyoxyéthylène (MXRJ 52) 3,00 g
Alcool stéarylique 8,00 g
Huile de paraffine int. visqueuse 10,00 g
Blanc de vaseline 10,00 g
CARBOPOL 954- Ph 0,50 g
55 WaOH très pure 0,07 g
Eau dessalée qsp 100,00 g

Claims (2)

  1. -52-
    - REVENDICATIONS -1 - Un procédé de préparation de composés de formule générale
    10
    rr où R^j et R^ représentent un hydrogène ou un méthyle, R^, R^ et • Rg un hydrogène ou un alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, où deux des substituants R^, R^ et R^ peuvent être liés à chaque 15 fois au même atome de carbone ou former ensemble un noyau hexagonal alicycliaue ou aromatique condensé;
    Z représente un groupe méthylène ou un atome d'oxygène; Z représente les nombres entiers 0 ou 1 et les liaisons pointillées peuvent être hydrogénées,
    20 et des sels d'addition acides de ces composés qui présentent un caractère basique, caractérisé en ce que a) on fait réagir un halogénure de formule
    25
    30
    CH—Y
    li où R, R^, Rg, R^ et les liaisons pointillées ont la signification donnée dans la formule I et Y représente le chlore, le brome ou l'iode,
    avec un composé de formule
    0
    -53-
    R,
    HN X
    V_X,
    r£
    R,
    où R^, R^, Rg et X ont la signification donnée dans la formule I,
    ou
    *10 "b) dans un composé de formule
    15
    V_X
    Rc
    IV
    où R, R^, rgf R^î R^, Rg et Z et les liaisons pointillées ont 20 la signification donnée dans la formule I,
    on fait subir une hydrogénation catalytique à la double liaison aliphatiaue, ou on réduit avec l'acide formique,
    c) on fait réagir' un composé de formule " -
    25
    30
    où R, R/j , R2, R^ et Y ont la signification donnée dans la formule II,
    avec un composé de formule III, ou d) on hydrogène de manière catalytique un composé de formule
    -54-
    R,
    rv
    4 X
    \_JA,
    où H, , R2» R5, R^, R^, Rg et X, ainsi que la liaison poin-tillée, ont la signification donnée dans la formule I, ou 10 e) on traite un composé de,formule
    15
    R/
    .R£
    rX'
    où R, R^j, R2, Rj, R^, R^, Rg et X, ainsi que la liaison pointil-20 lée, ont la signification donnée dans la/formule I, avec de l'eau oxygénée ou des peracides, ou f) on transforme en un sel, de manière classique, au moyen d'un acide, un composé de formule I qui possède un caractère "basique. 2 - Un procédé selon la revendication 1a de prépa-25 ration d'un composé de formule
    30
    \ / VI ! a
    35 où R, R^ , R2,- R^, R^, R^, Rg, X et les liaisons pointillées ont la signification donnée dans la formule I,
    caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule
    - 55-
    Ifa où R, R^, R2i Rj et Y" ont la signification donnée dans la formule II, dans le diéthyléther à une température comprise entre 0°C et la température de reflux du mélange réactionnel.
    3 - Un procédé selon la revendication la de prépara-10 tion d'un composé de formule jrc
    15
    r~y
    \ y vi ib où R, ^4' on"k ^"a s^oQification donnée dans la formule I,
    20 caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule
    25
    Ilb où R, H^j, Rj et Y ont la signification donnée dans la formule II dans l'éthylèneglycol ou la glycérine dans un intervalle 30 de température compris entre 50°C et 150°G.
    4 - Un procédé selon la revendication 1b, caractérisé en ce que l'on hydrogène un composé de formule IY selon la revendication 1 en présence de palladium sur charbon dans un solvant inerte, de préférence le toluène, entre 0°C et 50°C. 55 5 - Un procédé selon la revendication 1b, caractérisé
    en ce que l'on traite avec de l'acide formique un composé de formule IV à une température comprise entre 0°C et 100°C, de préférence 50°G et ?0°G.
    -56-
    6 - Un procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule V selon la revendication 1 avec un composé de formule III selon la revendication 1. <
    5 7 - Un procédé selon la revendication 1d, caractérisé
    en ce que l'on hydrogène un composé de formule VI selon la revendication 1 dans l'eau ou un alcool et en présence d'au moins un équivalent d'acide, de préférence l'acide chlorhydrique, et de platine ou de palladium.
    10 8 - Un procédé selon la revendication 1d, caractérisé
    en ce que l'on hydrogène un composé de formule VI selon la revendication 1 dans l'acide acétique glacial en ajoutant de l'acide perchlorique en présence de platine.
