Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych izochinoliny o wzorze ogólnym 1, w którym A oznacza grupe pirydylo- wa-3, izochinolilowa-5, 3-alkiloizochinolilowa-5, w której czesc alkilowa zawiera 1—10 atomów wegla w lancuchu prostym lub rozgalezionym, w postaci izomerów (R) i (S) oraz ich mieszanin lub soli addycyjnej z kwasem.Sposobem wedlug wynalazku nowe produkty o wzorze ogólnym 1 otrzymuje sie przez dzialanie aminy o wzorze ogólnym A—NH2 w którym A ma znaczenie podane poprzednio, na sól o wzo¬ rze ogólnym 2, w którym Rj oznacza atom chlo¬ ru, rodnik alkilotio którego czesc alkilowa zawie¬ ra 1—4 atomów wegla, lub benzylotio, a Aj- ozna¬ cza anion.Gdy Rj oznacza atom chloru, Ai_ oznacza jon chlorkowy a reakcje prowadzi sie w rozpuszczal¬ niku organicznym takim jak acetonitryl w obec¬ nosci czynnika alkalicznego kondensujacego takie¬ go jak trójetyloamina, w temperaturze okolo 20°C.Gdy Rj oznacza rodnik alkilotio, korzystnie metylotio lub rodnik benzylotio, A!- oznacza jon jodkowy, siarczanowy, czterofluoroboranowy lub fluorosulfonianowy a reakcje prowadzi sie w roz¬ puszczalniku organicznym zasadowym takim jak: pirydyna w temperaturze 30—50°C.Sól o wzorze ogólnym 2 w którym R^ oznacza atom chloru a Ai- oznacza jon chlorkowy, moze 10 15 20 25 30 byc otrzymana przez dzialanie czynnika chloruja¬ cego takiego jak fosgen, pieciochlorek fosforu, chlorek tionylu lub chlorek oksaililu na 1, 6, 11, lla-czterowodoro = [1,3-tiazyno] [3,4-13-] izochino- linotion-4 o wzorze 3.Zazwyczaj reakcje prowadzi sie w rozpuszczal¬ niku organicznym lub w mieszaninie rozpuszczal¬ ników organicznych takiej jak mieszanina toluen czterowodorofuran, w temperaturze 0—70°C.Sól o wzorze ogólnym 2 w którym Rx oznacza rodnik alkilotio lub benzylotio a Af oznacza jon jodkowy, siarczanowy, czterofluoroboranowy lub fluorosulfonianowy moze byc otrzymany przez dzialanie reaktywnego estru o wzorze ogólnym R/—Ax w którym R/ oznacza rodnik alkilowy zawierajacy 1—4 atomów wegla lub benzylowy, a Ax oznacza reszte estru reaktywnego taka jak atom jodu lub rodnik alkoksysulfonyloksy, lub przez dzialanie czterofluoroboranu trójetylookso- niowego lub fluorosulfonianu metylu na zwiazek o wzorze 3.Zazwyczaj reakcja zachodzi w obecnosci lub bez rozpuszczalnika organicznego takiego jak dwuchlorometan, chloroform lub dwuchloroetan w temperaturze bliskiej 20°C. 1, 6, 11, lla-czterowodoro [1,3-tiazyno] [3,4-b] izochinolinotion-4 o wzorze 3 moze byc sporza¬ dzony przez reakcje 3-/2-hydroksyetylo/-l, 2, 4, 4-czterowodoroizochinoliny kolejno z dwusiarcz¬ kiem wegla w obecnosci trójetyloaminy a na- 113 230113 230 stepnie chlorkiem metanosulfonylu lub chlorkiem tolueno-4-sulfonylu i nastepna cyklizacje otrzyma¬ nego produktu posredniego.Reakcja dwusiarczku wegla zachodzi zazwyczaj w obecnosci zasady takiej jak amina trzeciorze¬ dowa, na przyklad, trójetyloamina.Dzialanie kolejno dwusiarczku wegla, a nastep¬ nie chlorku