    9 - Un procédé selon la revendication 1e, caractérisé 15 en ce que l'on traite un composé de formule VTIa selon la revendication 2 ou de formule VHb selon la revendication 3 dans un alcool inférieur, de préférence le méthanol, l'éthanol ou 1'isopropanol, .entre 0°C et 50°C, de préférence à 40°C, avec du peroxyde d'hydrogène.
    20 10 - Un procédé selon la revendication 1e, caractérisé
    en ce que l'on traite un composé de formule Vllb selon la revendication 3 avec un peracide ou du peroxyde d'hydrogène dans l'acide correspondant au peracide ou dans l'anhydride d'acide correspondant au peracide entre 0°C et 50°C, de préférence à 25 40°C.
    11 - Un procédé selon la revendication Ib de préparation de 1-[3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-propyl]-3-méthyl-pipéri-dine, caractérisé en ce que l'on hydrogène de manière catalytique la 1-[3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-1-propényl]-3-30 méthyl-pipéridine ou en ce qu'on la réduit avec l'acide formique.
    12 - Un agent fongicide caractérisé en ce qu'il contient une quantité efficace d'au moins un composé de formule générale
    35
    R4
    ,N X
    —^R<
    r5
    -57-
    10
    où R^ et R^ représentent un hydrogèn^6u un méthyle, R^, R^ et Rg un hydrogène ou un alcoyle ayant de 1 à 4- atomes de carbone, où deux des substituants R^, R^ et Rg peuvent être liés à chaque fois au même atome de carbone ou former ensemble un noyau hexa-• gonal alicyclique ou aromatique condensé;
    X représente un.groupe méthylène ou un atome d'oxygène; X .représente les nombres entiers 0 ou 1 et les liaisons pointillées peuvent être hydrogénées,
    ou les sels d'addition acides de tels composés qui présentent un caractère basique, et un support inerte. .
    13 - Un agent selon la revendication 12, caractérisé 'en ce qu'il contient une quantité efficace d'au moins un composé de formule
    15
    20
    25
    R,
    \ j- VII a
    \ -/Ns.
    X et les liaisons pointillées ont la si-
    où R^
    gnification donnée dans la formule I.
    14 - Un agent selon la revendication 12, caractérisé en ce qu'il contient une quantité efficace d'au moins un composé de formule
    30
    n. ,x VII b
    \ ^Rc où R^j, R^, R^, R^, Rg, X et les liaisons pointillées ont la signification donnée dans la formule I.
    35 15 - Un agent selon la revendication 12, caractérisé
    en ce qu'il contient une quantité efficace d'au moins un composé de formule
    -58-
    (K la
    \
    10
    où Itj, R^, R^, R^, Rg, X et les liaisons pointillées ont .la signification donnée dans la formule I.
    16 - Un agent selon la revendication 12, caractérisé en ce qu'il contient une quantité efficace d'au moins un composé de formule
    15
    F*
    r* ih
    N X I b où R^j, R^, R^, R^, Rg, X et les liaisons pointillées ont la si-20 gnification donnée dans la formule I.
    17 - Un agent selon la revendication 12, caractérisé en ce qu'il contient une quantité efficace d'au moins un composé de formule
    25
    30
    35
    R,
    ^5
    VJA
    le
    OU Ryj , R^,
    R/, , Rr
    R,
    ■zp ^5, X et les liaisons pointillées ont la signification donnée dans la formule I.
    18 - Un agent selon la revendication 12, caractérisé en ce qu'il contient une quantité efficace d'au moins un composé de formule
    -59-
    R,
    r~Y
    ..m x
    (d où E>j, R^, R^, R^, Rg, X et les liaisons pointillées ont la signification donnée dans la formule I.
    19 - Un agent selon la revendication 12, caractérisé 10 en ce qu'il contient une quantité efficace d'au moins un composé de formule
    15
    où R^j, R^, R^, R^, Rg, X et les liaisons pointillées ont la si-20 gnification donnée dans la formule I.
    20 - Un agent selon la revendication 12, caractérisé en ce qu'il contient une quantité efficace d'au moins un composé de formule
    25
    30
    lf où R^, Rj et X ont la signification donnée dans la fonaule I et où Rrj,, Rg et R^ représentent un hydrogène ou un méthyle.
    21 - Un agent selon la revendication 12, caractérisé en ce qu'il contient la 1-[3~(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-
    35 propyl]-pipéridine.
    22 - Un agent selon la revendication 12, caractérisé en ce qu'il contient la 1-[3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-propyl]-3-mé thyl-pip éridine.
    -60-
    23 - Un agent selon la revendication 12, caractérisé en ce qu'il contient la 4-[3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-propyl ]-morpholine.
    24-.- Un agent selon la revendication 12, caractérisé 5 en ce qu'il contient la 4-[3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-propyl] -2,6-diméthyl-morpholine.
    25 -'Un agent selon la revendication 12, caractérisé en ce qu'il contient la 1-[3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-propyl]-décahydroquinoléine.
    10 26 - Un agent selon la revendication 12, caractérisé
    en ce qu'il contient la 2-[3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-propyl] -1 ,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine.
    27 - Un agent selon la revendication 12, caractérisé en ce qu'il contient le 1-[3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl~
    15 -propyl ]"-3,5-dimé thyl -pipéridin-1 -oxyde.
    28 - Un agent selon la revendication 12, caractérisé en ce qu'il contient le 1-[3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-propyl] -2 ,4-diméthyl-pipéridin-1-oxyde.
    29 r- Un agent selon la revendication 12, caractérisé
    20 en ce qu'il contient le 1-[3-(p-tert-butyl-phényl)-2~méthyl-
    propyl]-2,5-<Liméthyl-pipéridin-1-oxyde.
    30 - Un agent selon la revendication 12, caractérisé en ce qu'il contient le 1-[3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-propyl ]-3,5-dimé thy1-pip é ridin-1-oxyde.
    25 31 - Un agent selon la revendication 12, caractérisé
    en ce qu'il contient le 1-[3-(p-tert~butyl-phényl)-2-méthyl-propyl]-3,4-diméthyl-pipéridin-1-oxyde.
    32 - Un agent selon la revendication 12, caractérisé en ce qu'il contient le 1-[3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-
    30 propyl]-3-éthyl-pipéridin-1-oxyde.
    33 - Un agent selon la revendication 12, caractérisé en ce qu'il contient le 1-[3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-propyl] -3-éthyl-4-méthyl-pipéridin-1-oxyde.
    34 - Un agent selon la revendication 12, caractérisé
    35 ou ce qu'il contient le 1-|_3-&-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-
    propyl]-2,4,6-triméthyl-pipéridin-1-oxyde.
    35 - Un agent selon la revendication 12, caractérisé en ce qu'il contient le 1-[3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-ProPyl]-3,3-diméthyl-pipéridin-1-oxyde.
    -61-
    36 - Un agent selon la revendication 12, en ce qu'il contient la 1-[3-(p-ter.t-butyl-phényl)' 2-propényl]-2-é thyl'-pip éri dine.
    37 - Un agent'selon la revendication 12 5 .en ce qu'il-contient la 1-[3~(p~tert-butyl-phényl propényl]-3-méthyl-pipéridine.
    38 - Un agent selon la revendication 12 en ce qu'il contient la 1-[3-(p-tert-butyl-phényl propényl]-3-éthyl-pipéridine.
    10 39 - Un agent selon la revendication 12
    en ce qu'il contient la 1-[3-(p-tert-butyl-phényl propényl]-2,6-dimé thyl-pip éri di ne.
    40 - Un agent selon la revendication 12 en ce .qu'il contient la 1-[ 3-(p-t ert-butyl -phényl
    15 propényl]-2,4-diméthyl-pipéridine.
    41 - Un agent selon la revendication 12 • en ce qu'il contient la 1-j_3-(p~t ert-butyl-phényl propényl]-2,5-diméthyl-pipéridine.
    ■ 42 - Un agent selon la revendication 12 20 en ce qu'il contient la 1-[3-(p-tert-butyl-phényl 2-prop é nyl]-5-éthyl-2-méthyl-p ip éri di ne.
    43 - Un agent selon la revendication 12 en ce qu'il contient la 1-[3-(p-tert-butyl-phényl propényl]-3,5-diméthyl-pipéridine. 25 44 - Un agent selon la revendication 12
    en ce qu'il contient la 1-[3-(p-tert-butyl-phényl propyl]-2-méthyl-pipéridine.
    43 - Un agent selon la revendication 12 en ce qu'il contient la 1-[3-(p-tert-butyl-phényl 30 propyl]-4-méthyl-pipéridine.
    46 - Un agent selon la revendication 12 en ce qu'il contient la 1-L3-(p-tert-butyl-phényl propyl]-4-éthyl-pipéridine.
    47 - Un agent selon la revendication 12 35 en ce qu'il contient la 1-[3-(p-tert-butyl-phonyl propyl]-2,6-diméthyl-pipéridine.
    48 - Un agent selon la revendication 12 en ce qu'il contient la 1-[p~(p-tert-butyl-phényl propyl]-1,2,3,4-tétrahydroquinoléine.
    caractérisé -2-mé thyl -
    caractérisé -2-mé thyl-2-.
    caractérisé -2-méthyl-2-
    caractérisé -2-méthyl-2-
    caractérisé -2-méthyl~2-
    caractérisé -2-méthyl-2-
    caractérisé -2-méthyl-
    caractérisé -2-méthyl-2-
    caractérisé -2-méthyl-
    caractérisé -2-m é thyl-
    caractérisé -2-mé thyl-
    caractérisé -2-m é thyl -
    caractérisé -2-méthyl-
    -62-
    4-9 - Un agent selon la revendication 12, caractérisé en ce qu'il contient la 1~[3-(p-tert-butyl-phényl)~2-méthyl~2-propényl]-4—éthyl-pipéridine.
    50 - Un agent .selon la revendication 12, caractérisé 5 en ce.qu'il contient la 1-[3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-2-propényl]-3,4—dimêthyl-pipéridine.
    '51 - Un agent selon la revendication 12, caractérisé ' en ce qu'il contient la 1-[3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-2-prop é nyl]-3-éthyl-4—mé thyl-pip é ri di ne.
    10 52 - Un agent selon la revendication 12, caractérisé
    en ce qu'il contient la 1 -|_ 3-(p-t ert-butyl -phé nyl) -2-mé thyl -2-propényl]-2,4-, 6-trimé thyl-pipéridine .
    55 - Un agent selon la revendication 12, caractérisé en ce qu'il contient la 1-[3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-2-15 • propényl]-3,3-diméthyl-pipéridine.
    54- - Un agent selon la revendication 12, caractérisé en ce qu'il contient la 4— ;_3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-2-propényl]-2,6-diméthyl-morpholin-4~ oxyde.
    55 - Un agent selon la revendication 12, caractérisé 20 en ce qu'il contient la 2-[3-(p-tert-butyl-phényl)-2~méthyl-
    propyl]-décahydroisoquinoléine.
    56 - Un agent selon la revendication 12, caractérisé en ce qu'il contient la 4— [3-(p-tert-butyl-phényl)-2,3-diméthyl-2-propényl]-2,6-diméthyl-morpholine.
    25 57 - Un agent selon la revendication 12, caractérisé
    en ce qu'il contient la 1-[3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-propyl] -2-éthyl-pipéridine.
    58 - Un agent selon la revendication 12, caractérisé en ce qu'il contient la 1-[3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-
    30 propyl]-3-éthyl-pipéridine.
    59 — Un agent selon la revendication 12, caractérisé en ce4u'il contient la 1-[3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-propyl] -2,4— diméthyl-pipéridine.
    60 - Un agent selon la revendication 12, caractérisé 35 en ce qu'il contient la 1-[3-(p-tert-butyl-phônyl)-2-méthyl-
    propyl]-2,5-diméthyl-pipéridine.
    61 - Un agent selon la revendication 12, caractérisé en ce qu'il contient la 1-[3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-propyl] -5-cthyl-2 -méthyl-pipéridine.
    -63-
    62 - Un agent selon la revendication 12, caractérisé en ce qu'il contient la 1-[3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-propyl] -3 , 5 -diméthyl -pipé ri aine.
    63 - Un agent,selon la revendication 12, caractérisé 5 en .ce qu'il contient la 1-[3-(p-tert-butyl-phényl)-2-m.éthyl-
    propyl]^ ,4-diméthyl-pipéridine.
    64 - Un agent selon la revendication 12, caractérisé en ce qu'il contient la 1-[3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-propyl]-3-éthyl-4-méthyl-pipéridine.
    10 63 - Un agent selon la revendication 12, caractérisé
    en ce qu'il contient la 1-[3-(p-tert-butyl-ph.ényl)-2-méthyl-• propyl]-2,4,6-triméthyl-pipéridine.
    66 - Un agent selon la revendication 12, caractérisé en ce qu'il contient la 1-[3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-
    15 propyl]-3,3-diméthyl-pipéridine.
    67 - Un agent selon la revendication 12, caractérisé en ce qu'il contient la 1-[3-(p-tert-butyl-phényl)-2,3-diméthyl propyl]-pipéridine.
    68 - Un agent selon la revendication 12, caractérisé
    20 en ce qu'il contient la 1-[3-(p~tert-butyl-phényl)-1,2-diméthyl propyl]-pipéridine.
    69 - Un agent selon la revendication 12, caractérisé en ce qu'il contient la 1-[3-(p-tert-butyI-phényl)-2-méthyl-2-propényl]-pipéridine.
    25 70 - Un agent selon la revendication 12, caractérisé
    en ce qu'il contient la 4-[3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-2-propényl]-2,6-diméthyl-morpholine.
    71 - Un agent selon la revendication 12, caractérisé en ce qu'il contient la 1-[3-(p-tert-butyl-phényl)-2,3-diméthyl
    30 2-propényl]-pipéridine.
    72 - Un agent selon la revendication 12, caractérisé en ce qu'il contient la 1-[3-(4-tert-butyl-cyclohexyl)-2-méthyl 2-propényl]-pipéridine.
    73 - Un agent selon la revendication 12, caractérisé
    35 en ce qu'il contient la 1-[3-(4-tert-butyl-cyclohexyl)-2-méthyl
    _ 2-propényl]-3-méthyl-pipéridine.
    74 - Un agent selon la revendication 12, caractérisé en ce qu'il contient la 4-[3-(4-tert-butyl-cyclohexyl)-2-méthyL 2-propénylJ-2,6-diméthyl-morpholine.
    -64-
    75 - Un agent selon la revendication 12, caractérisé
    en ce qu'il contient le 1 -[3-(p-tert-butyl-phényl)^-méthyl-propyl]^ ,3-diméthyl-pipéridin-1-oxyde.
    76 - Un agent selon la revendication 12, caractérisé
    4 >
    5 en ce qu'il contient la 4-[3-(4-tert-butyl-cyclohexyl)-2-méthyl-propyl] -2, 6-diméthyl -morpholine . ■
    77 - Un agent selon la revendication 12, caractérisé en ce qu'il contient la 1-[3-(4-tert-butyl-cyclohexyl)-2-méthyl-propyl]-pipéridine.
    10 78 - Un agent selon la revendication 12, caractérisé
    en ce qu'il contient la 1-[3-(4-tert-butyl-cyclohexyl)-2-méthyl-propyl] -3-méthyl-pipéridine.
    79 - Un agent selon la revendication 12, caractérisé en ce qu'il contient la 4-[3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-
    15 propyl]-2,6-diméthyl-morpholin-4-oxyde.
    80 - Un agent selon la revendication 12, caractérisé en ce qu'il contient le 1-[3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-propyl] -pipéridin-1 -oxyde.
    81 - Un agent selon la revendication 12, caractérisé
    20 en ce qu'il contient le 1-[3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-
    propyl] -3-méthyl-pipéridin-1-oxyde.
    82 - Un agent selon la revendication 12, caractérisé en ce qu'il contient le 4-j_ 3-(p-t ert-butyl -phényl) -2-mé thyl -propyl]-morpholin-4-oxyde.
    25 83 - Un agent selon la revendication 12, caractérisé
    en ce qu'il contient la 1-[3-(p-tert-butyl-phényl)-1,2,3-tri-méthyl-2-propényl]-pipéridine.
    84 - Un agent selon la revendication 12, caractérisé en ce qu'il contient la 1-[3-(p-tert-butyl-phényl)-1,2,3-
    30 triméthyl-propyl]-pipéridine.
    85 - Un agent selon la revendication 12, caractérisé en ce qu'il contient la 1-[3~(p-tert-butyl-phényl)-1,2-diméthyl-2-propényl]-pipéridine.
    86 - Un agent selon la revendication 12, caractérisé
    35 en ce qu'il contient la 1-[3-(4-tert-butyl~cyclohexyl)-2-môthyl-
    propyl]-3-éthyl-pipéridine.
    87 - Un agent selon la revendication 12, caractérisé en ce qu'il contient la 1-[3-(4-tert-butyl-cyclohexyl)-2-méthyl pr opyl]-3,5-diméthyl-pip éri di n e.
    88 - Un agent .selon la revendication 12, caractérisé en ce qu'il contient la 1-[3-(4-tert-butyl-cyclohexyl)-2-méthyl propyl]-3,4-diméthyl-pipéridine.
    89 - Un agent selon la revendication 12, caractérisé en ce qu'il contient la 1-[3-(4-tert-butyl-cyclohexyl)-2-méthyl propyl]-3-éthyl-4-méthyl-pipéridine.
    90 - Un agent selon la revendication 12, caractérisé en ce qu'il contient la 1-[_3-(4—tert-butyl-cyclohexyl)-2-méthyl propyl]-3-ethyl-pipéridin-1-oxyde.
    91 - Un agent selon la revendication 12, caractérisé en ce qu'il contient le 1-[3-(4-tert-butyl~cyclohexyl)-2-méthyl propyl]-3,4-dimêthyl-pipéridin-1-oxyde.
    92 - Un agent selon la revendication 12, caractérisé en ce qu'il contient le 1-L3-(4-tert-butyl-cyclohexyl)-2-méthyl propyl]-3,5-diméthyl-pipéridin-1-oxyde.
    93 - Un agent selon la revendication 12, caractérisé en ce qu'il contient le 4-[3-(4-tert-butyl-cyclohexyl)-2-méthyl propyl]-2,6-diméthyl-morpholin-4-oxyde.
    94 - Un agent selon la revendication 12, caractérisé en ce qu'il contient la 1-[3-(p-tert-butyl-phényl)-2,3-diméthyl' 2-propényl]-3-méthyl-pipéridine.
    95 - Un agent selon la revendication 12, caractérisé en ce qu'il contient la 1-[3-(p-tert-butyl-phényl)-2,3-diméthyl' 2-propényl]-3,5-diméthyl-pipéridine.