metanosulfonylu lub chlorku tolueno- -4-sulfonylu przeprowadza sie korzystnie w roz¬ puszczalniku organicznym takim jak pirydyna w temperaturze zawartej pomiedzy —10 a 20°C.Cyklizacje prowadzi sie zazwyczaj przez ogrze¬ wanie w rozpuszczalniku organicznym takim jak dwumetyloformamid lub w mieszaninie roz¬ puszczalników organicznych np. dwumetyloforma- mid^-pirydyna, w temperaturze zawartej pomie¬ dzy 50 a 100°C. Dla przeprowadzenia tej cyklizacji wyc&ielanie produktu przejsciowego nie jest ko¬ nieczne. ~- 3-(2-Hydroksyetylo)-l, 2, 3, 4-czterowodoroizo- chinolina moze byc sporzadzone z 3-hydroksyme- tylo-l-2-3-4-czterowodoroizochinoliny metoda opi¬ sana przez T. A. Crabba i wspólprac, J. C S.Perkin II, 370 (1977). 3-Hydroksymetylo-l, 2, 3, 4-czterowodoroizochi- nolina moze byc sporzadzona z fenyloalaniny spo¬ sobem opisanym przez S. Yamade i T. Kuniede, Chem. Pharm. Buli., 15, 490 (1967).Gdy stosuje sie L-fenyloalanine, produkt o wzo¬ rze ogólnym 1 otrzymuje sie jako izomer (S). Gdy stosuje sie D-fenyloalanine, produkt o wzorze ogólnym 1 otrzymuje sie jako izomer (R). Gdy stosuje sie D, L-fenyloalanine, produkt o wzorze ogólnym 1 otrzymuje sie w konfiguracji (R, S).Nowe produkty wytwarzane sposobem wedlug wynalazku moga byc ewentualnie przeksztalcone w sole addycyjne z kwasami. Sole addycyjne z kwasami moga byc otrzymane przez dzialanie produktów na kwasy w odpowiednich rozpuszczal¬ nikach; jako rozpuszczalniki organiczne stosuje sie na przyklad alkohole, ketony, etery lub roz¬ puszczalniki chlorowane: utworzona sól wytraca sie po ewentualnym zatezeniu jej roztworu, od¬ dziela sie ja przez filtracje lub dekantacje.Nowe produkty o wzorze ogólnym 1 i/lub ich sole moga byc ewentualnie oczyszczane metodami fizycznymi takimi jak krystalizacja lub chroma¬ tografia. Nowe produkty otrzymane sposobem we¬ dlug wynalazku posiadaja znakomite wlasciwosci farmakologiczne. Sa one szczególnie interesujacy¬ mi srodkami przeciwbólowymi, przeciwzapalnymi i przeciwgoraczkowymi.Dzialanie przeciwbólowe objawia sie u myszy w dawkach 0,25+50 mg/kg podawanych droga do¬ ustna, metoda Siegmunda i wspólprac, Proc. Soc Exp. Biol. Med., 95, 729 (1957).Dzialanie przeciwzapalne objawia sie u szczura w dawkach 0,25+50 mg/kg" podawanych droga doustna, metoda K. F. Benitza i L. M. Halla, Arch. Int. Pharmacodyn., 144, 185 (1963).Dzialanie przeciwgoraczkowe objawia sie u szczura w dawkach 0,25—50 mg/kg podawanych droga doustna, metoda J. J. Louxa i wspólprac, Toxicol. Appl. Pharmacol., 22, 674 (1972).Z drugiej strony, produkty otrzymane sposobem wedlug wynalazku okazuja sie bardzo malo tok¬ syczne. Ich toksycznosc ostra u myszy jest zawar¬ ta pomiedzy 500 i 5000 mg/kg przy podawaniu 5 droga doustna.Szczególnie interesujace sa produkty o wzorze ogólnym 1, w którym symbol A oznacza grupe izochinolilowa-5 lub 3-alkiloizochinolilowa-5, która w czesci alkilowej zawiera nizszy alkil o lancuchu 10 prostym np. 3-metyloizochinolilowa-5, a zwlaszcza 4-[(izochinolilo-5)imino] -1, 6, 11, lla-czterowodoro [1,3-tiazyno] [3,4-b] izochinolina-(R, S) i 4[(3-mety- loizochinolilo-5)imino]-l, 6, 11, lla-czterowodoro [1,3-tiazyno] [3,4-b] izochinolina-(R, S). 