    96 - Un agent selon la revendication 12, caractérisé en ce qu'il contient la 1-[3-(p-tert-butyl-phényl)-2,3-diméthyl-propyl]-3-méthyl-pipéridine.
    97 - Un agent selon la revendication 12, caractérisé en ce qu'il contient la 1-[3-(p-tert-butyl-phényl)-2,3-diméthyl-propyl]-3,5-diméthyl-pipéridine.
    98 - Un agent selon la revendication 12, caractérisé en ce qu'il contient la 4-[3-(p-tert-butyl-phényl)-2,3-diméthyl-propyl]-2,6-diméthyl-morpholine.
    99 - Un agent selon la revendication 12, caractérisé en ce qu'il contient le 1-L3-(4-tert~butyl-cyclohexyl)~2-méthyl-propyl]-pipéric[iQ_i-oxyde.
    -66-
    10
    15
    100 - Un agent selon la revendication 12, caractérisé en ce qu'il contient le 1-[3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-2-propényl]-pipéridin-1-oxyde.
    101 - Un agent-selon la revendication 12, caractérisé en ce qu'il contient le 1-[3-(4-tert-butyl-cyclohexyl)-2-méthyl-2-propényl]-3-méthyl-pipéridin-1-oxyde.
    102 - Un procédé de préparation d'un agent selon l'une des revendications 12 à 101, caractérisé en ce que l'on mélange un composé défini dans les revendications 12 à 101 en quantités appropriées avec un support inerte.
    103 - L'utilisation d'un agent selon les revendications '12 à 101 à la lutte contre les champignons qui causent des dommages aux plantes.
    104 - Un procédé de lutte contre les champignons qui causent des dommages aux plantes caractérisé en ce que l'on applique un agent selon les revendications 12 à 101 en quantités efficaces sur les objets à protéger.
    105 - Les composés de formule générale
    20
    25
    30
    35
    Rr où ILj et R^ représentent un hydrogène ou un méthyle, R^, R^ et Rg un hydrogène ou un alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, où deux des substituants R^, R^ et Rg peuvent être liés à chaque fois au même atome de carbone ou former ensemble un noyau hexagonal alicyclique/6u aromatique condensé;
    X représente un groupe méthylène ou un atome d'oxygène; X représente les nombres entiers 0 ou 1 et les liaisons pointillées peuvent être hydrogénées,
    et les sels d'addition acides de tels composés qui présentent un caractère basiaue.
    -67-
    106 - Les composés de formule générale
    R,
    /rr~Y5
    w "a
    VR,
    où , R^, R^, R^, Rg et X et les liaisons pointillées ont la 10 signification donnée dans la formule I.
    107 - Les composés de formule générale
    15
    R,
    JRc p~X"* - .
    * .* VI Ib
    Rr où Ryj, R^, R^, R^, Rg et X et les liaisons pointillées ont la 20 signification donnée dans la formule I.
    108 - Les composés de formule générale
    25
    où Ryj, R^, 'V R^, Rg et X et les liaisons pointillées ont la 30 signification donnée dans la formule I.
    109 - Les composés de formule générale
    35
    R,
    R<
    -68-
    où , R^, R^, R,-, Rg et X et les liaisons pointillées ont la significationàonnée dans la formule I.
    110 - Les composés de formule générale
    4
    I
    R/
    iV_AR(
    10
    où R^, R^, R^, R^, Rg et X et les liaisons pointillées ont la signification donnée dans' la formule I.
    111 - Les composés de formule générale
    15
    20
    Rc
    Id où R^ , R~, R^, R,-, Rg et X et les liaisons pointillées ont la signification donnée dans la formule I.
    112 - Les composés de formule générale - .
    25
    30
    où R^, R^, R^, R^, Rg et X et les liaisons pointillées ont la signification donnée dans la formule I.
    113 - Les composés de formule générale
    35
    h
    -69-
    où R^, R^ et X ont la signification donnée dans la revendication 1, et Ry, Rg et R^ représentent un hydrogène ou un méthyle.
    114 - La 1-[3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-propyl]-pipéridine. '
    5 115 •- La 1-[3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-propyl]-
    3-méthyl-pipéridine.
    116 - La 4-[3-(p~tert-butyl-phényl)-2-méthyl-propyl]-morpholine.
    117 - La 4-[3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-propyl]~ 10 2,6-diméthyl-morpholine. •
    118 - La 1-[3-p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-propyl]-décaquinoléine.
    119 - La 2-[3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-propyl]-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine.
    15 120 - La 1-[3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-propyl]-
    3,5-cLimé thyl-pipéri din-1 -oxyde.
    121 - Le 1-[3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-propyl]-2,4-diméthyl-pipéridin-1-oxyde.
    .122 - Le 1-[3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-propyl]-20 2,5-diméthyl-pipéridin-1-oxyde.
    123 - Le 1-[3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-propyl]-3)5-diméthyl-pipéridin-1-oxyde.
    124 - Le 1-[3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-propyl]-3,4-diméthyl-pipéridin-1-oxyde.
    25 125 - Le 1-[3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-propyl]-
    3-éthyl-pipéridin-1-oxyde.
    126 - Le 1-[3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-propyl]-3-éthyl-4-méthyl-pipéridin-1-oxyde.
    127 - Le 1-[3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-propyl]-30 2,4,6-triméthyl-pipéridin-1-oxyde.
    128 - Le 1-[3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-propyl]-3,3-diméthyl-pipéridin-1-oxyde.
    129 - La 1-L3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-2-propé-nyl]-2-éthyl-pipéridine.
    35 130 - La 1-[3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-2-propé
    nyl] -3-méthyl-pipéridine .
    131 - La 1-[3-(p-tert-butyl~phényl)-2-méthyl-2-propé-nyl]-3-éthyl-pipéridine.
    -70-
    132 - La 1-[3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-2-propényl]-2,6-diméthyl-pipéridine.
    133 - La 1-[3-(p-tert-butyl-phényl)~2-méthyl-2-propényl]-2,4-dimêthyl-pipéridine.
    5 134 - La 1-[3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-2-pro pényl] -2,5-diméthyl-pipéridine.
    • - 135 - La .1-[3-(p~tert-butyl-phényl)-2-méthyl-2-propényl]
    -5-éthyl-2-méthyl-pipéridine.
    136 - La 1-[3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-2-propé-10 nyl]-3j5-diméthyl-pipéridine.
    137 - La 1-[3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-propyl]-2-méthyl-pipéridine.
    138 - La 1-[3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-propyl]-4-méthyl-pipéridine.
    15 139 - La 1-[3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-propyl]-4-
    éthyl-pipéridine.
    140 - La 1-[3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-propyl]-2,6-diméthyl-pipéridine.
    141 - La 1-[3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-propyl]-20 1,2,3,4-tétrahydroquinoléine.
    142 - La 1-[3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-2-propé-nyl]-4-éthyl-pipéridine.
    143 - La 1-[3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-2-propé-nyl]-3,4-diméthyl-pipéridine.
    25 144 - La 1-[3-(p-tert-butyl-phényl)-2~méthyl-2-propé-
    nyl]-3-éthyl-4 -méthyl-pipéridine.
    145 - La 1-[3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-2-propé-nyl]-2,4,6-triméthyl-pipéridine.
    146 - La 1-[3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-2-propé-30 nyl]-3,3-diméthyl-pipéridine.
    147 - Le 4-[3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-2-propényl] -2,6-diméthyl-morpholin-4-oxyde.
    148 - La 2-[3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-propyl]-décahydroisoquinoléine.
    35 149'- La 4-[3-(p-tert-butyl-phényl)-2,3-diméthyl-2-
    propényl]-2,6-diméthyl-morpholine.
    150 - La 1-[3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-propyl]-2-éthyl-pipéridine.
    151 - La 1-[3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-propyl] 3-éthyl-pipéridine.
    152 - La 1-[3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-propyl]
  2. 2.4-diméthyl-pipéridine.
    5 153 - la 1-[3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-propyl]
    2.5-diméthyl-pipéridine.
    154 - La 1-[3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-propyl] 5-éthyl-2-méthyl-pipéridine.
    155 - La 1-[3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-propyl] 10 3,5-diméthyl-pipéridine.
    156 - La 1-[3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-propyl] 3,4-diméthyl-pipéridine.
    157 - La 1-[3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-propyl] 3-éthyl-4-méthyl-pipéridine.
    15 158 - La 1-[3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-propyl]
    2,4,6-triméthyl-pipéridine.
    159 - La 1-[3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-propyl] 3,3-diméthyl-pipéridine.
    160 - La 1-[3-(p-tert-butyl-phényl)-2,3-diméthyl-pro 20 pyl]-pipéridine.
    161 - La 1-[3-(p-tert-butyl-phényl)-1,2-diméthyl-pro pyl]-pipéridine.
    162 - La 1-[3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-2-propé nyl]-pipéridine.
    25 163 - La 4-[3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-2-propé
    nyl]-2,6-diméthyl-morpholine.
    164 - La 1-[3-(p-t.ert-butyl-phényl)-2,3-diméthyl-2-propényl]-pipéridine.
    165 - La 1-[3-(4-tert-butyl-cyclohexyl)-2-méthyl-2~ 30 propényl]-pipéridine.
    166 - La 1-[3-(4-tert-butyl-cyclohexyl)-2-méthyl-2-propényl]-3-méthyl-pipéridine.
    167 - La 4-[3-(4-tert-butyl-cyclohexyl)-2-méthyl-2-propényl]-2,6-diméthyl-morpholine.
    35 168 - Le 1-[3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-propyl]-
    3,3-diméthyl-pipéridin-1-oxyde.
    169 - La 4-[3-(4-tert-butyl-cyclohexyl)-2-méthyl-propyl] -2 ,6-diméthyl-morpholine.
    -72-
    170 - La 1 -[3-(4-tert-butyï-cyclohexyl)-2-méthyl-propyl J-pipéridine.
    171 - La 1-[3-(4-tert-butyl-cyclohexyl)-2~méthyl-propyl]-3-méthyl-pipéridine.
    5 172 - -Le 4-[3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-propyl]- '
    2,6-diméthyl-morpholin-4-oxyde.
    173 - Le 1-[3-(p-"tert-butyl-phényl)-2-méthyl-propyl]-pipéridin-1-oxyde.
    174 - Le 1-[3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-propyl]-10 3-méthyl-pipéridin-1-oxyde.
    175 - Le 4-[3-(p-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-propyl]-morpholin-4~oxyde.
    176 - La 1-[3-(p-tert-butyl-phényl)-1,2,3-triméthyl-2-propényl]-pipéridine.
    15 177 - 1-[3-(p-tert-butyl-phényl)-1,2,3-triméthyl-
    propyl]-pipéridine. •
    178 - La 1-[3-(p-tert-butyl-phényl)-1,2-diméthyl-2-propényl]-pipéridine.
    179 - La 1-[3-(4-tert-butyl-cyclohexyl)-2-méthyl-pro-20 pyl]-3-éthyl-pipéridine.
    180 - La 1-[3-(4-tert-butyl-cyclohexyl)-2-méthyl-propyl] -3 ,5-dimé thyl -pipéridine .
    181 - La 1-[3-(4—tert-butyl-cyclohexyl)-2-méthyl-propyl] -3 ,4-diméthyl-pipéridine.
    25 182 - La 1-L3-(4-tert-butyl-cyclohexyl)-2-méthyl-
    propyl] -3-éthyl-4-méthyl-pipéri dine.
    183 - Le 1-[3-(4-tert-butyl-cyclohexyl)-2-méthyl-propyl] -3-éthyl -pipéridin-1 -oxyde .
    184 - Le 1-[3-(4-tert-butyl-cyclohexyl)-2-méthyl-pro-30 pyl]-3,4-diméthyl-pipéridin-1-oxyde.
    185 - Le 1-[3-(4-tert-butyl-cyclohexyl)-2-méthyl-propyl] -3 ,5-diméthyl-pipéridin-1-oxyde.
    186 - Le 4-[_3-(4-tert-butyl-cyclohexyl)-2-mêthyl-propyl]-2,6-diméthyl-morpholin-4-oxyde.
    35 187 - Le 1-[3-(4-tert-butyl-cyclohexyl)-2-méthyl-
    propyl] -pipéridin-1-oxyde.
    188 - Le 1-[3-(p-"bert-butyl-phényl)-2-méthyl-2-propényl]-pipéridin-1-oxyde.
    -73-
    189 - Le 1-[3-(4~tert-butyl-cyclohexyl)-2-méthyl-2-propényl]-3-méthyl-pipéridin-1-oxyde.
    190 - La 1-[3-(p-tert-butyl-phényl)-2,3-diméthyl-2-propényl]-3-méthyl-pipéridine.
    5 191 - La 1-[3-(p-tert-butyl-phényl)-2,3-diméthyl-2-
    propényl]-3,5-dimêthyl-pipéridine.
    192 - La 1-[3-(p-tert-butyl-phényl)-2,3-diméthyl-propyl]-3-méthyl-pipéridine.
    193 - La 1-[3-(p-tert-butyl-phényl)-2,3-diméthyl-10 propyl]-3,5-diméthyl-pipéridine.
    194 _ La 4_[3-(p-tert-butyl-phényl)-2,3-diméthyl-'propyl]-2,6-diméthyl-morpholine.
    195 - Le 1-[3-(4—tert-butyl-cyclohexyl)-2-méthyl-propyl] -3-méthyl-pipéridin-1-oxyde.
    15 196 - Un procédé de préparation d'une préparation pharmaceutique, caractérisé en ce que l'on mélange au moins l'un des composés mentionnés dans les revendications 105 à 195 avec des supports solides et/ou liquides appropriés à l'administration thérapeutique, non toxiques, inertes, habituels 20 dans de telles préparations et en ce que l'on met le tout sous une forme appropriée.
    ORIGINAL
    ■ . - -V. -•
    ••
    en 4.*^. juges -£UU contenant ûi&tf) Renvois —£XV- mot ajoute mot rayé nul
    LJ/RAU
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