15 W zastosowaniach medycznych nowe produkty wykorzystuje sie w postaci zasady lub w postaci dopuszczalnych farmakologicznie soli, to znaczy nietoksycznych w stosowanych dawkach.Nastepujace przyklady ilustruja sposób wedlug 20 wynalazku.Przyklad I. Do roztworu 0,42 g 5-aminoizo- chinoliny w 20 ml pirydyny dodano 0,67 g jodku 4-metylotio-l, 6, 11, lla-czterowodoro-[1,3-tiazyno] [3,4-b] izochinoliniowego-(RS), po czym ogrzewano 25 w ciagu 48 godzin w temperaturze 40°C. Odparo¬ wano do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (23 hPa) w temperaturze 50°C. Pozostalosc roz¬ puszczono w mieszaninie 50 ml chlorku metylenu i 20 ml 2n wodorotlenku sodowego. Faze organicz- ** na zdekantowano, przemyto dwukrotnie porcjami po 30 ml wody, osuszono mad siarczanem magne¬ zu, po czym odsaczono i zatezono do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (53 hPa) w temperatu¬ rze 30°C. Pozostalosc oczyszczono chromatogra¬ ficznie na 6 g silikazelu w kolumnie o srednicy 0,7 cm eluujac chlorkiem etylenu i zbierajac frak¬ cje po 30 ml. Frakcje 3—5 polaczono i odparowa¬ no do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (53 hPa) w temperaturze 30°C. Tak otrzymano 0,14 g 4(izochinolilo-5)imino]-l, 6, 11, lla-czterowo- doro[l,3-tiazyno] [3,4-b]izochinoliny-(RS) w postaci bialych krysztalów o temperaturze topnienia 150°C. 4R Jodek 4-metylotio-l,' 6, 11, lla-czterowodoro [1,3-tiazyno] [3,4-b]izochinoliniowy-(RS) mozna sporzadzic nastepujacym sposobem: 0,67 g 1, 6, 11, 1 la-czterowodoro[l,3tiazyno] [3,4-b]izochinolinotio- nu-4-(RS) rozpuszczono w 20 ml jodku metylu. 50 Po uplywie 15 minut w temperaturze okolo 20°C mieszanine zatezono pod zmniejszonym cisnieniem (27 hPa) w temperaturze 20°C.W ten sposób otrzymano 1,05 g jodku 4-metylo¬ tio-l, 6, 11, lla-czterowodora[l,3-tiazyno] [3,4-b] 55 izochinoliniowego-(RS). 1, 6, 11, lla-czterowodoro[l,3-tiazyno] [3,4-b] izochinolinotionu-4-(RS) sporzadzono nastepujacym sposobem: do roztworu 5,3 ml trójetyloaminy w 3 ml dwusia/rczfcu wegla w 100 ml pirydyny 60 wkroplono mieszajac w temperaturze okolo — 10°C roztwór 3,1 g 3-(2-hydroksyetylo)-l, 2, 3, 4-cztero- wodoroizochinoliny-(RS) w 15 ml pirydyny. Mie¬ szanine reakcyjna utrzymywano w tej tempera¬ turze w ciagu 17 godzin, po czym wkroplono roz- 65 twór 1,35 ml chlorku metanosulfonylu w 10 ml 35113 230 6 pirydyny i mieszanine pozostawiano do reagowa¬ nia na okres 2 godzin -w temperaturze okolo 20°C.Do mieszaniny reakcyjnej dodano 100 ml dwume- tyloformamidu, a nastepnie odparowano do sucha w temperaturze 80°C pod zmniejszonym cisnie¬ niem (27 hPa).Pozostalosc oczyszczono chromatograficznie na 60 g silikazelu w kolumnie o srednicy 2 cm elu- ujac chlorkiem metylenu i zbierajac frakcje po 200 ml. Frakcje 2—5 polaczono i odparowano do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (53 hPa) w temperaturze 30°C. Otrzymano w ten sposób 0,68 g 1, 6, 11, lla-czterowodoiro-i[il,3-tiazyno] [3,4-ib] izochinolinotionu-4-(RS) w postaci bialych kryszta¬ lów o temperaturze topnienia 162°C. 3-(2-hydro- ksyetylo) 1, 2, 3, 4-czterowodoroizochinoline-(RS), która ma temperature topnienia 63—65°C mozna sporzadzic z 3-hydroksymetylo-l, 2, 3, 4-czterowo- doroizochinoliny-(RS) sposobem opisanym przez T. A. Crabba i wspólprac, w J. C. S. Perkin II, 370 (1977).Przyklad II. Postepujac w taki sam sposób jak w przykladzie I z odpowiednich substratów otrzymano 4-(3-pirydyloamino)-l, 6, 11, lla-cztero- wodoro [tiazyno-1,3] [3,4-b] izochinoline-(RS), któ¬ rej obojetny fumaran ma temperature topnienia 150°C.Przyklad III. Postepujac w taki sam sposób jak w przykladzie I z odpowiednich substratów otrzymano 4-[3-metlyoizochinolilo-5/imino]-l, 6, 11, lla-czterowodorol[tiazyno-l, 3] i[3,4-b] izochinoline- -(RS) w postaci bialych krysztalów o temperatu¬ rze topnienia 158°C.Przyklad IV. Postepujac w taki sam sposób jak w przykladzie I z odpowiednich substratów otrzymano 4-[/3-propyloizochinolilo-5/imino]-l, 6, 11, lla-czterowodoro[tiazyno-l, 3,] [3,4-b] izochino- 10 15 20 25 30 35 line-(RS), której obojetny fumaran ma temperatu¬ re topnienia 145°C.Przyklad V. Postepujac w taki sam sposób jak w przykladzie I z odpowiednich substratów otrzymano 4-C(3-oktyloizochinolilo-5)imino]-l, 6, 11, lla-czterowodorol[tiazyno-l,3] [3,4-b] izochinoline- -(RS), której kwasny fumaran ma temperature topnienie 144°C.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych izo¬ chinoliny o wzorze ogólnym 1, w którym A ozna¬ cza grupe 3-alkiloizochinolilowa-5, w której czesc alkilowa zawiera 1—10 atomów wegla w lancuchu prostym lub rozgalezionym, w postaci izomerów (R) i (S) oraz ich mieszanin, lub soli addycyjnej z kwasem, znamienny tym, ze dziala sie amina o wzorze ogólnym A—NH2, w którym A ma wy¬ zej podane znaczenie na sól o wzorze ogólnym 2, w którym Rx oznacza atom chloru, grupe alkilotio zawierajaca w czesci alkilowej 1—4 atomów we¬ gla lub grupe benzylotio a Af oznacza anion, po czym ewentualnie przeksztalca sie otrzymany pro¬ dukt w sól addycyjna z kwasem. 2. Sposób wytwarzania nowych pochodnych izo¬ chinoliny o wzorze ogólnym 1, w którym A ozna¬ cza grupe pirydylowa-3 lub izochinolilowa-5 w po¬ staci izomerów (R) i (S) oraz ich mieszanin lub soli addycyjnej z kwasem, znamienny tym, ze dziala sie amina o wzorze ogólnym A—NH2, w którym A ma wyzej podane znaczenie na sól o wzorze ogólnym 2, w którym R2 oznacza atom chloru, grupe alkilotio zawierajaca 1—4 atomów wegla w czesci alkilowej lub grupe benzylotio a Aj- oznacza anion, po czym ewentualnie prze¬ ksztalca sie otrzymany produkt w sól addycyjna z kwasem.N-A Wzór 1 Wzór 3 ooa-e ® R, Wzór 2 PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL