CH636615A5

CH636615A5 - Pharmaceutically effective, optionally substituted imidazo(1,5-d)-as-triazin-4-(3H)-ones and -thiones

Info

Publication number: CH636615A5
Application number: CH114578A
Authority: CH
Inventors: Rolf Paul; Judith Menschik; Bryant Leonidas Walworth
Original assignee: American Cyanamid Co
Priority date: 1977-02-03
Filing date: 1978-02-02
Publication date: 1983-06-15
Also published as: FR2384772A1; DK48778A; YU22078A; IL53783A; CA1097638A; GR73810B; JPS5398994A; IE46511B1; DE2804435A1; BE863567A; SE7801270L; IE780208L; NL7801230A; IL53783A0; JPS596316B2; AR224613A1; GB1597671A

Description

Die Erfindung bezieht sich auch auf therapeutische Zube-25 reitungen in Form einer Dosierungseinheit zum Hemmen des Enzyms Phospodiesterase bei Menschen und Säugetieren, die 5 bis 500 mg einer Verbindung der Formel:

30

Die Erfindung bezieht sich auf neue pharmazeutisch wirksame gegebenenfalls substituierte Imidazo-[l,5-d]-as-triazin-4(3H)-one und -thione der folgenden Strukturformel:

x n

R,

n-H i u

(I)

1

r-\ ^ I

R2 X N

(Ia)

40

worin X Sauerstoff oder Schwefel, Ri Wasserstoff, Chlor, Brom oder eine Alkylgruppe mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen und R2 Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlen-45 stoffatomen oder eine Phenyl-, Benzyl-, Methoxymethyl-oder o-Propoxyphenylgruppe bedeuten, und einen pharmazeutischen Träger enthalten.

Die erfindungsgemässen Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel Ia bzw. Ic sind in den Ansprüchen 50 5 bis 7 und 9 definiert.

Die Erfindung bezieht sich ferner auf neue Ausgangsstoffe für die Durchführung des Verfahrens nach Anspruch 5. Bei diesen Ausgangsstoffen handelt es sich um neue substituierte 3-(4-Imidazolylmethylen)-carbazinsäureester und-dithiocar-55 bazinsäureester der folgenden Strukturformel:

R,

60

n

NH

Rn

(IIa)

-Rr

65

In dieser Formel haben Ri und R2 die im Anspruch 8 angegebenen Bedeutungen, und Rs bedeutet eine Gruppe der Formel:

636615 4

O S

Il II

-CH = NH-C-O-R oder -CH = N-NH-C-S-R

worin R eine Methyl- oder Ethylgruppe darstellt. Die neuen 5 liegen, die folgendermassen dargestellt werden können und Ausgangsstoffe können in zwei tautomeren Formen vor- für die erfindungsgemässen Zwecke äquivalent sind:

R-

R,

n nh

"rr

R,

.X

hn n

R-,

-Rt

(IIa)

Die erfindungsgemässen neuen Verbindungen und die Ausgangsstoffe werden im allgemeinen als weisse bis gelbe kristalline Materialien mit charakteristischen Schmelzpunkten und Absorptionsspektren erhalten. Sie können durch Umkristallisieren aus üblichen organischen Lösungsmitteln, wie Methanol, Ethanol, Dimethylformamid oder Chloroform, gereinigt werden. Sie sind in nicht-polaren organischen

R.

Rn

R.

N

nh

(lila)

N

•ch2oh

R,

nh

-ch = n-nh

(iv)

(IIb)

Lösungsmitteln, wie Diphenylether und Tetrachlorkohlen-20 Stoff, gut löslich, aber in Wasser verhältnismässig unlöslich.

Die Verfahren zur Herstellung von erfindungsgemässen Verbindungen der Formel Ia, einschliesslich der Herstellung der neuen Ausgangsstoffe der Formel IV und V, können dem 25 folgenden Reaktionsschema entnommen werden.

Ro n

Ri

R,

nh

(IÌIb)

-cho

V

*2

N

0

S-0-.

V

m c-o-r

I

•ch = n-nh (v)

(Ic)

(Id)

In diesen Formeln bedeutet R eine Methyl- oder Ethyl- I, die von der Formel Ia nicht umfasst werden, können in gruppe, und Ri und r2 haben die in Anspruch 4 angegebenen gleicher Weise hergestellt werden. Man kann wie folgt vor-Bedeutungen. Die entsprechenden Verbindungen der Formel gehen: Ein entsprechend substituiertes 4-Imidazolmethanol

(Illa) wird mit konzentrierter Salpetersäure zu dem entsprechenden 4-Imidazolcarboxaldehyd (Illb) oxidiert. Diese Oxidation wird am besten in der Weise durchgeführt, dass jeweils 1 g Ausgangsmaterial (lila) in etwa 1 bis 7 ml konzentrierter Salpetersäure gelöst oder suspendiert und das Reak- s tionsgemisch 2 bis 3 Stunden auf Dampfbadtemperatur erwärmt wird. Stattdessen kann man aber auch das Reaktionsgemisch zunächst 8 bis 16 Stunden bei Zimmertemperatur stehenlassen, worauf es eine kurze Zeit (15 bis 30 Minuten) auf dem Dampfbad erwärmt wird. Die gebildete I0 Reaktionslösung wird vorzugsweise zuerst mit Wasser verdünnt und dann mit einer üblichen Base, wie Natronlauge,

Soda oder konzentriertem wässrigem Ammoniak, neutralisiert. Das ausgefallene Produkt (Illb) wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und durch Umkristallisieren aus einem [5 üblichen organischen Lösungsmittel, wie Ethylacetat oder Ethanol, gereinigt. Das 4-Imidazolmethanol (lila) kann aber auch mit aktiviertem Mangandioxid in Chloroform oder Tetrahydrofuran bei einer Temperatur zwischen Zimmertemperatur und Rückflusssieden während 4 bis 6 Stunden zu dem 2o 4-Imidazolcarboxaldehyd (Illb) oxidiert werden.

Der 4-Imidazolcarboxaldehyd (Illb) wird durch Behandlung mit Dithiocarbazinsäuremethyl- oder -ethylester bzw. mit Carbazinsäuremethyl- oder -ethylester ohne weiteres in den 3-(4-Imidazolylmethylen)-dithiocarbazinester (IV) oder 2s 3-(4-Imidazolylmethylen)-carbazinsäureester (V) übergeführt. Diese Kondensation wird zweckmässigerweise in einem niederen Alkanol als Lösungsmittel, das einige Tropfen Eisessig enthält, bei einer Temperatur von 25 bis 75°C durchgeführt, wobei sich das Produkt (IV) oder (V) 30 nahezu augenblicklich bildet und abfiltriert werden kann. Die Cyclisierung des 3-(4-Imidazolylmethylen)-dithiocarba-zinsäureesters (IV) und des 3-(4-Imidazolylmethylen)-carba-zinsäureesters (V) erfolgt durch Erwärmen in einem nichtpolaren hochsiedenden organischen Lösungsmittel, wie Diphe- 35 nylether, auf 175 bis 275°C, wodurch die entsprechenden Imidazo[l,5-d]-as-triazin-4-(3H)-thione (Ic) und Imi-dazo[l,5-d]-as-triazin-4-(3H)-one (Id) erhalten werden. Der Ringschluss erfolgt normalerweise innerhalb von 15 bis 30 Minuten bei der genannten Temperatur. 40

636 615

Die Verbindungen (Ia), in deren Formel Ri Chlor oder Brom bedeutet, werden durch Chlorierung bzw. Bromierung der entsprechenden Verbindungen der Formel Ib hergestellt. Diese Halogenierung wird durch Behandlung der Ausgangsmaterialien mit Chlor oder Brom in einem inerten Lösungsmittel, wie Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, bei 60 bis 90°C erzielt. Die Oxoverbindungen (Id) werden durch Behandlung mit Phosphorpentasulfid in einem inerten Lösungsmittel, wie Pyridin, bei 100 bis 150°C in die Thiover-bindungen (Ic) übergeführt.

Die Verbindungen der Formel I, worin Ri Iod bedeutet, können folgeridermassen hergestellt werden:

Ein Aldehyd (Illb), in dessen Formel Ri Wasserstoff bedeutet, wird in Methanol/HCI in das Dimethylacetal übergeführt. Letzteres wird iodiert und dann zu dem entsprechenden Iodaldehyd (IIIc) hydrolysiert:

R,

N

-JH

(IIIc)

-CHO

Der so erhaltene Iodaldehyd (IIIc) wird dann auf dem oben beschriebenen Weg in die gewünschte Verbindung (I), worin Ri Iod bedeutet, übergeführt.

Die Einführung eines Substituenten R4 in den Imidazo-as-triazinon-ring kann durch Behandlung des Aldehyds (Illb) mit einem Alkylmagnesiumbromid mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und anschliessende Jones-Oxidation bewirkt werden. Die letztgenannte Methode ist von Jones et al. in J.C.S. 1946, S. 39 und in J.C.S. 1953, S. 457,2548 und 3019 beschrieben. Während der Oxidation des sekundären Alkohols wird ein Keton (VIII) gebildet. Diese Reaktionen werden im folgenden veranschaulicht.

R.

N

R-

<JK

R,

+ Alkyl-.'-'gBr

N

NH

•cho

R-

(Illb)

.CHOH I

alkyl

OXIDATION

R,

N

R.

NH

-C = 0

I

Alkyl

(VI)

636 615

6

Die übrigen Stufen der Synthese von Verbindungen der Formel I, worin X Sauerstoff und R.4 von Wasserstoff verschieden ist, können nach dem oben beschriebenen Verfahren über eine Cyclisierung des Carbazinsäureesterderivats des Ketons der Formel VI in Diphenylether oder Vorzugs- 5 weise in o-Dichlorbenzol durchgeführt werden.

Die neuen Verbindungen gemäss der Erfindung wirken als Breitspektrum-Herbizide und inhibieren das Enzym cycli-sches AM P-Phosphodiesterase, von dem der Metabolismus von cyclischem AMP abhängt. Sie eignen sich für die ,0

Behandlung von Psoriasis, einer Erkrankung, bei welcher, wie berichtet, der Gehalt der Epidermis an cyclischem AMP vermindert wird. Ferner eignen sie sich zur Behandlung von Asthma, da ein erhöhter Gehalt an cyclischem AMP in den meisten Zellen, wie berichtet, die Freisetzung von Histamin 15 und anderer Regler inhibieren und da erhöhte Gehalte an cyclischem AMP in der glatten Bronchienmuskulatur Bron-chodiolatation verursachen sollen (Ann. Reports in Médicinal Chem., Bd. 10, S. 197,1975).

Die Inhibierung von Phosphodiesterase wird mit Hilfe der 2o im folgenden beschriebenen Mäusehaut- und Affenlungen-Phosphodiesterase(PDE)-Inhibierungstests ermittelt.

(A) Mäusehautinhibierung

Bereitung der Mäusehaut-PDE 25

3 bis 4 Monate alte haarlose Mäuse (Jackson Laboratories) werden durch Halsumdrehen getötet, und ihre Häute werden abgezogen. Epidermisstreifen mit einer Dicke von 0,2 mm werden gewogen und in einem Verhältnis von 100 mg/ml in eiskaltem tris-HCl-Puffer (0,04m, pH 8, enthaltend 0,005m 30 MgCh) homogenisiert. Die Homogenate werden 30 Minuten bei 17 000 g zentrifugiert. Die überstehende Flüssigkeit wird aufgeteilt und bei —20°C gelagert. Verdünnungen der PDE werden unmittelbar vor der Verwendung mit tris-HCl-Puffer vorgenommen. 35

Anionenaustauscherharz

AG1-X2,R), 200-400 mesh, Teilchengrösse etwa 37 bis 74 Mikron (ein zu 8% vernetztes Polystyrolanionenaustauscher-harz der Bio-Rad Lab.) wird mit 0,5n HCl, 0,5n NaOH, 0,5n 40 HCl und mehrere Male mit doppelt destilliertem Wasser bis zu einem pH-Wert von 5 gewaschen. Das Harz wird sich absetzen gelassen, und zwei Volumina Wasser werden zu einem Volumen abgesetztem Harz gegeben.

45

Reinigung von 3H-cyclischem AMP

3H-cyclisches AMP (21 c/m mol, Schwarz-Mann Inc.) wird durch Zugabe von 0,1 bis 0,2 ml Stammlösung (in 50prozen-tigem Ethanol) zu 5 ml Anionenaustauscherharz und 0,4 ml tris-HCl-Puffer gereinigt. Die Mischung wird in einem Wir- 50 beigerät behandelt und 5 Minuten bei 1200 g zentrifugiert, und die überstehende Flüssigkeit wird verworfen. Das Harz wird weitere acht Mal in der gleichen Weise mit zwei Volumina tris-HCl-Puffer gewaschen. Das an das Harz gebundene 3H-cyclische AMP wird durch zwei aufeinanderfolgende 55 Wäschen mit 4 ml 0,025 n HCl (pH-Wert des Harzes = 2,0) eluiert. Nach dem Zentrifugieren werden die vereinigten, 3H-cyclisches AMP enthaltenden sauren Waschflüssigkeiten aufgeteilt und lyophilisiert. Das Material wird bei -20°C trocken gelagert und unmittelbar vor Wiederverwendung mit 60 tris-HCl-Puffer in einem Volumen versetzt, womit etwa 200 000 CPM/0,1 ml erhalten werden.

PDE-Bestimmung

Die PDE-Aktivität wird nach der Methode von WJ. 65 Thompson und N.N. Appleman, Biochemistry Bd. 10, S. 311 (1971) bestimmt. Die Bestimmungen werden in 12x75 mm-Prüfgefässen aus Polypropylen durchgeführt. Das Reaktionsgemisch besteht aus 3H-cyclischem AMP (200 000 CPM),

nicht durch ein radioaktives Isotop markiertes cyclisches AMP, PDE (10 (ig Protein) und Testverbindung, die durch Auflösung der Verbindung in Methanol in einer Konzentration von 10 mg/ml und Verdünnen in tris-HCl-Puffer hergestellt wird. Die Endkonzentration der Testverbindungen in der Inkubationsmischung beträgt 10 |j.g/ml. Das Gesamtvolumen der Inkubationsmischung wird mit tris-HCl-Puffer mit einem Gehalt von 3,75 mMol 2-Mercaptoethanol auf 0,4 ml gebracht. Das Enzym wird 10 Minuten bei Zimmertemperatur in Gegenwart der Testverbindungen oder von Puffer inkubiert, ehe die Mischung aus 3H-cyclischem AMP und nicht markiertem cyclischem AMP zugesetzt wird. Die Reaktionen werden 15 Minuten bei 30°C geführt und dann durch Eintauchen in Aceton/Trockeneis bis zum Gefrieren und anschliessendes 3minütiges Erhitzen zum Sieden beendet. Die Gefässe werden auf Zimmertemperatur abgekühlt. Das bei der Umsetzung gebildete 3H-5'-AMP wird durch Zugabe von 0,1 ml einer Lösung von 5'-Nukleotidase (16 jig/ml in doppelt destilliertem Wasser, Crotalus Venom, Sigma Chemicals) zu den Gefässen, die 20 Minuten bei Zimmertemperatur stehengelassen werden, in 3H-Adenosin übergeführt. Diese Reaktion wird durch Zugabe von 1 ml eiskalter gerührter Harzaufschlämmung beendet, die markierten Nukleotide (einschliesslich 3H-cyclisches AMP), aber nicht 3H-Adenosin bindet. Die Gefässe werden in einer Wirbelvorrichtung behandelt und 15 Minuten in ein Eisbad eingetaucht. Dann wird 5 Minuten bei 1200 g zentrifugiert. Von jeder Probe werden 0,5 ml entnommen, in Flüssigscintilla-tionsgefässe mit 10 ml Ready-Solv VI (Beckman Ind.) eingebracht und auf Radioaktivität gezählt. Besitmmungsblind-proben mit Puffer anstelle von PDE ergeben weniger als 1 % des insgesamt zugesetzten 3H-cylischen AMP, wenn 3H-cycli-sches AmP wie angegeben gereinigt wird.

(B) Affenlungeninhibierung

Bereitung von Affenlungen-cyclisches AMP-Phosphodi-esterase

Lungenparenchym von afrikanischen grünen Affen wird in einem Waring-Mischer homogenisiert und 20 Minuten bei 40 000 g zentrifugiert. Die überstehende Flüssigkeit wird auf eine 70prozentige Sättigung an Ammoniumsulfat gebracht und zentrifugiert, und der Rückstand wird erneut gelöst und dialysiert, worauf unterteilt wird und die Anteile bei -20°C ■ gelagert werden.

Bestimmung der Affenlungenphosphodiesterase ' . Die Phosphodiesterase wird nach der Methode von Thompson und Appleman, loc. cid., bestimmt. Ein Bestim-mungsgefäss enthält 0,4 ml einer Lösung aus folgenden Bestandteilen: 45 mM tris-HCl-Puffer, pH 7,4,6,25 M MgCh, 0,1 mM Dithioerythrit, IO"6 M cyclisches AMP, 0,1 uCi [3H]-cyclisches AMP und Testverbindung in der gewünschten Konzentration (gewöhnlich 1 mM oder 0,1 mM). In Wasser schwer lösliche Verbindungen werden in einer Konzentration in Methanol gelöst, die dem 40fachen der gewünschten Konzentration entspricht, und 20fach mit Wasser verdünnt. Wenn die Verbindung zu diesem Zeitpunkt noch nicht gelöst ist, wird sie durch Beschallung suspendiert, ehe sie im Verhältnis 1:2 verdünnt und in das Bestimmungs-gefäss gegeben wird. In diesem Fall wird die Aktivität des Enzyms in Gegenwart der Verbindung mit einer Lösungsmittelblindprobe (2,5% Methanol) verglichen, obgleich das Lösungsmittel allein einen vernachlässigbaren Effekt hat. Die Reaktion wird durch Zugabe von Enzym eingeleitet und 20 Minuten bei 25°C fortgeführt. Sie wird durch 2minütiges Inkubieren bei 100°C beendet. Die Gefässe werden auf 25°C abgekühlt, mit jeweils 0,8 ,ug 5'-Nukleotidase (Crotolus Ada-

7

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mantustoxin) versetzt und 30 Minuten bei 25°C inkubiert. 1 ml Suspension von Bio-Rad Labs. AGIXI (etwa 0,5 ml abgesetztes Harz) wird zugegeben, die Gefässe werden bei 900 g 10 Minuten zentrifugiert, und Anteile der überstehenden Flüssigkeit werden zur Scintillationszählung entnommen. Die Inhibierung durch die Testverbindung wird folgendermassen berechnet:

Prozent der Kontrolle =

Verbindung - Blindprobe Kontrolle - Blindprobe

Verbindung = cpm in Gegenwart von Verbindung Kontrolle = cpm in Abwesenheit von Verbindung und Blindprobe = cpm in Abwesenheit von Enzym

Da diese Bestimmung Hydrolyse von cyclischem AMP zu AMP (durch Phosphodiesterase) und Hydrolyse von AMP zu Adenosin (durch 5'-Nukleotidase) umfasst, scheint eine Verbindung, die Nukleotidase weitgehend inhibiert, auch Phosphodiesterase zu inhibieren. Aus diesem Grund werden Kontrollgefässe, die pH]-AMP anstelle von [3H]-cyclischem APM enthalten, parallel mitlaufen gelassen. Eine Korrektur der anscheinenden Phosphordiesteraseaktivität wird für die seltenen Verbindungen vorgenommen, die die Hydrolyse von AMP inhibieren.

Kriterium für die Aktivität als Inhibitor von Haupt-phosphodiesterase

Eine Verbindung wird als wirksam angesehen, wenn sie stärker als Theophillin inhibiert, d.h. zu 50% der Kontrolle bei einer Konzentration der Verbindung von 1 mM oder zu 80% der Kontrolle bei einer Konzentration von 0,05 mM der Verbindung.

Die mit beispielhaften Vertretern der erfindungsgemässen Verbindungen erhaltenen Ergebnisse der Inhibierung von Phosphodiesterase sind in der folgenden Tabelle I zusammengestellt.

Tabelle l (Fortsetzung)

d]-as-triazin-4(3H)-thion wirksam wirksam

8-Methyl-imidazo[ 1,5-d]-as-5 triazin-4(3 H)-thion wirksam

6-o-Propoxyphenyl-imidazo[ 1,5-d]-as-triazin-4(3H)-on wirksam

6-Benzyl-imidazo[l ,5-d]-as-

triazin-4(3H)-on wirksam

10 6-tert.- Butyl-imidazo[ 1,5-d]-as-

triazin-4(3H)-on wirksam

8-Methyl-imidazo[ 1,5-d]-as-

triazin-4(3H)-on wirksam

6,8-Dimethyl-imidazo[l ,5-d]-as-!5 triazin-4(3 H)-thion wirksam

Einige der neuen Verbindungen gemäss der Erfindung zeigen bei nichttoxischen Dosen antihypertensive Wirksamst" keit und eignen sich somit als hypotensive Mittel. Die pharmakologische Prüfung dieser Verbindungen hat ergeben, dass sie diese Eigenschaften bei einem erwünschten weiten Abstand zwischen Dosen, die zu einem erniedrigten Blutdruck führen, und solchen, die toxische Symptome ergeben 25 haben. Bei der Bestimmung dieses Effekts auf Hypertension werden etwa 300 g schwere ausgewachsene männliche 16 bis 20 Wochen alte spontan hypertensive Ratten von Taconic Farms, Germantown, New York, verwendet. Diesen Ratten werden die Testverbindungen in der angegebenen Dosierung 30 durch Schlundsonden verabreicht. Die Wirkstoffe werden in 2prozentiger Stärke (2 ml/kg) suspendiert. Eine zweite gleiche Dosis der Testverbindung wird in der 24. Stunde verabreicht. Der mittlere arterielle Blutdruck (MAP) der bei Bewusstsein befindlichen Ratten wird in der 28. Stunde 35 direkt durch Femoralarterienpunktur gemessen. Die Ergebnisse dieses Tests sind in Tabelle II zusammengestellt.

Tabelle II

Tabelle I

40 Verbindung

MAP (mm Hg)

Dosis mg/kg

28. Stunde

Verbindung

Affenlungen-Phospho-

Mäusehaut-Phos-

Imidazo[l,5-d]-as-triazin-4(3H)-

diesterase (B)

phodiesterase(A)

thion

100

123

45 8-Methyl-imidazo[l ,5-d]-as-triazin-

6-Propyl-imidazo[l,5-d]-as-

4(3H)-thion

25

130

triazin-4(3 H)-thion wirksam wirksam

6-Propyl-imidazo[l,5-d]-as-triazin-

8-Methyl-6-phenyl-imidazo[l,5-

4(3H)-thion

100

136

d]-as-triazin-4(3H)-thion

wirksam

8-Methyl-6-phenyI-imidazo[l,5-d]-

6-Phenyl-imidazo[ 1,5-d]-as-

50 as-triazin-4(3H)-thion

100

128

triazin-4(3H)-on

wirksam

6-Phenyl-imidazo[ 1,5-d]-as-triazin-

8-Methyl-6-phenyl-imidazo[l ,5-

4(3H)-on

100

117

d]-as-triazin-4(3 H)-on wirksam wirksam

8-Methyl-6-phenyl-imidazo[l,5-d]-

6-Propyl-imidazo[l,5-d]-as-

as-triazin-4(3 H)-on

100

133

triazin-4(3H)-on

wirksam ss 6,8-Dimethyl-imidazo[l ,5-d]-as-

6,8-Dimethyl-imidazo[l ,5-d]-as-

triazin-4(3H)-on

50

70

triazin-4(3H)-on wirksam wirksam

6-tert-Butyl-imidazo[l,5-d]-as-

8-Brom-6-phenyl-imidazo[l ,5-

triazin-4(3H)-on

100

135

d]-as-triazin-4(3 H)-on wirksam wirksam

6-Methyl-imidazo[l,5-d]-as-triazin-

8-Chlor-6-phenyl-imidazo[l ,5-

60 4(3H)-on

100

120

d]-as-triazin-4(3 H)-on wirksam wirksam

8-Methyl-imidazo[l,5-d]-as-triazin-

6-Benzyl-8-methyl-imidazo[l ,5-

4(3H)-on

100

91

d]-as-triazin-4(3 H)-on

wirksam

6-tert-Butyl-8-methyl-imidazo[l,5-

6-tert.-Butyl-8-methyl-imi-

d]-as-triazin-4(3H)-on

100

133

dazo[l,5-d]-as-triazin-4(3H)-on wirksam wirksam

65 6,8-Dimethyl-imidazo[ 1,5-d]-as-

6-Benzyl-8-methyl-imidazo[l ,5-

triazin-4(3H)-thion

100

93

d]-as-triazin-4(3 H)-thion wirksam wirksam

8-Methyl-6-propyl-imidazo[ 1,5-d]-

8-Methyl-6-propyl-imidazo[l ,5-

as-triazin-4(3 H)-on

50

127

636615

8

Tabelle //(Fortsetzung)

Verbindung MAP (mm Hg)

Dosis mg/kg 28. Stunde

6-MethoxymethyI-imidazo[ 1,5-d]-as-triazin-4(3H)-thion 100 100

Kontrollen Träger 166

Die neuen Verbindungen gemäss der Erfindung haben sich somit als zur Verbesserung von Asthma und zum Inhibieren des Enzyms Phosphodiesterase bei Säugern als sehr gut geeignet erwiesen, wenn sie in Mengen von etwa 1,0 bis 100,0 mg/kg Körpergewicht und Tag verabreicht werden. Eine bevorzugte Dosierung zur Erzielung optimaler Ergebnisse liegt zwischen etwa 5,0 und 50,0 mg/kg Körpergewicht und Tag, und es werden solche Dosierungseinheiten verwendet, dass insgesamt etwa 0,35 bis 3,5 g Wirkstoff an ein Lebewesen von etwa 70 kg Körpergewicht in 24 Stunden verabreicht werden. Die Dosierung kann auf eine optimale therapeutische Wirkung eingestellt werden. Beispielsweise können täglich mehrere Teildosen verabreicht werden, oder die Dosis kann entsprechend den Erfordernissen der therapeutischen Situation herabgesetzt werden. Ein entscheidender praktischer Vorteil der Erfindung besteht darin, dass die Wirkstoffe auf jede beliebige Art verabreicht werden können, beispielsweise oral, intravenös, intramuskulär oder subkutan sowie durch Inhalation mit Hilfe von Aerosolsprays.

Zubereitungen gemäss der Erfindung, die klar und stabil sind und sich an eine parenterale Verwendung anpassen lassen, werden durch Lösen von 0,10 bis 10,0 Gewichtsprozent Wirkstoff in einem Träger aus einem mehrwertigen aliphatischen Alkohol oder Gemischen solcher Alkohole erhalten. Besonders geeignet sind Glycerin, Propylenglykol und Polyethylenglykole. Die Polethylenglykole bestehen aus einer Mischung von nicht flüchtigen normalerweise flüssigen Polyethylenglykolen, die sowohl in Wasser als auch in organischen Flüssigkeiten löslich sind und Molekulargewichte von etwa 200 bis 1500 haben. Die in einem solchen Träger gelöste Wirkstoffmenge kann zwischen 0,10 und 10,0 Gewichtsprozent liegen, doch wird der Wirkstoff vorzugsweise in Mengen von etwa 3,0 bis 9,0 Gewichtsprozent eingesetzt. Es können zwar die verschiedensten Mischungen der oben genannten nicht flüchtigen Polyethylenglykole verwendet werden, doch ist es bevorzugt, eine Mischung mit einem Molekulargewicht von etwa 200 bis 400 zu verwenden.

Ausser dem Wirkstoff können die parenteralen Lösungen auch die verschiedensten Konservierungsmittel enthalten, die zur Verhütung einer bakteriellen oder fungalen Verunreinigung verwendet werden. Die für diese Zwecke verwendbaren Konservierungsmittel sind beispielsweise Myristyl-gamma-picoliniumchlorid, Benzalkoniumchlorid, Phenethylalkohol, p-Chlorphenyl-alpha-glycerinether, Methyl- und Propylpa-rabene und Thimerosal. Ferner ist es zweckmässig, Antioxidantien einzusetzen. Zu geeigneten Antioxidantien gehören beispielsweise Natriumbisulfit, Natriummetabisulfit und Natriumformaldehydsulfoxylat. Im allgemeinen werden Antioxidanskonzentrationen von etwa 0,05 bis 0,2% angewandt.

Für die intramuskuläre Injektion beträgt die bevorzugte Konzentration des Wirkstoffs 0,25 bis 0,50 mg/ml der fertigen Zubereitung. Die neuen Verbindungen gemäss der Erfindung eignen sich auch zur intravenösen Verabreichung, wenn sie mit Wasser oder mit für die intravenöse Therapie gewöhnlich verwendeten Verdünnungsmitteln, wie isotoner Glucose, in entsprechenden Mengen verdünnt werden. Für die intravenöse Verwendung eignen sich Anfangskonzentrationen bis herab zu etwa 0,05 bis 0,25 mg/ml Wirkstoff.

Die Wirkstoffe gemäss der Erfindung können oral, beispielsweise mit einem inerten Verdünnungsmittel oder mit einem assimilierbaren genussfähigen Träger oder in Hartoder Weich-Gelatinekapseln oder zu Tabletten verpresst oder zusammen mit Nahrungsstoffen, verabreicht werden. Für die orale therapeutische Verabreichung können die Wirkstoffe mit Trägern vermischt und in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirup, Waffeln und dergleichen verwendet werden. Derartige Zubereitungen sollen wenigstens 0,1% Wirkstoff enthalten. Die Prozentsätze können selbstverständlich abgeändert werden und machen zweckmässigerweise etwa 2 bis 60% des Gewichts der Einheit aus. Die Menge an Wirkstoff in solchen therapeutisch anwendbaren Zubereitungen wird so bemessen, dass eine geeignete Dosierung erzielt wird. Bevorzugte Zubereitungen enthalten in einer oralen Dosierungseinheit etwa 250 bis 500 mg Wirkstoff.

Die Tabletten, Dragees, Pillen, Kapseln und dergleichen können ausserdem folgende Stoffe enthalten: Bindemittel, wie Tragant, Akazia, Maisstärke oder Gelatine, Träger, wie Dicalciumphosphat, Zerfallsmittel, wie Maisstärke, Kartoffelstärke oder Alginsäure, Gleitmittel, wie Magnesium-stearat, und Süssungsmittel, wie Saccharose, Lactose oder Saccharin, und schliesslich aromagebende Stoffe, wie Pfefferminz, Wintergrünöl oder Kirscharoma. Wenn die Dosierungseinheit eine Kapsel ist, kann sie ausser den oben genannten Materialien einen flüssigen Träger, zum Beispiel ein Fettöl, enthalten. Verschiedene andere Stoffe können als Überzüge oder zur sonstigen Modifikation der physikalischen Form der Dosierungseinheit zugegen sein. Beispielsweise können Tabletten, Pillen oder Kapseln mit Schellack, Zucker oder beidem überzogen sein. Ein Sirup oder Elixier kann den Wirkstoff, Saccharose als Süssungsmittel, Methyl-und Propylparabene als Konservierungsmittel, einen Farbstoff und ein aromagebendes Mittel, wie Kirsch- oder Orangenaroma, enthalten. Selbstverständlich sollen alle Stoffe, die zur Herstellung der Dosierungseinheitsformen verwendet werden, pharmazeutisch rein und in den angewandten Mengen praktisch nicht toxisch sein.

Die Verbindungen der Formel I sind wertvolle herbizide Mittel zur Bekämpfung von Monocotyledonen und Docothyledonen. Sie sind hochwirksam für die Vorauflauf-bekämpfung dieser unerwünschten Pflanzen, wenn sie in einem Verhältnis von etwa 0,07 bis 11,2 kg/ha auf den Boden aufgebracht werden, der Samen, Sämlinge oder sich entwik-kelnde Organe dieser breitblättrigen Unkräuter oder Graspflanzen enthält.

Die Verbindungen der Formel I eignen sich auch zur Nachauflaufbekämpfung dieser unerwünschten Pflanzenarten, wenn sie in einem Verhältnis von etwa 0,28 bis 11,2 kg/ha auf das Blattwerk dieser Pflanzen aufgebracht werden.

Da die Imidazo-as-triazinone und Imidazo-as-criazin-thione in Wasser nur begrenzt löslich sind, werden sie im allgemeinen zu benetzbaren Pulvern, emulgierbaren Konzentraten oder thixotropen Konzentraten verarbeitet, die gewöhnlich in Wasser oder einem anderen wohlfeilen flüssigen Verdünnungsmittel zur Anwendung als flüssige Sprühmittel dispergiert werden. Die Verbindungen können auch zu Granulaten verabreicht werden, die im allgemeinen etwa 10 bis 15 Gewichtsprozent Wirkstoff enthalten.

Ein benetzbares Pulver kann beispielsweise durch gemeinsames Vermählen von etwa 25 bis 80 Gewichtsprozent einer Verbindung der Formel I, etwa 2 bis 5 Gewichtsprozent eines oberflächenaktiven Mittels, wie Natrium-N-methyl-N-oleyl-taurat, Alkylphenoxypolyoxyethylenethanol oder Natrium-alkylnaphthalinsulfonat, 5 bis 10 Gewichtsprozenteines Dis5

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pergiermittels, wie hochgereinigtes Natriumlignosulfonat und 25 bis 63 Gewichtsprozent eines feinverteilten Trägers, wie Kaolin, Attapulgit, Diatomeenerde oder dergleichen hergestellt werden.

Ein Beispiel für eine wie oben beschrieben hergestellte Zubereitung ist folgende:

50 Gewichtsprozent 8-Methyl-6-phenyl-imidazo[l,5-d]-as-triazin-4(3H)-on, 3 Gewichtsprozent Natirum-N-methyl-N-oleyltaurat, 10 Gewichtsprozent Natriumlignosulfonat und 37 Gewichtsprozent Kaolin.

Thixotrope Konzentrate können durch gemeinsames Vermählen von etwa 40 bis 60 Gewichtsprozent des Natriumsalzes von kondensierter Naphthalinsulfonsäure, 2 bis 3 Gewichtsprozent eines gelierenden Tons, 2 Gewichtsprozent Propylenglykol und 54 bis 32 Gewichtsprozent Wasser hergestellt werden.

Ein Granulat kann durch Auflösen oder Dispergieren des Wirkstoffs in einem Lösungsmittel und Aufbringen auf einen sorbierenden oder nichtsorbierenden Träger, wie Attapulgit, Maiskolbenschrot, Bimsstein, Talkum oder dergleichen hergestellt werden.

Das breite Spektrum der herbiziden Wirksamkeit der Verbindungen der Formel I ermöglicht eine wirksame Bekämpfung unerwünschter Vegetation auf und an Autostrassen, Eisenbahnstrecken, Wegerechten unter Energieübertragungsleitungen und entlang Rohrleitungen und unter Brük-kenzuführungen sowie überall dort, wo eine gute Bekämpfung von unerwünschter Vegetation erforderlich ist.

Herstellung 1

5-Methyl-2-phenyl-4-imidazomethanol

100 g Benzamidin-hydrochlorid werden bei Zimmertemperatur in einer möglichst kleinen Menge Wasser (350 ml)

gelöst. 67 g frisch destilliertes 2,3-Butandion werden unter Ausbildung einer gelben Lösung zugegeben. Durch Einstellen des pH-Werts mit 2n NaOH auf 6 bis 7 fällt ein Feststoff aus, der 2 Stunden bei 0°C stehengelassen, abfiltriert, trockengepresst und mit 100 ml Aceton gewaschen wird. Dieses Material wird mit 855 ml konzentrierter HCl und 2437 ml Wasser 4 Stunden unter Rühren auf einem Dampfbad erwärmt, und die so gebildete Lösung wird über Nacht auf Zimmertemperatur und dann auf 0°C abgekühlt. Der gebildete Feststoff wird abfiltriert und an der Luft getrocknet. Er wird in 350 ml Ethanol gelöst, abfiltriert und gekühlt, wodurch ein Gel gebildet wird, das in 250 ml Wasser von 50 bis 60°C aufgenommen, mit konzentrierter NaOH auf pH 5,5 eingestellt und dann mit festem KHCO3 auf pH 7 bis 8 gebracht wird. Die Mischung wird auf 0°C abgekühlt, und das Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Es wird aus einem Liter Methanol umkristallisiert und liefert ein Produkt vom F. = 197 bis 199°C.

Dieses Produkt kann auch nach der Methode von Imbach et al., Bull. Soc. Chim. France, 1971,1052, hergestellt werden.

Herstellung 2

2-Phenyl-4-imidazolmethanol

Dieses Produkt wird nach den Methoden von Dziuron und Schunack, Arch. Pharm. Bd. 306, S. 347 (1973) und Bd. 307, S. 46 (1974) hergestellt.

Herstellung 3

2-n-Propyl-4-imidazolmethanol

Eine Mischung aus 180gdimerem 1,3-Dihydroxyaceton, 245 g Butyramidhydrochlorid und 1 Liter flüssigem Ammoniak wird in einer Bombe 5 Stunden auf 60°C erwärmt. Die Mischung wird zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird mit 600 ml 2-Propanol verrührt. Dann wird abfiltriert,

und das Filtrat wird im Vakuum eingeengt. Nach Zugabe von 600 m 50prozentiger gesättigter wässriger Natriumcarbonat-lösung wird die Mischung dreimal mit 450 ml Tetrahydro-furan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit 330 ml gesättigter wässriger Natriumcarbonatlö-sung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird zweimal aus Aceton umkristallisiert und liefert das Produkt vom F. = 95 bis 101°C.

Herstellung 4

2,5-Dimethyl-4-imidazolmethanol-hydrochlorid

Dieses Produkt wird nach der Methode von Imbach et al., Bull. Soc. Chim. France, 1971, S. 1052, hergestellt.

Herstellung 5

2-Methyl-4-imidazolmethanol

189 g Acetamidinhydrochlorid und 180 g 1,3-Dihydroxy-aceton werden wie in Herstellung 3 beschrieben mit 1 Liter flüssigem Ammoniak behandelt, und man erhält das gewünschte Produkt vom F. = 115 bis 117,5°C.

Herstellung 6

4,5-Dimethyl-2-n-propyl-2-imidazolin-4,5-diol-hydro-chlorid

112,7 g Butyramidinhydrochlorid werden in 200 ml Wasser gelöst. Nach Zugabe von 107 g frisch destiliertem Diacetyl wird die Mischung gerührt, und der pH-Wert wird mit 2n NaOH auf 6,5 bis 7,0 eingestellt. Nach Abkühlen der Lösung wird das gewünschte Produkt als Feststoff vom F. = 104 bis 107°C erhalten.

Herstellung 7

5-Methyl-2-n-propyl-4-imidazolmethanol

Das nach Herstellung 6 erhaltene Produkt wird in 900 ml Wasser und 350 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure gelöst, 5 Stunden auf einem Dampfbad erwärmt und dann abgekühlt. Die Lösung wird im Vakuum eingeengt und mit einer Mischung aus 100 ml Aceton und 100 ml Ethanol versetzt. Die Mischung wird filtriert, und das Filtrat wird eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml Wasser gelöst und mit konzentrierter K2C03-Lösung neutralisiert, bis sich keine Blasen mehr bilden. Die obere Schicht wird abgetrennt und mit 5 ml Methanol versetzt. Beim Stehenlassen bildet sich ein Niederschlag, von dem abfiltriert wird. Das Fitlrat wird mit Aceton verdünnt, wodurch sich wiederum ein Niederschlag bildet, der gleichfalls gewonnen wird. Die Feststoffe werden vereinigt und aus warmem Aceton umkristallisiert, wodurch das gewünschte Produkt vom F. = 134 bis 136°C erhalten wird.

Herstellung 8

5-Methyl-4-imidazolmethanol

Dieses Produkt wird nach der Methode von Ewins, J. Chem. Soc. Bd. 99, S. 2052 (1911) hergestellt.

Herstellung 9

2-(o-Propoxyphenyl)-4-imidazolmethanol

130 g Salicylamid in 500 ml Ethanol werden mit 52,4 g Natriummethoxid und 164,9 g 1-Iodpropan zum Sieden unter Rückfluss erwärmt. Die Mischung wird abgekühlt und in 1500 ml Wasser gegossen, und die gebildete feste Substanz wird aus warmem Ethanol umkristallisiert, wodurch o-Pro-poxybenzamid erhalten wird.

109 g der so erhaltenen Verbindung in 500 ml Chloroform werden mit 49,4 ml Methylfluorsulfonat 3 Stunden zum Sieden unter Rückfluss erwärmt. Nach dem Abkühlen wird die Mischung bis zu einem Öl eingeengt. Durch Zugabe von

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Ether bildet sich kristallines o-Propoxybenzimidinsäure-methylesterfluorsulfat, das gewonnen wird.

180 g der letztgenannten Verbindung und 55,0 g 1,3-Dihy-droxyaceton in 1 Liter flüssigem Ammoniak werden, wie in Herstellung 3 beschrieben, verarbeitet, wodurch das gewünschte Produkt vom F. = 90 bis 92°C erhalten wird.

Herstellung 10

2-Benzyl-4-imidazolmethanol

352 g Benzylcyanid, 750 ml Diethylether und 300 ml trok-kenes Ethanol werden in einen 2 Liter Dreihalskolben eingebracht, der mit einem Magnetrührer, einem Trockenrohr und einem rasch unterbrechbaren Gaseinlass ausgerüstet ist. In die Mischung wird unter Rühren und Kühlen in einem Eisbad eine Stunde lang Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Danach wird die Mischung über Nacht in einen Kühlraum gestellt. Nach Zugabe von 1 Liter Ether wird die Mischung wiederum gekühlt. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit Ether gewaschen, wodurch Ethyliminophenylacetathydro-chlorid erhalten wird.

272 g der so erhaltenen Verbindung und 126 g 1,3-Dihy-droxyaceton in 11 flüssigem Ammoniak werden, wie in Herstellung 3 bescrieben, verarbeitet, wodurch das gewünschte Produkt vom F. = 134-135°C erhalten wird.

Herstellung 11

2-Methoxymethyl-4-imidazolmethanol

307,2 g Ethyl-2-methoxyacetimidathydrochlorid (Rule, J. Chem. Soc. Bd. 113, S. 9,1918) und 180 g 1,3-Dihydroxy-aceton in 11 flüssigem Ammoniak werden, wie in Herstellung 3 beschrieben, verarbeitet, wodurch das gewünschte Produkt als Öl erhalten wird. Durch Erwärmen des öligen Produkts und Picrinsäure in Wasser wird ein kristallines Picrat vom F. = 175 bis 178°C erhalten.

Herstellung 14

2-Benzyl-5-methyl-4-imidazolmethanol Zu einer Lösung von 109,6 g alpha-Phenylacetamidinhy-drochlorid (Luckenbach, Chem. Ber. Bd.17, S. 1423,1884) in 5 50 ml Wasser werden 55,4 g frisch destilliertes Diacetyl gegeben. Die Mischung wird gerührt, der Niederschlag wird abfiltriert, anteilsweise mit 200 ml Aceton verrieben und an der Luft getrocknet, wodurch 2-Benzyl-4,5-dimethyl-4,5-dihydroxyimidazolidin erhalten wird.

I0 Eine Mischung aus 106 g dieses Produkts, 170 ml konzentrierter Salzsäure und 170 ml Wasser wird, wie in Herstellung 7 beschrieben, verarbeitet, wodurch das gewünschte Produkt vom F. = 134 bis 138°C erhalten wird.

15 Herstellung 15

2-Phenyl-4-imidazolcarboxaldehyd 17,4 g 2-Phenyl-4-imidaimethanoI und 13,4 ml konzentrierte HNO3 werden 2xh Stunden auf einem Dampfbad erwärmt. Zum Ingangsetzen der Reaktion werden drei 20 Tropfen rauchende HNO3 zugegeben. Der pH-Wert wird mit konzentriertem wässrigem Na2CÜ3 auf 8 eingestellt, und die Mischung wird über Nacht bei 0°C gehalten. Der Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus einer Mischung von 70 ml Ethylacetat mit 20 ml Petrolether umkri-25 stallisiert, wodurch ein gelber Feststoff erhalten wird. Versetzen der Mutterlauge mit Petrolether liefert eine weitere klebrige Substanz, die mit Isopropanol verrieben wird und einen zweiten Feststoff liefert. Diese zwei Feststoffe werden mit warmem Isopropanol aufgenommen und kristallieren als 30 gelber Feststoff aus, der aus Ethanol/Wasser (1:1) umkristallisiert wird, wodurch gelbe Kristalle vom F. = 169 bis 171,5°C erhalten werden.

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Herstellung 12

2-tert-Butyl-4-imidazolmethanol Eine Mischung aus 326 g Pivalimidinsäuremethylesterhy-drochlorid und 193,5 g 1,3-Dihydroxyaceton in 21 flüssigem Ammoniak wird wie in Herstellung 3 beschrieben verarbeitet, wodurch das gewünschte Produkt vom F. = 212 bis 221°C erhalten wird.

Herstellung 13

2-tert-Butyl-5-methyl-4-imidazolmethanol

In eine Mischung aus 200 g Trimethylacetonitril, 250 ml Methanol und 500 ml Diethylether in einem 21-Dreihals-kolben, der mit einem Magnetrührer, einem Trockenrohr und einem Gaseinleitungsrohr versehen ist, wird gasförmiger Chlorwasserstoff 2 Stunden unter Rühren eingeleitet. Die Mischung wird in ein Becherglas gegeben, mit Ether versetzt und nach dem Bedecken des Becherglases über Nacht in einem kalten Raum stehengelassen. Nach Zugabe von 500 ml Ether wird der Feststoff abfiltriert und mit Ether gewaschen, wodurch Pivalimidinsäuremethylesterhydrochlorid in Form weisser Kristalle erhalten wird.

75 g der so erhaltenen Substanz werden nach der Methode von Brown und Evans, J. Chem. Soc. 1962, S. 4039, in das 2,2-Dimethylpropionamidin-hydrochIorid übergeführt.

61 g des letztgenannten Produkts werden in 50 ml Wasser unter Erwärmen gelöst und dann auf Zimmertemperatur abgekühlt. Dann werden 38,3 g frisch destilliertes Diacetyl zugegeben, und die Umsetzung wird wie in den Herstellungen 6 und 7 beschrieben fortgeführt, wodurch das gewünschte Produkt in Form weisser Kristalle vom F. = 195,5 bis 196,5°C erhalten wird.

Herstellung 16

2-n-Propyl-4-imidazolcarboxaldehyd Eine Lösung von 108,6 g 2-n-Propyl-4-imidazolmethanol in 107 ml konzentrierter HNO3 wird wie in Herstellung 15 beschrieben verarbeitet. Man erhält das gewünschte Produkt vom F. = 103,5 bis 105,5°C.

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Herstellung 17

2-n-Butyl-4-imidazolcarboxaldehyd

Nach der in Herstellung 15 beschriebenen Arbeitsweise wird 2-n-Butyl-4-imidazolmethanol in 2-n-Butyl-4-imidazol-45 carboaldehyd übergeführt.

Herstellung 18

5-Methyl-2-phenyl-4-imidazolcarboxaldehyd

102,1 g 5-Methyl-2-phenyl-4-imidazolmethanol werden in 765 ml konzentrierter HNO3 gelöst. Die Lösung wird in 50 einem Eisbad gekühlt und 16 Stunden stehengelassen. Dann wird sie 30 Minuten auf einem Dampfbad erwärmt, mit 2,31 Wasser verdünnt und dann mit 50prozentiger NaOH unter Kühlen in einem Eisbad verdünnt. Der Feststoff wird abfiltriert, getrocknet und aus 20 ml Ethanol und dann aus 11 55 Ethanol/Wasser (1:2) umkristallisiert, wodurch das gewünschte Produkt vom F. = 102 bis 115°C erhalten wird.

Dieses Produkt kann auch nach der Methode von Diels und Schleich, Chem. Ber. Bd. 49, S. 1711,1916, hergestellt werden.

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Herstellung 19

5-Ethyl-2-phenyl-4-imidazolcarboxaldehyd

Die in Herstellung 18 beschriebene Arbeitsweise wird unter Verwendung einer äquimolaren Menge von 5-Ethyl-2-65 phenyl-4-imidazolmethanol anstelle des in jener Herstellung verwendeten 5-Methyl-2-phenyl-4-imidazolmethanols wiederholt. Auf diese Weise wird die in der Überschrift genannte Verbindung in gleichguter Ausbeute erhalten.

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Herstellung 20

2,5-Dimethyl-4-imidazolcarboxaldehyd

42,2 g 2,5-Dimethyl-4-imidazolmethanol und 44,8 ml konzentrierte Salpetersäure werden miteinander vermischt.

Wenn die Anfangsreaktion nachlässt, wird die Lösung 1 Stunde auf einem Dampfbad erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird mit konzentrierter wässriger Natriumcarbonatlö-sung neutralisiert und dann im Vakuum eingeengt. Nach mehrmaligem Auslaugen des Rückstands mit 150 ml warmem Ethanol werden die vereinigten organischen Lösungen im Vakuum eingeengt. Durch Chromatographieren des hinterbleibenden Öls an Kieselgel wird ein Feststoff erhalten, der aus Isopropanol/Ethylacetat umkristallisiert wird, wodurch man das gewünschte Produkt vom F. = 164,5 bis 166°C erhält.

Herstellung 21

5-Methyl-4-imidazolcarboxaldehyd

Dieses Produkt wird nach der Methode von Hubball und Pyman, J. Chem. Soc. 1928, S. 21, hergestellt.

Herstellung 22

2-o-Propoxyphenyl-4-imidazolcarboxaldehyd

44 g 2-(o-Propoxyphenyl)-4-imidazolmethanol werden zusammen mit 500 ml Chloroform und 100 g Mangandioxid in einem 21-Rundkolben 5 Vi Stunden unner Rühren zum Sieden unter Rückfluss erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird noch warm Filtriert. Das Mangandioxid wird mit 500 ml warmem Chloroform verrieben und filtriert. Die beiden Filtrate werden vereinigt und eingedampft. Der feste Rückstand wird aus 200 ml warmem Ethylacetat unter Zusatz von Tierkohle umkristallisiert und ergibt das gewünschte Produkt vom F. = 104 bis 105°C.

Herstellung 23

2-Methyl-4-imidazolcarboxaldehyd

143,0 ml konzentrierte HNO3 werden in zwei Anteilen zu 119,2 g 2-Methyl-4-imidazolmethanol gegeben, wobei nach Zusatz des ersten Anteils gekühlt wird. Die Reaktion wird wie in Herstellung 15 beschrieben durchgeführt und ergibt das gewünschte Produkt vom F. = 170 bis 176°C.

Dieses Produkt kann auch nach der Methode von Streit et al., Bull. Soc. Chim. France, 4159 ( 1971 ) sowie von Abu-shanab et al., J. Org. Chem. Bd. 40, S. 3376 (1975) hergestellt werden.

Herstellung 24

2-Benzyl-4-imidazolcarboxaldehyd

125 g 2-Benzyl-4-imidazolmethanol und 500 g Mangandioxid in 21 Chloroform werden wie in Herstellung 22 beschrieben verarbeitet, wodurch das gewünschte Produkt vom F. = 130 bis 136°C erhalten wird.

Herstellung 26

2-Benzyl-5-methyl-4-imidazolcarboxaldehyd

Eine Mischung aus 8,79 g 2-Benzyl-5-methyl-4-imidazol-methanol und 55,7 ml konzentrierter HNO3 wird über Nacht 5 bei Zimmertemperatur stehengelassen. Die Lösung wird 45 Minuten auf einem Dampfbad erwärmt, abgekühlt und mit wässrigem Natriumcarbonat alkalisch gemacht. Nach Erwärmen der erhaltenen Mischung auf einem Dampfbad wird abgekühlt und der Feststoff abgetrennt. Durch zweima-10 liges Umkristallisieren aus Ethanol wird das erwünschte Produkt vom F. = 171 bis 173°C erhalten.

Herstellung 27

2-Benzyl-5-n-propyl-4-imidazolcarboxaldehyd 15 Die in Herstellung 26 beschriebene Arbeitsweise wird unter Verwendung von 2-Benzyl-5-n-propyl-4-imidazolmethanol anstelle von 2-Benzyl-5-methyl-4-imidazolmethanol wiederholt.

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Herstellung 28

5-Methyl-2-n-propyl-4-imidazolcarboxaldehyd 80 g 5-Methyl-2-n-propyl-4-imidazolmethanol werden mit 67,3 ml konzentrierter HNO3 oxidiert. Ein zweiter Anteil von 101,4 g der oben genannten Verbindung wird mit 77 ml der 25 Säure oxidiert. Die Reaktionsgemische werden vereinigt, neutralisiert und wie in Herstellung 25 beschrieben aufgearbeitet. Dadurch wid das gewünschte Produkt vom F. = 126 bis 129°C erhalten.

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Herstellung 29

2-tert-Butyl-4-imidazolcarboxaldehyd 7,7 g 2-tert-Butyl-4-imidazolmethanol werden zu 100 ml Chloroform und 100 ml Tetrahydrofuran gegeben und gelinde erwärmt. Nach Zugabe von 25 g Mangandioxid wird 35 die Mischung wie in Herstellung 22 beschrieben weiter verarbeitet, wodurch das gewünschte Produkt als weisse Kristalle vom F. = 194 bis 195°C erhalten wird.

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Herstellung 30

2-tert-Butyl-5-methyl-4-imidazoIcarboxaldehyd 19,76 g 2-tert-Butyl-5-methyl-4-imidazolmethanol und 16,5 ml konzentrierte HNO3 werden wie in Herstellung 25 beschrieben umgesetzt, wodurch das gewünschte Produkt vom F. = 196 bis 198°C erhalten wird.

Herstellung 25

2-(Methoxymethyl)-4-imidazolcarboxaldehyd 145,9 g 2-Methoxymethyl-4-imidazolmethanol und 137 ml konzentrierte HNO3 werden wie in Herstellung 15 beschrieben umgesetzt. Nach Einstellung des pH-Werts mit konzentrierter wässriger Na2CCb-Lösung auf 7,0 wird die Lösung im Vakuum eingeengt. Durch dreimaliges Extrahieren des Rückstands mit warmem Ethanol, Vereinigen und Einengen der Extrakte wird eine gelbe Schmiere erhalten, die an Kieselgel chromatographiert wird. Die Fraktionen 7 bis 15 werden vereinigt und aus 120 ml Isopropanol unter Mitverwendung von Tierkohle umkristallisiert, wodurch das gewünschte Produkt vom F. = 100 bis 103°C erhalten wird.

Herstellung 31

2-Isobutyl-5-isopropyl-4-imidazolcarboxaldehyd Die in Herstelung 30 beschriebene Arbeitsweise wird unter so Verwendung einer äquimolaren Menge 2-Isobutyl-5-iso-propyl-4-imidazolmethanol anstelle von 2-tert-Butyl-5-methyl-4-imidazolmethanol wiederholt. Dadurch wird die in der Überschrift genannte Verbindung in gleichguter Ausbeute erhalten.

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Beispiel 1

3-(4-Imidazolylmethylen)-dithiocarbazinsäuremethylester 60 17,78 g Imidazol-4-carboxaldehyd (Pyman, J. Chem. Soc. 1916, S. 186) werden in 200 ml warmem Ethanol gelöst. Eine warme Lösung von 24,4 g Methyldithiocarbazinat (Audrieth et al., J. Org. Chem. Bd. 19, S. 733 (1954) in 50 ml Ethanol wird zugegeben, worauf sich sofort ein Niederschlag bildet. 65 Die Mischung wird etwa 10 Minuten unter Rühren erwärmt. Dann wird sie auf 0°C abgekühlt, und der gebildete Niederschlag aus gelben Kristallen vom F. = 259 bis 261°C wird gewonnen.

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Beispiel 2

3-(2-Phenyl-4-imidazolylmethylen)-dithiocarbazinsäure-methylester

35 g2-Phenyl-4-imidazolcarboxa!dehyd werden in 250 ml warmem Ethanol aufgenommen und mit einer Lösung von 22,8 g Methyldithiocarbazinat in 40 ml warmem Ethanol versetzt, worauf wie in Beispiel 1 beschrieben weitergearbeitet wird. Dadurch wird das gewünschte Produkt vom F. = 166 bis 170°C erhalten.

Beispiel 3

3-[(5-Methyl-2-phenyl-4-imidazolyl)-methylen]-dithiocar-bazinsäuremethylester

60 g 5-Methyl-2-phenyl-4-imidazolcarboxaldehyd und 36,8 g Methyl-dithiocarbazinat werden, wie in Beispiel 1 beschrieben, umgesetzt und ergeben das gewünschte Produkt vom F. = 180 bis 185°C.

Beispiel 4

3-[(5-Ethyl-2-phenyl-4-imidazolyl)-methylen]-dithiocarba-zinsäuremethylester

Nach der in Beispiel 3 beschriebenen Arbeitsweise wird 5-Ethyl-2-phenyl-4-imidazolcarboxaldehydin 3-[(5-Ethyl-2-phenyl-4-imidazolyl)-methylen]-dithiocarb-azinsäuremethylester übergeführt.

Beispiel 5

3-(2-n-Propyl-4-imidazolylmethylen)-dithiocarbazinsäure-methylester

60 g 2-n-Propyl-4-imidazolcarboxaldehyd und 53,7 g Methyl-dithiocarbazinat werden, wie in Beispiel 1 beschrieben, miteinander umgesetzt und ergeben das gewünschte Produkt vom F. = 95 bis 104°C.

Beispiel 6

3-(2-Methyl-4-imidazolyl-methylen)-dithiocarbazinsäure-methylester

33 g 2-Methyl-4-imidazolcarboxaldehyd und 40,3 g Methyl-dithiocarbazinat werden, wie in Beispiel 1 beschrieben, miteinander umgesetzt und ergeben das gewünschte Produkt vom F. = 274 bis 279°C.

Beispiel 7

3-(5-Methyl-4-imidazolylmethylen)-dithiocarbazinsäure-methylester

16 g 5-Methyl-4-imidazolcarboxaldehyd und 19,5 g Methyl-dithiocarbazinat werden, wie in Beispiel 1 beschrieben, miteinander umgesetzt und ergeben das gewünschte Produkt vom F. = 180°C (Zers.), das sich wieder verfestigt, und dann bei 230 bis 260°C schmilzt.

Beispiel 8

3[(2,5-Dimethyl-4-imidazolyI)-methyIen]-dithiocarbazin-säuremethylester

20 g 2,5-Dimethyl-4-imidazolcarboxaldehyd und 20,8 g Methyl-dithiocarbazinat werden, wie in Beispiel 1 beschrieben, miteinander umgesetzt und ergeben das gewünschte Produkt vom F. = 279 bis 281°C.

Beispiel 9

3-[[2-(Methoxymethyl)-4-imidazolyl]-methylen|-dithiocar-bazinsäuremethylester

40 g 2-(Methoxymethyl)-4-imidazolcarboxaldehyd und 38,4 g Methyldithiocarbazinat werden, wie in Beispiel 1 beschrieben, miteinander umgesetzt und ergeben das gewünschte Produkt vom F. = 150 bis 154°C.

Beispiel 10

3-[5-Methyl-2-n-propyl-4-imidazolyl)-methylen]-dithio-carbazinsäuremethylester

20 g 5-Methyl-2-n-propyl-4-imidazolcarboxaldehyd und s 17,7 g Methyldithiocarbazinat werden, wie in Beispiel 1 beschrieben, miteinander umgesetzt und ergeben das gewünschte Produkt vom F. = 175 bis 179°C.

Beispiel 11

io Die in Beispiel 10 beschriebene Arbeitsweise wird unter Verwendung von 2-Benzyl-5-n-propyl-4-imidazolcarboxal-dehyd wiederholt

Beispiel 12

's 3-[2,5-Dimethyl-4-imidazoIyI)-methyIen]-carbazinsäure-ethylester

6,2 g 2,5-Dimethyl-4-imidazolcarboxaldehyd und 6,24 g Ethylcarbazat werden, wie in Beispiel 1 beschrieben, miteinander umgesetzt und ergeben das gewünschte Produkt vom F.

20 = 207,5 bis 210°C (verfestigt sich wieder und schmilzt dann bei 248 bis252°C).

Beispiel 13

3-(2-n-Propyl-4-imidazolylmethylen)-carbazinsäureethyl-

25 ester

7,8 g 2-n-Propyl-4-imidazolcarboxaldehyd und 6,24 g Ethylcarbazat werden, wie in Beispiel 1 beschrieben, miteinander umgesetzt und ergeben das gewünschte Produkt vom F. = 180 bis 182°C.

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Beispiel 14

3-(2-Phenyl-4-imidazolylmethylen)-carbazinsäureethyl-ester

Eine Mischung aus 8,16 g 2-Phenyl-4-imidazolcarboxal-

35 dehyd und 5,52 g Ethyl-carbazat wird, wie in in Beispiel 1 beschrieben, umgesetzt und ergibt das gewünschte Produkt vom F. = 196 bis 200°C.

Beispiel 15

40 3-[(5-Methyl-2-phenyl-4-imidazolyl)-methylen]-carbazin-säureethylester

Eine Mischung aus 10,25 g 5-Methyl-2-phenyl-4-imidazol-carboxaldehyd und 5,72 g Ethyl-carbazat in 30 ml Ethanol, das einen Tropfen Essigsäure enthält, wird 30 Minuten zum

45 Sieden erwärmt. Die Mischung wird auf 0°C abgekühlt und auf einem Dampfbad unter einem Luftstrom eingeengt. Nach Zugabe von 50 ml Tetrachlorkohlenstoff wird die Mischung über Nacht auf 0°C abgekühlt. Der gebildete Feststoff, der das gewünschte Produkt darstellt, schmilzt bei 209 bis 211 °C.

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Beispiel 16

3-[(2-o-Propoxyphenyl-4-imidazolyl)-methylen]-carbazin-säureethylester

55 4,3 g2-o-PropoxyphenyI-4-imidazolcarboxaIdehydund 1,98 g Ethylcarbazat werden, wie in Beispiel 1 beschrieben, miteinander umgesetzt und ergeben das gewünschte Produkt vom F. = 129 bis 132°C.

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Beispiel 17

3[(2-Benzyl-4-imidazolyl)-methylen]-carbazinsäureethyl-ester

37,2 g 2-Benzyl-4-imidazolcarboxaldehyd in 200 ml

65 Ethanol werden mit 20,8 g Ethylcarbazat und einigen Tropfen konzentrierter Essigsäure versetzt. Die Mischung wird, wie in Beispiel 1 beschrieben, .weiter behandelt und ergibt das gewünschte Produkt vom F. = 184 bis 185°C.

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Beispiel 18

3-(2-tert-Butyl-4-imidazolylmethylen)-carbazinsäure-ethylester

7,6 g 2-tert-Butyl-4-imidazolcarboxaldehyd und 5,2 g Ethylcarbazat in 100 ml Ethanol werden, wie in Beispiel 1 beschrieben, miteinander umgesetzt und ergeben das gewünschte Produkt vom F. = 194 bis 197°C.

Beispiel 19

3-(2-n-Butyl-4-imidazolylmethylen)-carbazinsäureethyl-ester

Die in Beispiel 18 beschriebene Arbeitsweise wird unter Verwendung einer äquimolaren Menge 2-n-Butyl-4-imida-zolcarboxaldehyd anstelle von 2-tert-Butyl-4-imidazolcarbo-xaldehyd wiederholt. Auf diese Weise wird die in der Überschrift genannte Verbindung in gleich guter Ausbeute erhalten.

Beispiel 20

3-(2-Methyl-4-imidazolylmethylen)-carbazinsäureethyl-ester

Eine Lösung von 16,68 g Ethylcarbazat in 50 ml warmem Ethanol wird zu einer Lösung von 16,50 g 2-Methyl-4-imida-zolcarboxaldehyd in 100 ml warmem Ethanol, das 2 Tropfen Essigsäure enthält, gegeben. Dann wird wie in Beispiel 1 beschrieben weitergearbeitet, wodurch das gewünschte Produkt vom F. = 210,5 bis 211,5°C erhalten wird.

Beispiel 21

3-(5-MethyI-4-imidazoiylmethylen)-carbazinsäureethyl-ester

7,0 g 5-Methyl-4-imidazolcarboxaldehyd und 7,3 g Ethylcarbazat werden, wie in Beispiel 1 beschrieben, miteinander umgesetzt und ergeben das gewünschte Produkt vom F. = 195 bis 203°C.

Beispiel 22

3-[2-(methoxymethyl)-4-imidazolyl]-methylen-carbazin-säureethylester

19,60 g 2-(Methoxymethyl)-4-imidazolcarboxaldehyd und 16,02 g Ethylcarbazat werden, wie in Beispiel 1 beschrieben, miteinander umgesetzt und ergeben das gewünschte Produkt vom F. = 186 bis 190°C.

Beispiel 23

3[(2-Benzyl-5-methyl-4-imidazolyl)-methylen]-carbazin-säureethylester

4,08 g 2-Benzyl-5-methyl-4-imidazolcarboxaldehyd und 2,29 g Ethyl-carbazat werden, wie in Beispiel 1 beschrieben, miteinander umgesetzt und ergeben das gewünschte Produkt vom F. = 190 bis 191,5°C.

Beispiel 24

3-[(2-tert-Butyl-5-methyl-4-imidazolyl)-methylen]carba-zinsäureethylester

6,17 g 2-tert-Butyl-5-methyl-4-imidazolcarboxaldehyd und 4,20 g Ethyl-carbazat werden, wie in Beispiel 1 beschrieben, miteinander umgesetzt und ergeben das gewünschte Produkt vom F. = 226 bis 228,5°C.

Beispiel 25

3-[(2-Isobutyl-5-iso-propyl-4-imidazolyl)-methylen]carba-zinsäureethylester

Nach der in Beispiel 24 beschriebenen Arbeitsweise wird 2-Isobutyl-5-isopropyl-4-imidazolcarboxaldehyd in die in der Überschrift genannte Verbindung in gleichguter Ausbeute übergeführt.

Beispiel 26

3-[(5-Methyl-2-n-propyl-4-imidazolyl)-methylen]-carba-zinsäureethylester

12 g 5-Methyl-2-n-propyl-4-imidazoicarboxaldehyd und 9,06 g Ethyl-carbazat werden, wie in Beispiel 1 beschrieben, miteinander umgesetzt und ergeben das gewünschte Produkt vom F. = 184 bis 188°C.

Beispiel 27 Imidazo[ 1,5-d]-as-triazin-4(3 H)-thion Eine Suspension von 164,5 g 3-(4-Imidazolylmethylen)-dithiocarbazinsäuremethylester in 1,21 Diphenylether wird unter Rühren auf 175°C erwärmt, bis die Methylmercaptan-entwicklung nachlässt (20 Minuten). Der beim Abkühlen auf Zimmertemperatur gebildete Niederschlag wird abfiltriert und mit Petrolether und anschliessend mit Aceton gewaschen. Dann wird er in 1,21 siedendem Methanol aufge-schlämmt und in der Wärme abfiltriert, wodurch das gewünschte Produkt vom F. = 271 bis 273°C erhalten wird.

Beispiel 28

8-Methyl-imidazo[ 1,5-d]-as-triazin-4(3 H)-thion Eine Suspension von 14,39 g 3-(5-Methyl-4-imidazolylme-thylen)-dithiocarbazinsäuremethylesterin 100 ml Diphenylether wird wie in Beispiel 27 beschrieben behandelt und ergibt das Produkt als gelbe Kristalle vom F. = 262 bis 268°C.

Beispiel 29

6-Phenyl-imidazo[l,5-d]-as-triazin-4(3H)-thion Eine Suspension von 7,05 g 3-(2-Phenyl-4-imidazolylme-thylen)-dithiocarbazinsäuremethylesterin 100 ml Diphenylether wird wie in Beispiel 27 beschrieben behandelt und ergibt das gewünschte Prodkt vom F. = 210°C.

Beispiel 30

6-n-Propyl-imidazo[l,5-d]-as-triazin-4(3H)-thion 102,2g 3-(2-n-Propyl-4-imidazolylmethylen) -dithiocarba-zinsäuremethylester in 500 ml Diphenylether werden, wie in Beispiel 27 beschrieben, miteinander umgesetzt und ergeben das gewünschte Produkt als weissen Feststoff vom F. = 201,5 bis 203,5°C.

Beispiel 31

8-Methyl-6-phenyl-imidazo[ 1,5-d]-as-triazin-4(3 H)-thion 73,4 g 3-[(5-Methyl-2-phenyl-4-imidazolyl)-methylen]-di-thiocarbazinsäuremethylester in 500 ml Diphenylether werden, wie in Beispiel 27 beschrieben, weiter verarbeitet und ergeben das gewünschte Produkt als purpurfarbene Kristalle vom F. = 237,5 bis239°C.

Beispiel 32

8-Ethyl-6-phenyl-imidazo[l,5-d]-as-triazin-4(3H)-thion Die in Beispiel 31 beschriebene Arbeitsweise wird unter Verwendung von 3-[(5-Ethyl-2-phenyl-4-imidazolyl)-me-thylen]-dithiocarbazinsäuremethylester wiederholt.

Beispiel 33

6,8-Dimethyl-imidazo[l,5-d]-as-triazin-4(3H)-thion 30,26 g 3-[(2,5-Dimethyl-4-imidazoIyl)-methylen]-dithio-carbazinsäuremethylester in 125 ml Diphenylether werden, wie in Beispiel 27 beschrieben, behandelt, wodurch das gewünschte Produkt als Feststoff vom F. = 287,5 bis 290°C erhalten wird.

Beispiel 34

6-Benzyl-8-methyl-imidazo[l,5-d]-as-triazin-4(3H)-thion 2,04 g 2-Benzyl-5-methyl-4-imidazolcarboxaldehyd s

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

636 615

14

werden in 20 ml Ethanol, das 2 Tropfen Essigsäure enthält, gelöst. Nach Zugabe von 1,34 g Methyldithiocarbazinat wird die Mischung 30 Minuten zum Sieden erwärmt und dann über Nacht auf 0°C abgekühlt. Die Mischung wird eingedampft, wodurch der 3-(2-Benzyl-5-methylimidazoyl)-me-thylen]-dithiocarbazinsäuremethylester als Öl erhalten wird.

3,40 g dieses Esters werden in 30 ml Diphenylether gelöst und 9 Minuten auf 194 bis 207 °C erwärmt. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur wird mit Hexan verdünnt. Der gebildete Feststoff wird aus 150 m) Methanol unter Verwendung von Tierkohle umkristallisiert und ergibt das gewünschte Produkt vom F. = 207 bis 209,5 °C.

Beispiel 35

6-Benzyl-8-n-propyl-imidazo[l,5-d]-as-triazin-4(3H)-thion

Die in Beispiel 34 beschriebene Arbeitsweise wird unter Verwendung einer äquimolaren Menge 3-[(2-Benzyl-5-n-pro-pylimidazolyl)-methylen]-dithiocarbazinsäuremethylester wiederholt. Auf diese Weise wird in der Überschrift genannte Verbindung in gleich guter Ausbeute erhalten.

Beispiel 36

8-Methyl-6-n-propyl-imidazo[l,5-d]-as-triazin-4(3H)-thion

32,12 g 3-[(5-Methyl-2-n-propyl-4-imidazolyl)-methylen]-dithiocarbazinsäuremethylester in 200 ml Diphenylether werden, wie in Beipiel 27 beschrieben, behandelt und ergeben das gewünschte Produkt vom F. = 183 bis 186 °C.

Beispiel 37

6-Methyl-imidazo[l,5-d]-as-triazin-4(3H)-thion

53,9 g 3-(2-Methyl-4-imidazoIylmethyIen)-dithiocarbazin-säure-methylester in 200 ml Diphenylether werden, wie in Beipiel 27 beschrieben, behandelt und ergeben das gewünschte Produkt vom F. = 280,5 bis 284 °C.

Beispiel 38

6-Methoxymethyl-imidazo[l ,5-d]-as-triazin-4(3 H)-thion

62.4 g 3-[2-(Methoxymethyl)-4-imidazolyl]-methylendit-hiocarbazinsäuremethylester in 250 ml Diphenylether werden, wie in Beispiel 27 beschrieben, behandelt und ergeben das gewünschte Produkt vom F. = 219,5 bis 223 °C.

Beispiel 39

6-o-Propoxyphenyl-imidazo[l,5-d]-as-triazin-4(3H)-on

10.5 g 3-[(2-o-Propoxyphenyl-4-imidazolyl)-methylen]-car-bazinsäureethylester in 100 ml Diphenylether werden auf einem Ölbad unter Rühren auf 255-265 °C erwärmt, bis das Schäumen nachlässt. Die Mischung wird auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit Petrolether versetzt, wodurch ein Niederschlag gebildet wird, der unter Mitverwendung von Tierkohle aus Methanol umkristallisiert wird. Dadurch wird die gewünschte Verbindung als hellgelber Feststoff vom F. = 197 bis 200 °C erhalten.

Beispiel 40

6-Benzyl-imidazo[l ,5-d]-as-triazin-4(3 H)-on

7,0 g 3-[(2-Benzyl-4-imidazolyl)-methylen]-carbazinsäure-ethylester in 50 ml Diphenylether wird wie Beispiel 39 behandelt, wodurch das gewünchte Produkt in Form weisser Kristalle vom F. = 215 bis 217 °C erhalten wird.

Beispiel 41

6-Phenyl-imidazo[l,5-d]-as-triazin-4(3H)-on

7,76 g 3-(2-Phenyl-4-imidazolylmethylen)carbazinsäure-ethylester in 50 ml Diphenylether werden, wie in Beipiel 39 beschrieben, behandelt, wodurch das gewünschte Produkt vom F. = 245 bis 248 °C erhalten wird.

Beispiel 42

8-Methyl-6-phenyl-imidazol[l,5-d]-as-triazin-4(3H)-on 8,33 g 3-[(5-Methyl-2-phenyl-4-imidazolyl)-methylen]-car-bazinsäureethylester in 60 ml Diphenylether werden in einem s Ölbad 20 Minuten auf 215 bis 230 °C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird mit Petrolether auf 400 ml verdünnt, und der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und aus 350 ml Benzol umkristallisiert. Dadurch wird das gewünschte Produkt vom F. = 182 bis 184,5 °C erhalten.

10

Beipiel 43

6-n-Propyl-imidazo[l ,5-d]-as-triazin-4(3 H)-on 8,75 g 3-(2-n-PropyI-4-imidazolylmethylen)-carbazinsäu-reethylester in 50 ml Diphenylether werden, wie in Beipiel 39 ls beschrieben, behandelt und ergeben das gewünschte Produkt vom F. = 159 bis 162,5 °C.

Beispiel 44

6,8-Dimethyl-imidazo[l,5-d]-as-triazin-4(3H)-on 20 7,37 g 3-[(2,5-Dimethyl-4-imidazoIyl)-methylen]-carbazin-säureethylester in 50 ml Diphenylether werden, wie in Beispiel 39 beschrieben, behandelt und ergeben das gewünschte Produkt vom F. = 263 bis 263,5 °C.

25 Beispiel 45 .

6-tert-Butyl-imidazo[l,5-d]-as-triazin-4(3H)-on 6,15 g 3-(2-tert-Butyl-4-imidazolylmethylen)-carbazinsäu-reethylester in 40 ml Diphenylether werden, wie in Beispiel 39 beschrieben, behandelt und ergeben das gewünschte Pro-30 duktvom F. = 186 bis 188 °C.

Beispiel 46

6-n-Butyl-imidazo[ 1,5-d]-as-triazin-4(3 H)-on Nach der in Beispiel 45 beschriebenen Arbeitsweise wird 35 3-(2-n-Butyl-4-imidazolylmethylen)-carbazinsäureethylester in die in der Überschrift genannte Verbindung übergeführt.

Beispiel 47

6-Methyl-imidazo[l,5-d]-as-triazin-4(3H)-on 40 27,2 g 3-(2-Methyl-4-imidazolylmethylen)carbazinsäureet-hylester in 200 ml Diphenylether werden, wie in Beispiel 39 beschrieben, behandelt und ergeben das gewünschte Produkt vom F. = 303 bis 305,5 °C.

45 Beispiel48

8-Methyl-imidazo[l,5-d]-as-triazin-4(3H)-on 10,26 g 3-(5-Methyl-4-imidazolylmethylen)-carbazinsäu-reethylester in 100 ml Diphenylether werden, wie in Beispiel 39 beschrieben, behandelt und ergeben das gewünschte Proso dukt vom F. = 276 bis 282°C.

Beispiel 49

6-Benzyl-8-methyl-imidazo[l,5-d]-as-triazin-4(3H)-on 4,89 g 3-[(2-Benzyl-5-methyl-4-imidazolyl)-methylen]-car-55 bazinsäureethylester in 50 ml Diphenylether werden, wie in Beispiel 39 beschrieben, behandelt und ergeben das gewünschte Produkt vom F. = 244 bis 247°C.

Beispiel 50

60 6-tert-Butyl-8-methyl-imidazo[l,5-d]-as-triazin-4(3H)-on 5,11 g 3-[(2-tert-Butyl-5-methyl-4-imidazolyl)-methylen]-carbazinsäureethylester in 50 ml Diphenylether werden, wie in Beispiel 39 beschrieben, behandelt und ergeben das gewünschte Produkt vom F. = 198 bis 20°C.

65

Beispiel 51

6-Isobutyl-8-isopropyl-imidazo[l,5-d]-as-triazin-4(3H)-on Die in Beispiel 50 beschriebene Arbeitsweise wird unter

15

636615

Verwendung von 3-[(2-Isobutyl-5-isopropyl-4-imidazolyI)-methylen]-carbazinsäureethylester wiederholt.

Beispiel 52

8-Methyl-6-n-propyl-imidazo[l,5-d]-as-triazin-4(3H)-on 14,50 g 3-[(5-Methyl-2-n-propyl-4-imidazolyl)-methylen]-carbazinsäureethylester in 100 ml Diphenylether werden, wie in Beispiel 39 beschrieben, behandelt und ergeben das gewünschte Produkt vom F. = 129,5 bis 131,5°C.

Beispiel 53

6-Methoxymethyl-imidazo[ 1,5-d]-as-triazin-4(3H)-on 25,9 g 3-[2-(Methoxymethyl)-4-imidazolyl]-methylen-car-bazinsäureethylester in 125 ml Diphenylether werden, wie in Beispiel 39 beschrieben, behandelt und ergeben das gewünschte Produkt vom F. = 200 bis 205°C.

Beispiel 54

8-Brom-6-phenyl-imidazo[l,5-d]-as-triazin-4(3H)-on 3,0 g 6-Phenyl-imidazo[l,5-d]-as-triazin-4(3H)-on werden mit 100 ml Chloroform verrührt. Die Mischung wird schwach erwärmt, und dann wird eine Lösung von 1 ml Brom in 10 ml Chloroform langsam zugetropft. Nach 1 stündigem Erwärmen zum Sieden unter Rückfluss und Abkühlen auf Zimmertemperatur wird die Mischung filtriert. Der Feststoff wird mit wässrigem NazCCb und Chloroform versetzt und in einem Scheidetrichter geschüttelt. Der noch verbleibende Feststoff und die organische Phase werden vereinigt und auf einem Dampfbad eingedampft. Der Rückstand wird mit Methanol und 2-Propanol aufgenommen, und die Mischung wird zweimal mit Tierkohle behandelt. Nach dem Abkühlen erhält man das gewünschte Produkt als einen Feststoff vom F. = 192 bis 194°C.

Beispiel 55

8-Brom-6-n-butyl-imidazo[ 1,5-d]-as-triazin-4(3 H)-on Die in Beispiel 54 beschriebene Arbeitsweise wird unter ' Verwendung einer äquimolaren Menge 6-n-Butyl-imi-dazo[l,5-d]-as-triazin-4(3H)-on wiederholt. Auf diese Weise wird die in der Überschrift genannte Verbindung in gleichguter Ausbeute erhalten.

Beispiel 56

8-Chlor-6-phenyl-imidazo[l,5-d]-as-triazin-4(3H)-on 5,0 g 6-Phenyl-imidazo[l,5-d]-as-triazin-4(3H)-on in 100 ml Chloroform werden auf einem Dampfbad erwärmt, während Chlor durch die Mischung geleitet wird. Nach Zugabe von 25 ml Methanol wird 10 bis 15 Minuten lang erneut Chlor hindurchgeleitet. Die Mischung wird auf Zimmertemperatur abgekühlt und in einem Scheidetrichter mit wässrigem Na2CC>3, wässrigem NaHSCb und schliesslich mit Wasser gewaschen. Die Mischung wird auf einem Dampfbad bis auf 75 ml eingedampft, abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wird über Nacht eingedampft, wodurch ein Feststoff erhalten wird, der in 30 ml warmem Chloroform gelöst und abfiltriert wird. Das Filtrat wird mit Aktivkohle behandelt und mit 2-Propanol versetzt, wodurch das gewünschte Produkt als Feststoff vom F. = 201 bis 203°C erhalten wird.

5

Beispiel 57

8-Chlor-6-benzyl-imidazo[l,5-d]-as-triazin-4(3H)-on

Nach der in Beispiel 56 beschriebenen Arbeitsweise wird 6-Benzyl-imidazo[l,5-d]-as-triazin-4(3H)-on zu der in der io Überschrift genannten Verbindung chloriert.

Beispiel 58

8-Methyl-6-phenyl-imidazo[l,5-d]-as-triazin-4(3H)-thion

Zu einer Lösung von 4,5 g 8-Methyl-6-phenyl-imidazo[l,5-15 d]-as-triazin-4(3H)-on in 100 ml Pyridin werden 5 g Phos-phorpentasulfid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 8 Stunden auf 100°C erwärmt, abfiltriert und in verdünnte Salzsäure gegossen. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.

20

Beispiel 59

8-Brom-6-phenyl-imidazo[ 1,5-d]-as-triazin-4(3 H)-thion

Die in Beispiel 58 beschriebene Arbeitsweise wird unter Verwendung einer äquimolaren Menge 8-Brom-6-phenyl-25 imidazo[l,5-d]-as-triazin-4(3H)-on wiederholt.

Beispiel 60

8-Chlor-6-phenyl-imidazo[ 1,5-d]-as-triazin-4(3 H)-on

Durch Verwendung von 5-Chlor-2-phenyl-4-imidazolcar-30 boxaldehyd und Ethyl-carbazat bei der in Beispiel 15 beschriebenen Arbeitsweise erhält man 3-[(5-Chlor-2-phenyl-4-imidazolyl)-methylen]-carbazinsäureethylester, der, wie in Beispiel 70 beschrieben, durch Erwärmen in Diphenylether in die in der Überschrift genannte Verbindung übergeführt 35 wird.

Herstellung 32

5-Methyl-2-m-tolyl-4-imidazolmethanol

Eine Mischung aus 9,0 g (0,035 M) eis- und trans-4,5-40 Dimethyl-2-m-tolyl-2-imidazolin-4,5-diol-hydrochlorid und 135 ml 3n Salzsäure wird auf einem Dampfbad unter Rühren 2,5 Stunden erwärmt und dann 0,75 Stunden bei 0 bis 5°C gerührt. Durch Abfiltrieren des Reaktionsgemisches erhält man 7,4 g (0,031 M) eines weissen Feststoffs, der bei der 45 Behandlung mit Base die in der Überschrift genannte Verbindung vom F. = 190 bis 192°C (Zers.) ergibt.

Analyse, CiìHmHiO:

so Ber.: C 71,26; H 6,98; N 13,85;

Gef.: C 70,94; H 7,07; N 13,92.

Weitere nach der vorstehend beschriebenen Arbeitsweise hergestellte Imidazolmethanole sind in der folgenden Tabelle 55 III zusammengestellt.

Tabelle III N-ir-CH2OH

ch3

R; F. (°C) Analyse berechnet gefunden

C 56,65 C 56,64

°2N \ / 215-216 (Zers.) H 4,75 H 4,73

N—J N 18,02 N 17,74

636 615

16

Tabelle III (Fortsetzung)

R:

F.rc)

Analyse berechnet gefunden ch3 ch3

-o

CH30-// v

> 150 (Zers.)

•HCl 111-114

205-207

ch3

Cl

"HC1

132-134 (Zers.) -H2 0 205-207 (Zers.)

HCl

C4H9-CsH.3-

D-

>170 (Zers.)

175-177

188-190 (Zers.)

HCl >120 (Zers.)

Sirup Sirup

104-106 (Zers.)

115-120 (Zers.)

C 71.26 N 6,98 N 13,85

C 66,04 H 6,47 N 12,83

C 59,33 H 4,98 N 12,58

C 59,33 H 5,09 N 10,11

C 70,86 H 6,97 N 13,60

C 65,75 H 6,88 N 12,90

C 59,73 H 5,22 N 12,44

C 59,73 H 5,18 N 9,86

182-183 (Zers.)

C 68,00 H 9,34 N 14,42

C 67,73 H 9,55 N 13,87

Herstellung 33

Herstellung von in 2-Stellung substituierten 5-Methyl-4-imidazolcarboxaldehyden

60

Methode A

5-Methyl-2-m-tolyl-4-imidazolcarboxaldehyd Eine Mischung aus 13,0 g (0,064 M) 5-Methyl-2-m-tolyl-4-imidazolmethanol, 65 g aktivierten Mangandioxids und 200 ml Methylenchlorid wird 20 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann abfiltriert, 65 Analyse, C11H9N3O3: und durch Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum werden 9,1 g (0,045 M) einer pfirsichfarbenen festen Substanz erhalten.

Methode B

5-Methyl-2-(p-nitrophenyl)-4-imidazolcarboxaldehyd Eine Mischung aus 2,9 g (0,012 M) 5-Methyl-2-(p-nitro-phenyl)-4-imidazolmethanol und 20 ml 70-prozentiger Salpetersäure wird 3 Stunden bei 50°C gerührt und dann mit Wasser verdünnt und mit einer Base neutralisiert. Der ausgefallene gelbe Feststoff wird abfiltriert, wodurch 2,4 g (0,011 M) der in der Überschrift genannten Verbindung mit einem Zersetzungspunkt von über 270°C erhalten werden.

Ber.: Gef.:

C 57,14; C 56,69;

H 3,92; H 3,96;

18,17; 18,08.

17

636 615

Methode C

Herstellung von 2-Alkyl(Cycloalkyl)-5-methylimidazol-4-carboxaldehyden

Eine Mischung von 0,1 M 2-Alkyl(Cycloalkyl)-5-methyl-4-imidazolmethanol, 0,5 M aktiviertem Magnesiumdioxid und 500 ml Chloroform wird zwei Stunden unter Rühren zum Sieden unter Rückfluss erwärmt und dann über Nacht (etwa 15 bis 16 Stunden) bei Zimmertemperatur gerührt. Die Mischung wird durch ein Bett aus Filterhilfe filtriert, das Fil-

Herstellung 34

alpha-Methyl-2-phenyl-4-imidazolmethanol 15,3 ml Methylmagnesiumbromid (2,5 molar in Ether) werden tropfenweise zu einer Lösung von 3,0 g (0,017 M) 2-Phenyl-4-imidazolcarboxaldehyd in 45 ml trockenem Tetrahydrofuran (über einem Molekularsieb getrocknet) gegeben, wobei die Temperatur des Reaktionsgemisches mit trat wird zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird aus dem jeweils geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert.

Nach einer der vorstehend genannten Methoden wird eine s Reihe von in 2-Stellung substituierten 5-Methyl-4-imidazol-carboxaldehyden hergestellt. Die Verbindungen, die Methode ihrer Herstellung, ihre Schmelzpunkte und Analysenergebnisse sind in der folgenden Tabelle IV zusammengestellt.

gefunden

N 14,28

C 66,52 H 5,86 N 13,08

C 59,30 H 4,17 N 12,61

C 71,61 H 6,37 N 13,87

C 76,15 H 5,25 N 11,81

C 64,85 H 7,96 N 17,04

C 65,72 H 9,15 N 13,64

C 69,06 H 8,44 N 14,43

äusserer Kühlung bei 25°C gehalten wird. Die Mischung wird 2 Stunden gerührt und dann durch tropfenweise Zugabe mit einem grossen Volumen Wasser versetzt. Die Mischung wird 65 dreimal mit je 75 ml Ether extrahiert und durch teil weises Eindampfen des etherischen Extrakts wird ein weisser Niederschlag, der kristalline Alkohol vom F. = 197 bis 198°C erhalten.

Tabelle IV

H

l2\

N-

-CHO

CH-

Methode* F. (°C)

Analyse berechnet

C-iHo

G.H.5

D> O O

A

142-194 (Zers.) 161-163 (Zers.) 237-239 (Zers.) 140-143 (Zers.) 197-199 (Zers.) 83-84 Sirup 104-109

114-130

159-162

N 13,99

C 66,65 H 5,89 N 12,95

C 59,88 H 4,11 N 12,70

C 71,98 H 6,04 N 13,99

C 76,25 H 5,12 N 11,86

C 65,03 H 8,49 N 16,85

C 65,00 H 9,42 N 13,79

C 68,72 H 8,39 N 14,57

' Das bevorzugte Lösungsmittel ist Cloroform, doch werden auch p-Dioxan und tert.-Butanol verwendet.

636 615

18

Analyse, C11H12N2O:

Ber.: C 70,19; H 6,43; N 14,88;

Gef.: C 70,10; H 6,68; N 14,90.

Herstellung 35

alpha,5-Dimethyl-2-phenyl-4-imidazolmethanol alpha,5-Dimethyl-2-phenyl-4-imidazolmethanol wird aus 37,0 g (0,199 M) 5-Methyl-2-phenyl-4-imidazolcarboxal-dehyd nach der in Herstellung 34 beschriebenen Methode erhalten. Das Produkt wird als weisser kristalliner Feststoff vom F. = 189 bis 190°C in einer Menge von 38,4 g (95,5%) erhalten.

Herstellung 36

Herstellung von Methyl-2-phenyl-4-imidazolyl-keton 5 ml Jones-Reagens (eine Lösung von 10,3 g Chromtrioxid in einer Mischung aus 8,7 ml Schwefelsäure und 30 ml Wasser) werden bei 0 bis 5°C innerhalb einer Stunde zu einer Lösung von 3,0 g (0,016 M) Methyl-2-phenyl-4-imidazolme-thanol in 25 ml Aceton gegeben. Die Temperatur wird in 30 Minuten auf20°C ansteigen gelassen, worauf 150 ml Wasser zugegeben werden. Die Mischung wird 1 Stunde gerührt, und der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert. Er wird mit 15 ml 2n Salzsäure 5 Minuten gerührt und dann mit lOprozentigem Natriumhydroxid neutralisiert. Die wässrige Mischung wird dreimal mit je 75 ml Methylenchlorid extrahiert. Durch Entfernung des Methylenchlorids wird das Keton als weisser kristalliner Feststoff vom F. = 158 bis 158,5°C in einer Menge von 1,73 g erhalten.

Analyse, C11H12N2O:

Ber.: C 70,95; H 5,41; N 15,04;

Gef.: C 70,34; H 5,52; N 15,08.

Herstellung 37

Herstellung von Methyl-5-methyl-2-phenyI-4-imidazolyI-keton

Nach der Methode von Herstellung 36 wird Methyl-5-methyl-2-phenyl-4-imidazolyl-keton aus 12,0 g (0,059 M) alpha,5-Dimethyl-2-phenyl-4-imidazolmethanol hergestellt. Das Produkt wird als blassgelber kristalliner Feststoff vom F. = 188 bis 190°C in einer Menge von 6,88 g (58,3%) erhalten.

Analyse, C12H12N2O:

Ber.: C 71,98; H 6,04; N 13,99;

Gef.: C 71,30; H 6,29; N 13,40.

Herstellung 38

Herstellung von 2-Phenyl-5-imidazolcarboxaldehyd-dimethylacetal

Eine Lösung von 6,10 g (0,035 M) 2-Phenyl-5-imidazolcar-boxaldehyd in 200 ml Methanol wird in einem Eisbad gekühlt und dann mit Chlorwasserstoff gesättigt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht (etwa 15 bis 16 Stunden) gerührt und langsam zu 200 ml kalten 6n Natriumyhdroxids gegeben. Die Lösung wird mit konzentrierter Salzsäure neutralisiert, und die ausgefallene Substanz wird abfiltriert. Es werden 7,56 g (0,035 M) erhalten. Durch Umkristallisieren aus Chloroform werden weisse Nadeln vom F. = 158 bis 160°C erhalten.

Analyse, C12H14N2O2:

Ber.: C 66,03; H 6,48; N 12,83; Gef.: C 65,38; H 7,01; N 12,63.

Herstellung 39

Herstellung von 4-Iod-2-phenyl-5-imidazolcarboxal-dehyd-dimethylacetal und 4-Iod-2-phenyl-5-imidazolcarbo-5 xaldehyd

Eine Lösung von 10,25 g (0,0404 M) Iod in 200 ml Methanol wird unter Rühren zu einer Lösung von 7,56 g (0,035 M) 2-Phenyl-5-imidazolcarboxaldehyd-dimethyl-acetal in 200 ml Methanol, 20 ml Wasser und 13 ml 6n Natri-10 umhydroxid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 5 Stunden gerührt und dann im Vakuum auf ein Volumen von etwa 75 ml eingeengt. Nach Zugabe von 200 ml Wasser wird das ausgefallene 4-Iod-2-phenyl-5-imidazoIcarboxaIdehyd-dimethylacetal abfiltriert. Man erhält 2,82 g (0,0082 M) Subis stanz vom F. = 144 bis 148,5°C (Zers.).

Das wässrige Filtrat wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, und der ausgefallene 4-Iod- 2-phenyl-5-imidazol-carboxaldehyd wird abfiltriert. Man erhält 5,51 g (0,018 M) Substanz vom F. = 208 bis 210°C (Zers.). 20 Das Dimethylacetal wird aus Methylcyclohexan umkristallisiert, wodurch weisse Kristalle vom F. = 152 bis 153,5°C erhalten werden.

25 Analyse, C12H13N2OI:

Ber.: C 41,88; H 3,82; N 8,14 Gef.: C 41,82; H 4,19; N 8,34.

30

Der Aldehyd wird aus Ethylacetat umkristallisiert, wodurch ein weisser Feststoff vom F. = 211,5 bis 212,5°C erhalten wird.

35

Analyse, CioH7N:OI:

Ber.: C 40,29; H 2,37; N 9,39;

Gef.: C 40,19; H 2,37; N 9,34.

Beispiel 61

Methode zur Herstellung von 3-[(2-substituiertes-5-Methyl-4-imidazolyl)-methylen]carbazinsäuremethyIester 45 A. 3-[(5-Methyl-2-m-tolyl-4-imidazolyl)-methylen]-car-bonsäuremethylester

Eine Mischung aus 6,9 g (0,034 M) 5-Methyl-2-m-tolyl-4-imidazolcarboxaldehyd, 3,1 g (0,034 M) Methylcarbazat, 70 ml Methylenchlorid und 1 Tropfen Essigsäure wird 1 50 Stunde zum Sieden unter Rückfluss erwärmt. Durch Abfiltrieren des ausgefallenen weissen Feststoffs werden 7,1 g (0,026 Mol) Substanz vom F. = 162 bis 164°C erhalten.

Nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren werden mehrere 2-Arylanaloga der oben genannten Verbindung her-55 gestellt. Diese Verbindungen, ihre Schmelzpunkte und Analysenwerte sind in der Tabelle V zusammengestellt.

B. Herstellung von 3-[(2-Alkyl- oder -Cycloalkyl-5-methyl-4-imidazolyl)-methylen]-carbazinsäuremethylestern 60 Eine Mischung aus 0,1 M 2-Alkyl(Cycloalkyl)-5-methyl-imidazol-4-carboxaldehyd, 0,1 M Methylcarbazat, 60 ml Toluol und 0,5 ml Essigsäure wird 2 Stunden zum Sieden unter Rückfluss erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, und die Feststoffe werden abfiltriert und aus dem ent-65 sprechenden Lösungsmittel umkristallisiert.

Die nach der vorstehend beschriebenen Arbeitsweise hergestellten 2-Alkyl- und -Cycloalkylverbindungen sind in Tabelle V zusammengestellt.

19

Tabelle V

636615

R2C

/

;N-

-CH=N-NH-C02CH3

F. (°C)

Analyse berechnet gefunden

°2N_<0"

CHg - l ^ -

CII30-O-

C1 -f\~

Or ch3

CiHi

CsHi o

o o

l-Q

CH3- 264-265 (Zers.)

CHa- 226-227 (Zers.)

CH3- 176-178 (Zers.)

CH3- 234-235 (Zers.)

CH3- 160-162 (Zers.)

CH3- >170 (Zers.)

CH3- 189,5-190,5 (Zers.)

CHj- 164-165 (Zers.)

CH3- 184-186 (Zers.)

CHj- 196-197 (Zers.)

CH3- 193-194 (Zers.)

C 51,49 H 4,32 N 23,09

C 58,32 H 5,59 N 19,43

C 53,34 H 4,48 N 19,14

H20

Cl

147-148

C 55,44 H 7,61 N 23,52

C 58,62 H 8,33 N 21,04

C 54,04 H 6,35 N 25,21

C 59,07 H 7,63 N 21,20

C 43,5 H 3,63 N 16,9

C 50,96 H 4,33 N 23,21

C 58,01 H 5,60 N 19,23

C 52,95 H 4,42 N 18,99

C 55,09 H 7,71 N 23,54

C 58,34 H 7,78 N 20,83

C 54,25 H 6,49 N 25,33

C 58,62 H 7,61 N 20,80

C 45,04 H 3,05 N 16,09

Beispiel 62

Herstellung von 3-[l-(5-Iod-2-phenyI-4-imidazolyl)-ethy-liden]-carbazinsäuremethylester

Eine Lösung von 5,21 g (0,017 M) 4-Iod-2-phenyl-5-imida-zolcarboxaldehyd in einer Mischung aus 50 ml Methanol, 250 ml Toluol, 1 ml Essigsärue und 1,73 g (0,019 M) Methylcarbazat wird 24,5 Stunden zum Sieden unter Rückfluss erwärmt. Die Lösung wird dann eine weitere Stunde erwärmt, wobei 100 ml Lösungsmittel abdestillieren. Das

60 noch vorhandene Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Die Feststoffe werden mit 300 ml Methylenchlorid extrahiert, und der Extrakt wird dreimal mit je 200 ml Wasser gewaschen. Zu diesem Zeitpunkt kristallisiert das Produkt und wird durch Fitlrieren gewonnen (2,16 g 0,0056 M). Durch 65 Eindampfen des Filtrats werden weitere 3,44 g (0,0093 Mol) Produkt erhalten. Umkristallisieren aus Methanol/Methylenchlorid liefert weisse Kristalle vom F. = 145 bis 147°C (Zers.).

636615

20

Herstellung 40

Herstellung von 3-[5-Methyl-2-phenyl-4-imidazolyl)-ethy-lidenj-carbazinsäuremethylester

4,5 g (0,023 M) Methyl-5-methyl-2-phenyl-4-imidazolyl-keton werden mit 2,4 g (0,023 M) Methylcarbazat in 112 ml Toluol 5 Stunden zum Sieden unter Rückfluss erwärmt. Nach Entfernung des Toluols wird die feste Substanz dreimal mit je 50 ml Waser gewaschen. Dann wird sie aus Methanol umkristallisiert, wodurch 128 g (20,9%) Produkt vom F. = 199-201°C erhalten werden.

Analyse, C14H16N4O2:

Ber.: C 61,75; H 5,92; N 20,57;

Gef.: C 60,05; H 6,25; N 19,96.

Herstellung 41

Herstellung von 3-[l-(2-Phenyl-4-imidazolyl)-ethyliden]-carbazinsäuremethylester

Nach der in Herstellung 40 beschriebenen Arbeitsweise wird die in der Überschrift genannte Verbindung aus Methyl-2-phenyl-4-imidazolyl-keton und Methylcarbazat hergestellt. Das Produkt wird in einer Ausbeute von 91% mit einem Schmelzpunkt von 226,5 bis 227°C erhalten.

Analyse, C13H14N4O2:

Ber.: Gef.:

C 60,46; C 60,59;

H 5,46; H 5,60;

N 21,69; N 21,89.

misches erhält man 3,9 g (0,016 M) der in der Überschrift genannten Verbindung. Umkristallisieren aus o-Dichlor-benzol liefert teilweise solvatisiertes Produkt vom F. = 188 bis 198°C.

Durch Verwendung von 3|[5-Methyl-2-(alpha,alpha,alpha-trifluor-m-toyl)-4-imidazo-lyl]-methylen)carbazinsäuremethylester bei der vorstehend beschriebenen Umsetzung wird 8-Methyl-6-(alpha,alpha,alpha-trifluor-m-tolyI)-imidazo[l,5-d]-as-10 triazin-4(3H)-on erhalten.

Methode B

8-Methyl-6-(p-nitrophenyl)-imidazo[ 1,5-d]-as-triazin-4(3H)-on-monohydrat 15 2,5 g (0,0082 M) 3-([2-(p-Nitrophenyl)-5-methyl-4-imida-zolyl]-methylen|-carbazinsäuremethylester werden in 25 ml Diphenylether von 240°C eingebracht und 20 Minuten darin belassen. Dann wird 1 Stunde in einem Eisbad gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Ether verdünnt und abfiltriert, 20 wodurch 2,2 g (0,008 M) der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten werden. Das Produkt wird durch eine Soxhletextraktion mit Aceton gereinigt und ergibt einen gelben Feststoff vom F. = 295 bis 297°C.

25 Analyse, C12H11N5O4:

Ber.: C 49,83, Gef.: C 49,69;

H 3,83; H 3,71;

N 24,21; N 23,88.

Beispiel 63

Herstellung von 6-(Aryl)-8-methyl-imidazo[l,5-d]-as-triazin-4(3 H)-onen

Methode A

8-Methyl-6-m-tolyl-imidazo[l,5-d]-as-triazin-4(3H)-on

Eine Mischung aus 5,1 g (0,019 M) 3-[(5-Methyl-2-m-tolyl-4-imidazolyl)-methylen]-carbazinsäuremethylester und 75 ml o-Dichlorbenzol wird langsam in 45 Minuten zum Sieden unter Rückfluss erwärmt, 1,5 Stunden beim Rückflusssieden gehalten und dann bei Zimmertemperatur über Nacht (etwa 15 bis 16 Stunden) gerührt. Durch Filtrieren des Reaktionsge-

30 Methode C

Herstellung von 6-Alkyl(Cycloalkyl)-8-methylimidazo[l ,5-d]-as-triazin-4(3 H)-onen

Diese Verbindungen werden nach der Methode A hergestellt mit der Ausnahme, dass die Mischung aus 35 6-Alkyl(Cycloalkyl)-5-methyI-imidazol-4-carboxaldehyd-methylcarbazon und o-Dichlorbenzol erwärmt wird, bis ein Siedepunkt von etwa 180°C erreicht ist. Das Lösungsmittel wird verdampft, und der Rückstand wird aus dem entsprechenden Lösungsmittel umkristallisiert.

40 Die nach den Methoden A, B und C hergestellten Verbindungen, ihre Schmelzpunkte und Analysenwerte sind in Tabelle VI zusammengestellt.

Tabelle VI

Ri R< R4 Methode F(°C) Analyse berechnet gefunden

CHj- h A 169-171,5 (Zers.)

C 60,93 C 60,52

CH3- H A 216-217 (Zers.) H 4,72 H 4,80

N 21,86 N 21,70

CHj- H A >240 (Zers.)

21

Tabelle Vi (Fortsetzung)

636615

Ri R; R« Methode F(°C) Analyse berechnet gefunden f\-

chj- w h a 185-191

ch3

CQr H A 247-251 (Zers.)

CI O H B 245-246 (Zers.) H 2,15 H 2,41

H \~y~ H C 179-181

/ \ C 64,94 C 63,38

H ( r— HC 145-147 H 7,78 H 8,10

X ' N 21,15 N 20,41

C 47,00 C 47,72

H 2,15 H 2,41

N 19,93 N 19,57

» O CHj- A 281-281,8

CHa- o- CHa- A 207-212

C 58,23 C 58,16

CHa- C4H9 H C 118-120 H 6,84 H 6,84

N 27,17 N 27,14

C 61,51 C 61,28

H CôHu H C 118-119 H 7,74 H 7,61

N 23,91 N 23,68

pN. C 56,83 C 56,65

H H C 210,5-211,5 H 5,30 H 5,64

^ N 29,46 N 29,43

Beispiel 64

Herstellung von 6-Phenyl-8-iod-imidazo[l ,5-d]-as-triazin-4(3H)-on

1,01 g(0,0027 M)3-[l-(5-Iod-2-phenyI-4-imidazolyl)-alky-liden]-carbazinsäuremethylester werden in einer Mischung aus 150 ml o-Dichlorbenzol und 15 ml Methanol gelöst. Die Lösung wird zum Siedepunkt erwärmt und 20 Minuten hierbei gehalten, wobei Lösungsmittel teilweise abdestilliert. Das Reaktionsgemisch wird an Kieselgel chromatographiert und mit einer Mischung aus Hexan und Ethylacetat im Verhältnis 2:1 eluiert, wodurch 0,63 g (0,0019 M) der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten werden. Durch Umkristallisieren aus Ethylacetat/Hexan wird das Produkt als gelbe Nadeln vom F. = 170 bis 189°C erhalten.

Beispiel 65

Herstellung von 6-(p-Aminophenyl)-8-methyl-imi-dazo[ 1,5-d]-as-triazin-4(3 H)-on

Dieses Produkt wird durch katalytische Reduktion von 1,3 g(0,0048 M) 8-Methyl-6-(p-nitrophenyl)imidazo[l,5-d]-as-triazin-4(3H)-on-monohydrat in 50 ml Dimethylform-amid mit Wasserstoff in Gegenwart von 10% Palladium-auf-Kohle als Katalysator und bei Atmosphärendruck und anschliessende Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum

4s erhalten (1,0 g, 0,0043 M). Kristallisation aus Dime-

thylformamid/Wasser liefert einen senfgelben Feststoff vom F. = 252 bis 254°C (Zers.).

Beispiel 66

50 Herstellung von 8-Brom-6-(m-aminophenyl)-imidazo[ 1,5-d]-as-triazin-4(3 H)-on

Eine Mischung aus 2,0 g (0,00595 M) 8-Brom-6-(m-nitro-phenyl)-imidazo[l,5-d]-as-triazin-4-(3H)-on und 700 mg Katalysator (Ru/C, 5%) wird bei Atmosphärendruck mit 55 einer Stickstoffschutzschicht bedeckt und mit 45 ml Dimet h-ylformamid versetzt. In den diese Mischung enthaltenden Kolben wird unter kräftigem Schütteln Wasserstoff eingeleitet und in einer Menge von 399 ml (0,01785 M) absorbiert. Der Katalysator wird abfiltriert und mit Dimethylformamid 60 gewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft. Das Produkt wird aus Diethylether umkristallisiert; F. = 205°C (Zers.).

Beispiel 67

65 Herstellung von 8-Brom-6-(m-dimethylaminophenyl)-imi-dazo[ 1,5-d]-as-triazin-4(3 H)-on

1,2 g (0,019 M) Natriumcyanoborhydrid wird unter Rühren zu einer Lösung von 8-Brom-6-(m-aminophenyl)-

636615

22

imidazo[l,5-d]-as-triazin-4(3H)-on, 5 ml wässrigem Formaldehyd (37prozentig) in 110 ml Acetonitril gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten gerührt, worauf der pH-Wert mit Essigsäure auf 7 eingestellt wird. Dann wird das Reaktionsgemisch 45 Minuten gerührt, wobei der pH-Wert der Mischung durch Zusatz von Essigsäure, falls nötig, bei 7 gehalten wird. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, und das hinterbleibende Öl wird zu 150 ml 2n Kaliumhydroxid gegeben. Das kristalline Produkt wird mit Wasser gewaschen und aus Aceton/Wasser umkristallisiert; F. = 206°C (Zers.).

Beispiel 68

Herstellung von 6-(m-Nitrophenyl)-imidazo[l,5-d]-as-triazin-4(3H)-on

Eine Mischung aus 0,4 ml 90prozentiger rauchender Salpetersäure (d = 1,5,0,0086 M) und 10 ml Schwefelsäure wird langsam bei 5°C zu einer Lösung von 2,12 g (0,01 M) 6-Phenyl-imidazo[l,5-d]-as-triazin-4(3H)-on in 50ml Schwefelsäure gegeben. Die Mischung wird über Nacht (etwa 15 bis 16 Stunden) bei Zimmertemperatur gerührt und dann auf Eis gegossen. Sie wird schwach alkalisch gemacht, mit Ethyl-acetat verrührt und filtriert. Der isolierte Feststoff wird aus wässrigem Dimethylformamid umkristallisiert und ergibt 0,83 g eines bräunlich gefärbten flaumigen Feststoffs (32%) vom F. = 294 bis 296°C (heftige Zersetzung).

Analyse, CsH3BrN40:

Ber.: Gef.:

C 27,80; C 28,99;

H H

1,40; 1,36;

N 25,94; N 26,46;

Br 37,00; Br 35,91.

Beispiel 71

6,8-Dibrom-imidazo[l,5-d]-as-triazin-4-(3H)-on 1,5 ml (0,03 Mol) Brom werden tropfenweise unter gutem Rühren zu einer Mischung aus 1,36 g(0,01 M) Imidazo[l,5-10 d]-as-triazin-4(3H)-on, 2,52 g (0,03 M) Natriumbicarbonat und 25 ml Wasser gegeben. Die Mischung wird 4 Stunden gerührt und dann filtriert. Das isolierte Produkt wird gründlich mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Das Produkt, (2,78 g, 95%) wird aus Toluol/Hexan (1:1) ls umkristallisiert, wodurch ein cremefarbener Feststoff vom F. = 210 bis 212°C erhalten wird.

Analyse, CsftBnNiO:

20 Ber.: Gef.:

C 20,44; C 19,16;

H 0,69; H 0,88;

N 19,10; Br 54,39; N 18,80; Br 54,12.

Analyse, C11H7N5O3:

Ber.: Gef.:

C C

51,36; 51,28;

2,74; 2,85;

N 27,23; N 27,17.

Beispiel 69

Herstellung von 8-Brom-6-(m-nitrophenyl)-imidazo[l,5-d]-as-triazin-4(3H)-on, Verbindung mit Dimethylformamid Eine Mischung aus 1,87 ml (0,04 Mol) 90prozentiger rauchender Salpetersäure (d = 1,5) und 10 ml Schwefelsäure wird langsam bei 5°C zu einer Lösung von 5,82 g (0,02 Mol) 8-Brom-6-phenyl-imidazo[l ,5-d]-as-triazin-4(3H)-on in Schwefelsäure gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde gerührt und auf Eis gegossen, und der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert und getrocknet. Es werden 6,58 g (98%) eines dunkelbraunen Feststoffs vom F. = 244 bis 246°C (Zers.) erhalten. Umkristallisieren aus wässrigem Dimethylformamid liefert die in der Überschrift genannte Verbindung, einen bräunlich gefärbten Feststoff vom F. = 246 bis 248°C (Zers.).

Beispiel 72

Herstellung von 8-Brommethyl-6-phenyl-imidazo[l,5-d]-25 as-triazin-4(3H)-on

Eine Mischung aus 4,52 g (0,02 M) 8-Methyl-6-phenylimi-dazo[l,5-d]-as-triazin-4(3H)-on, 3,92 g (0,044 M) N-Brom-succinimid, 0,24 g (0,002 M) Benzoylperoxid und 200 ml Tetrachlorkohlenstoff wird 8 Stunden zum Sieden unter 30 Rückfluss erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und filtriert. Das isolierte Produkt wird mit Wasser und Methylenchlorid gewaschen. Das Produkt (2,1 g, 34,4%) wird aus Nitromethan umkristallisiert, wodurch blassgelbe Kristalle vom F. = 254 bis 256°C (Zers.) erhalten werden.

35

Analyse, CnHsBrNtO:

Ber.: C 47,24; H 2,97; N 18,48; Br 26,20;

Gef.: C 47,50; H 3,21; N 18,48; Br 25,78.

40

Durch Eindampfen der Filtrate und Waschflüssigkeiten und Umkristallisieren des Rückstands aus Nitromethan wird eine zweite Ausbeute (14,8%) des Produkts erhalten.

45 Beispiel 73

Herstellung von 50 mg-Tabletten

Analyse, CnHóBrNsCb, C3H7NO:

je Tablette

50

Ber.: Gef.:

C 41,09; C 40,99;

H 3,20; H 3,15;

N 20,54; N 20,34;

Br 19,53; Br 19,50.

Beispiel 70

Herstellung von 8-Brom-imidazo[l ,5-d]-as-triazin-4(3H)-on

Eine Lösung von 8,0 g (0,05 M) Brom in 10 ml Essigsäure wird zu einer Mischung aus 6,8 g (0,05 M) Imidazo[l,5-d]-as-triazin-4(3H)-on und 500 ml Essigsärue gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde gerührt, in Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die wässrige Schicht wird abgetrennt, schwach alkalisch gemacht und mit Ether extrahiert. Durch Eindampfen der vereinigten Chloroform- und Ether-schichten erhält man 5,0 g (46,3%) eines Feststoffs, der umkristallisiert wird und die in der Überschrift genannte Verbindung als cremefarbenen Feststoff vom F. = 244 bis 245°C (Zers.) liefert.

0,050 g

0,080 g ss 0,010 g 0,008 g

0,148 g 0,002 g

6-Phenyl-8-isopropyl-imi-dazo[l ,5-d]-as-triazin-4(3H)-thion Lactose

Maisstärke (zum Vermischen) Maisstärke (für Paste)

je 10 000 Tabletten

500 g

800 g 100g 75 g

Magnesiumstearat (1%)

1475 g 15g

60

0,150 g

14,90 g

65

6-Phenyl-8-isopropyl-imidazo[l,5-d]-as-triazin-4(3H)-thion, Lactose und Maisstärke (zum Vermischen) werden miteinander vermischt. Die Maisstärke für die Paste wird in 600 ml Wasser suspendiert und unter Rühren erwärmt, wodurch sich eine Paste bildet. Diese Paste dient dann zum Granulieren der Pulvermischung. Falls erforderlich, wird weiteres Wasser verwendet. Das feuchte Granulat wird durch ein Handsieb Nr. 8 gesiebt und bei etwa 50°C getrocknet. Das trockene Granulat

23

636615

wird durch ein Sieb Nr. 16 gesiebt. Die Mischung wird mit 1% Magnesiumstearat gleitfähig gemacht und in einer Tablettiermaschine zu Tabletten verpresst.

Beispiel 74

Herstellung einer Suspension zur oralen Verabreichung

Bestandteil Menge

6-Benzyl-8-ethyl-imidazo[ 1,5-d]-as-triazin-

4(3H)-on 500 mg

Sorbitlösung (70% N.F.) 40 ml

Natriumbenzoat 150 mg

Saccharin 10 mg roter Farbstoff 10 mg

Kirscharoma 50 mg destilliertes Wasser q.s. ad 100 ml

Die Sorbitlösung wird zu 40 ml destilliertem Wasser gegeben, und das 6-Benzyl-8-ethyl-imidazo[l,5-d]-as-triazin-4(3H)-on wird darin suspendiert. Saccharin, Natriumbenzoat, Aroma und Farbstoff werden zugegeben und gelöst. Das Volumen wird mit destilliertem Wasser auf 100 ml eingestellt. Jeder Milliliter des Sirups enthält 5 mg 6-Benzyl-8-ethyl-imidazo[l,5-d]-as-triazin-4(3H)-on.

Beispiel 75 Herstellung einer parenteralen Lösung In einer Lösung von 700 ml Propylenglykol in 20 ml Wasser für Injektionszwecke werden 20,0 g 6-Isobutyl-8-n-propyl-imidazo[l,5-d]-as-triazin-4(3H)-on unter Rühren suspendiert. Der pH-Wert der Suspension wird mit Salzsäure auf 5,5 eingestellt, und das Volumen wird mit Wasser für Injektionszwecke auf 1000 ml gebracht. Die Zubereitung wird sterilisiert und in 5,0 ml-Ampullen eingebracht, deren jede 2,0 ml Wirkstoff (entsprechend 40 mg) enthält, und unter Stickstoff verschlossen.

licht, wobei die Samen oder sich entwickelnde Organe mehrerer Mono- und Dicotyledonen jeweils für sich allein mit Blumentopferde vermischt und in einzelnen Bechern auf etwa 2,5 cm Erde aufgebracht werden. Nach dem Pflanzen s werden die Becher mit der jeweiligen wässrigen Acetonlö-sung besprüht, die Testverbindung in einer Menge enthält, die etwa 0,07 bis 11,2 kg/h Testverbindung je Becher äquivalent ist. Die behandelten Becher werden dann auf Gewächshausbänke gestellt und, wie in Gewächshäusern üblich, io bewässert und versorgt. Drei bis fünf Wochen nach der Behandlung werden die Tests beendet, und jeder Becher wird untersucht und nach dem unten angegebenen Bewertungssystem bewertet. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle X zusammengestellt.

Bewertungssystem

20

0 - keine Wirkung

1 - mögliche Wirkung

2 - geringe Wirkung

3 - massige Wirkung

25 5 - eindeutige Schädigung

6 - herbizide Wirkung

7 - gute herbizide Wirkung

8 - fast völlige Abtötung

9 - völlige Abtötung

Unterschied im Wachstum gegenüber der Kontrolle* in Prozent

0

1-10 11-25 26-40 41-60 61-75 76-90 91-99 100

30 4 - anomales Wachstum; d.h. eine eindeutige physiologische Missbildung, aber insgesamt eine Wirkung, die geringer ist als 5 auf der Bewertungsskala

* beruht auf visueller Bestimmung von Stand, Grösse, Kräf-35 tigkeit, Chlorose, Wachstumsmissbildung und Gesamterscheinung der Pflanze

Beispiel 76 Herstellung von Aerosolsprühmitteln

Aus

8-Chlor-6-isopropyl-imidazo[l,5-d]-as-triazin-4(3H)-thion (0,5-5,0 Mikron) 400 mg

Dichloridfluormethan 100 ml 45

Sorbitantrioleat 6,9 mg wird eine Suspension hergestellt.

Wirkstoff und Sorbitantrioleat werden in einen Becher eingebracht, und das Dichlordifluormethan wird bei -40°C zugegeben. Die Mischung wird beschallt, d.h. mit einer 50 Beschallungsvorrichtung, hergestellt von Branson Sonic Power Co., Danbury, Connecticut, Modell LS-75,2 Minuten bei einer Stromzufuhr von 9 Ampere behandelt. Um das Volumen bei 100 ml zu halten, wird gegebenenfalls weiteres Dichloridfluormethan zugegeben. Die Mischung ist gleich- 55 massig dispergiert und hat aufgrund der Beschallung eine erhöhte Stabilität. Sechs Behälter aus korrosionsbeständigem Stahl und mit einem Fassungsvermögen von 19 ml werden mit je 15 ml der kalten Mischung gefüllt, worauf Ventile eingesetzt und befestigt werden. Nach der Lagerung bleibt das 8-Chlor-6-isopropyl-imidazo[l,5-d]-as-triazin-4(3H)-thion beim Erwärmen dispergiert, und nach gelegentlichem Schütteln werden gleichmässige Dosierungen von feinverteiltem Wirkstoff erhalten.

Herbizide Vorauflaufwirkung

Die herbizide Vorauflaufwirkung der erfindungsgemässen Verbindungen wird durch die folgenden Tests veranschau-

Abkürzungen für Pflanzen

40 SE - Sesbania (Sesbania exaltata)

LA - Weisser Gänsefuss (Chenopodium album)

MU- Senf (Brassica kaber)

PI - Fuchsschwanz (Amaranthus retroflexus) RW- Ambrosiapflanze (Ambrosia artemisiifolia) MG- Purpurwinde (Ipomoea purpurea)

BA - Hühnerhirse (Echinochloa crusgalli)

Cr - Fingergras (Digitarla sanguinalis)

FO - grüner Fuchsschwanz (Setaria viridis)

WO- wilder Hafer (Avena fatua)

TW - Teekraut (Sida spinosa)

VL - Samtblatt (Abutilon theophrasti)

JW - gewöhnlicher Stechapfel (Datura strammonium L.)

Herbizide Nachauflaufwirkung Die herbizide Nachauflaufwirkung der Verbindungen gemäss der Erfindung wird durch folgende Tests ermittelt, wobei verschiedene Monocotyledonen und Dicotyledonen mit Dispersionen der Testverbindungen in wässrigen Aceton-mischungen behandelt werden. Bei den Tests werden Samenpflanzen etwa 2 Wochen in voneinander gesonderten Bechern gezogen. Die Testverbindungen werden in 50/50 Aceton/Wasser dispergiert, das 0,5% eines Polyoxyethylen-sorbitanmonolaurats (Tween(R) 20, oberflächenaktives Mittel der Atlas Chemical Industries) enthält, wobei die Testverbin-«5 dung in einer Menge, die etwa 0,07 bis 11,2 kg/ha Wirkstoff äquivalent ist, wenn die Anwendung auf die Pflanze durch eine Sprühdüse bei einem Druck von 2,81 kg/cm2 während einer vorbestimmten Zeitdauer erfolgt. Nach dem Sprühen

60

636615 24

werden die Pflanzen auf Gewächshausbänke gestellt und und nach dem in Beispiel 122 angegebenen Bewertungssy-

dort, wie in Gewächshäusern üblich, versorgt. Zwei Wochen stem bewertet. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle XI nach der Behandlung werden die Samenpflanzen untersucht zusammengestellt.

' Tabelle X

Bewertung der herbiziden Vorauflaufwirkung von Imidazo-as-triazinonen und -triazinthionen auf mono- und dicotyledone Unkräuter

Verbindung kg/ha SE LA MU PI RW MG TW VL BA CR FO WO JW

8-Methyl-6-phenyl-imida-zo[ 1,2-d]-as-triazin-4(3 H)-thion

8-Methyl-imidazo[l,5-d]-as- 11,2 triazin-4(3H)-thion 4,48

1,12

6-Phenyl-imidazo-[ 1,5-d]-as- 11,2 triazin-4(3H)-thion 4,48

1,12

6-n-PropyI-imidazo[l,5-d]-as- 11,2 triazin-4(3H)-thion 4,48

1,12 11,2 4,48 1,12 0,56 0,28

3,8-Dimethyl-6-phenyl-imida- 11,2 zo[l,5-d]-as-triazin-4(3H)-on 2,24

1,12 0,56 0,28

8-Methyl-6-phenyl-3-n-propyl-11,2 imidazo[l,5-d]-as-triazin- 2,24 4(3H)-on 1,12

8-Methyl-3-propynyl-6-phe- 11,2 nyl-imidazo[l ,5-d]-as-triazin-4(3H)-on

2,24 1,12 0,56 11,2 2,24 1,12

3-Alkyl-8-methyl-6-phenyl imidazo[l ,5-d]-as-triazin-4(3H)-on 8-Brommethyl-6-phenyl-imi- 11,2 dazo[ 1,5-d]-as-triazin-4(3 H)-on 2,24

1,12

8-Brom-6-(m-nitrophenyl)

-imidazo[ 1,5-d]-as-triazin-4(3H)-on

6-Phenyl-imidazo(l ,5-d]-as triazin-(3H)-on

8-Methyl-6-phenyl-imida-zo[l ,5-d]-as-triazin-4(3H)-on

11,2 2,24 1,12 11,2 4,48 1,12 0,56 0,28 11,2 4,48 2,24 1,12 0,56 0,28 0,14 0,07 0,035

6-n-Propyl-imidazo-[l,5-d]-as- 11,2 triazin-4(3H)-on 4,48

1,12 0,56

6,8-Dimethy l-imidazo-[ 1,5-d]- 11,2 as-triazin-4(3H)-on 11,2

6-t-Butyl-imidazo-[l ,5-d]-as- 4,48 triazin-4(3H)-on 1,12

9 9

8

6 1

9

9*

9* 9*

9*

3,5; 0

7

6 3 0

7

8 5 3

9* 9* 9*

9*

9

7

2

9

7

6

7

0

8

0

3

9

5

7

3

0

0 "

9

8

0

9

5

7

0

9

1

7

0

3

0

3

6

1

0

8

9

0

4

3

0

2

6

8

1

l

2

0

3

2

3

0

9

8

5

9

6

9

8

0

2

7

6

7

6

8

3

0

6

5

3

l

5

0

3

0

9

8

9

8

9

5

9

3

7

8

9

0

9

8

5

0

2

0

3

7

0

8

7

0

3

8

0

5

0

8

9

0

9

2

8

9

8

9

0

9

0

3

5

3

1

9

2

0

2

0

1

0

3

9

0

9

8

7

9

7

9

3

9

3

8

5

0

7

9

0

9

0

2

7

2

0

7

9

0

9

0

7

8

6

7

9

8

6

9

3

9

2

0

2

9

5

2

3

0

9

8

9

8

9

7

2

1

9

0

5

3

8

9

0

2

0

9

7

9

7

9

6

9

2

9

0

6

8

5

7

2

8

0

6

0

9

7

9

7

9

8

9

8

9

6

7

6

7

9

0

6

1

5

2

3

1

3

1

0

1

0

1

0

1

9

8

9

9*

8,9*

8,7*

8,8*

9*

8,9*

8,6*

8*

8,4*

8,5*

8,7*

8,1*

8,6*

9*

7,6*

6,8*

3,1*

4,7*

5,8*

7,7*

7,6*

6,7*

7,3*

8,4*

4*

2,8*

4,5*

1,3*

0*

1,7*

5*

4,5*

2,8*

3,8*

4,4*

0

0*

1*

0*

0

8

7

8

7

8

6

9

8

3

6

7

6

5

6

5

7

0

2

0

7

8

1

7

5

7

6

7

6

9

8

6

7

8

6

7

8

6

3

2

5

2

0

3

1

2

0

2

0

1

0

25

Tabelle X(Fortsetzung)

636615

Verbindung kg/ha

SE

LA

MU

PI

RW

MG

TW

VL

BA

CR

FO

WO

JW

8-Brom-6-phenyI-imidazo-

5,6

8

9

[ 1,5-d]-as-triazin-4(3 H)-on

1,12

9

0,56

9

0,28

9

5

9

0,14

9

0

8

9

6

8-Chlor-6-phenyl-imidazo-

11,2

9

[1,5-d]-as-triazin-4(3 H)-on

1,12

9

0,56

9

0,28

9

8

9

0,14

9

8

0

8

9

7

8-Methyl-imidazo-[l ,5-d]-as-

11,2

7

6

7

6

9

2

7

2

6

4

triazin-4(3H)-on

4,48

2

3

8

0

2

1,12

0

6-t-Butyl-8-methyl-imida-

11,2

8

9

8

9

zo[l,5-d]-as-triazin-4(3H)-on

4,48

9

5

9

8

1,12

8

7

5

6

2

0

6

5

3

7

0,56

2

1

0

5

3

0

5

8-Methyl-6-n-propyl-imida-

11,2

9

8

zo[ 1,5-d]-as-triazin-4-(3 H)-on

4,48

9

1,12

8

9

3

0

1

8

9

6

0,56

1

5

7

9

0

7

5

0,28

0

2

0

8-Methyl-6-n-propyl-imida-

11,2

8

9

5

2

9

7

8

9

6

zo[l ,5-d]-as-triazin-4(3H)-on

4,46

5

9

1

8

9

1,12

0

2

0

2

6

8

2

0,56

0

8-Chlor-6-(p-chlor-phenyl)-

11,2

9

imidazo[ 1,5-d]-as-triazin-

1,12

9

6

0

6

8

5

8

6

3

8

4(3H)-on

0,56

8

9

5

0

2

0

3

5

0

7

0,28

0

8

0

8-Brom-imidazo[l,5-d]-as-tria-

11,2

6

9

0

6

8

4

7

5

zin-4(3H)~on

2,24

0

8

0

2

0

2

0

6-(p-Methoxyphenyl)-8-

11,2

9

methylimidazo-t 1,5-d]-as-

2,24

9

8

9

6

8

9

8

9

8

6

9

triazin- 4(3H)-on

1,12

5

3

7

2

0

2

7

8

1

8

0,56

2

0

2

0

7

6

5

0

3,8-Dimethyl-6-phenyl-imida-

11,2

0*

8*

9*

0*

9*

5*

0*

7*

2*

0*

zo[ 1,5-d]-as-triazin-4(3 H)-

1,12

2

6

0

3

6

0

2

0

5

thion

0,56

0

8-Methyl-6-(p-tolyI)-imida-

11,2

9*

9#

9*

zo[ 1,5-d]-as-triazin-4(3 H)-on

2,24

9

8

9

1,12

7

2

0

2

7

5

0,56

0

3

5

0

6-Cyclohexyl-8-methyl-imida-

11,2

9

zo[ 1,5-d]-as-triazin-4(3 H)-on

2,24

9

©

1,12

9

7

9

8

9

0,56

9

3

8

6

2

9

0,28

7

0

5

0

8

6

5

8

9

0,14

3

0

2

0

3

5

6-n- Hexy 1-8-methyl-imida-

11,2

9

8

7

zo[ 1,5-d]-as-triazin-4(3 H)-on

2,24

9

5

9

1,12

5

3

9

0

5

0

3

2

0,56

3

2

1

3

0

2

0

2

0

0,28

0

2

0

8-Methyl-6-(m-tolyI)-imida-

11,2

9

zo[ 1,5-d]-as-triazin-4(3 H)-on

2,24

9

1,12

9

0,56

9

0,28

9

0

9

2

9

0,14

7

0

5

0

2

3

0

3

0

8-Methyl-6-(o-tolyl)-imida-

11,2

9

7

9

8

7

6

8

zo[ 1,5-d]-as-triazin-4(3 H)-on

2,24

0

3

0

1 -Methyl-6-phenyl-imida-

11,2

1

2

0

2

7

8

0

8

0

zo[l,5-d]-as-triazin-4(3H)-on

1,12

2

0

2

0

2

0

2

1

636615

26

Tabelle ^(Fortsetzung)

Verbindung kg/ha

SE LA

MU PI

RW

MG

TW

VL

BA

CR

FO

wo

JW

8-Iod-6-phenyl-imid azo[ 1,5-d]-1,12

9

9 •

9

as-triazin-4(3H)-on

0,56

9

3

9

8

9

8

9

0,28

9

0

3

5

7

0,14

3

9

7

0

1

0

3

0

8

: Mittel von 2 oder mehr Wiederholungen

Tabelle XI

Bewertung der herbiciden Nachauflaufwirkung von Imidazo-as-triazinonen und -triazinthionen bei der Bekämpfung von mono- und dicotyledonen Unkräutern

Verbindung kg/ha

SE

LA

MU

PI

RW

MG

TW

VL

BA

CR

FO

WO

JW

8-Methyl-6-phenyl-imida-

11,2

9

zo[l ,5-d]-as-triazin-4(3 H)-

4,48

9*

8,5*

thion

2,24

9

6

7

6

3

9

1,12

9*

7*

6*

9*

3

3*

2*

5*

1

9

0,56

9*

8,5*

5,5*

6

7*

1

1,5*

4,5*

0

9

0,28

7,5*

4*

4,5*

1

1*

0,5*

1,5*

0*

6

8-Methyl-6-phenyl-imida-

11,2

9

zo[l ,5-d]-as-triazin-4(3H)-on

4,48

9

9*

2,24

9*

8,7*

9*

5,7*

9*

7,3*

4,4*

7*

5,7*

9*

1,12

9

8,7*

9

9*

8,7*

9*

3,7*

8*

3,5*

3*

3,2*

4,2*

8,3*

0,56

3

6,3*

9

8,2*

5,7*

7,2*

2,5

7*

0,5*

1,7*

7*

0,28

2

3,3*

9

7,5*

1,7*

4*

0,5*

4,5*

0*

0,2*

1*

2,3*

0,14

2*

9*

0*

2*

0*

3,3*

0*

8-Brom-6-phenyl-imidazo[l ,5-

5,6

9

d]-as-triazin-4(3 H)-on

8-Chlor-6-phenyl-imidazo[l ,5-

11,2

9

d]-as-triazin-4(3 H)-on

6-t-Butyl-8-methyl-imida-

11,2

8

9

5

6

7

5

7

zol[l ,5-d]-as-triazin-4(3H)-on

4,48

9

3

9

3

1

5

6

8

1,12

2

8

2

9

5

0

3

2

0,56

1

0

8

1

0

2

1

2

1

8-Methyl-6-n-propyl-imida-

11,2

9

8

9

7

5

6

9

zo[ 1,5-d]-as-triazin-4-(3 H)-on

4,48

9

7

9

1,12

9

5

6

7

8

6

0,56

9

3

9

5

2

0

3

2

0,28

0

9

0

3

0

2

0

8-Methyl-6-n-propyl-imida-

11,2

9

8

9

8

9

zo[l ,5-d]-as-triazin-4(3H)-

4,48

9

5

1

9

8

thion

1,12

9

5

2

6

9

6

0,56

9

0

9

2

1

9

2

0,28

5

9

8

0

1

0

9

1

8-Chlor-6-(p-chlor-phenyl)-

11,2

9

1

9

8

imidazo[l ,5-d]-as-triazin-

2,24

3

9

0

7

0

2

0

2

8

4(3H)-on

1,12

3

7

0

9

0

8

0,56

0

3

0

7

6-(p-Methoxyphenyl)-8-me-

11,2

9

8

0

5

8

5

7

5

3

7

thyl-imidazo[l ,5-d]-as-triazin-

2,24

9

5

8

2

0

2

0

4(3H)-on

1,12

0

8-Methyl-6-(p-tolyl)-imida-

11,2

9

8

9

6

9

6

9

8

zo[ 1,5-d]-as-triazin-4(3 H)-on

6-Cyclohexyl-8-methyl-imida-

11,2

9

8

9

7

9

6

8

7

9

zo[ 1,5-d]-as-triazin-4(3 H)-on

2,24

9

0

9

3

9

7

0

5

6

9

1,12

2

0

9

0

5

6

0

3

0,56

2

0

9

0

5

0

2

3

6-n-Hexyl-8-methyl-imida-

11,2

9

zo[ 1,5-d]-as-triazin-4(3 H)-on

2,24

9

5

9

1,12

5

3

9

0

5

0

3

2

0,56

3

2

1

3

0

2

0

2

0

27

Tabelle XI (Fortsetzung)

636 615

Verbindung kg/ha

SE

LA

MU

PI

RW

MG

TW

VL

BA

CR

FO

WO

JW

8-Methyl-6-(m-tolyl)-imida-

11,2

9

zo[l ,5-d]-as-triazin-4(3H)-on

2,24

9

0

3

7

5

3

6

9

1,12

9

0

3

2

0

5

0

0,56

9

0

3

0

0,28

7

9

3

9

0

2

0

8-Methyl-6-(o-tolyl)-imida-

11,2

3

5

9

2

3

8

7

5

zo[l ,5-d]-as-triazin-4(3H)-on

2,24

2

3

0

3

0

5

0

8-Iod-6-phenyl-imidazo[l,5-d]-

• 1,12

9*

7*

1*

6*

7*

9*

as-triazin-4(3H)-on

0,56

9*

6*

9*

8*

6*

4,5*

5,5*

5*

8*

0,28

9*

7*

3*

5*

5,5*

2,5*

3,5*

7*

0,14

6*

8*

4,5*

1*

3*

1*

1,5*

7,5*

8-Brom-6-(m-aminophenyl)-

2,24

0

9

7

2

0

imidazo[ 1,5-d]-as-triazin-

1,12

0

9

0

4(3H)-on

0,56

0

9

0

0,28

0

2

0

* = Mittel von 2 oder mehr Wiederholungen

B

Claims

636 615 2 PATENTANSPRÜCHE 1. Pharmazeutisch wirksame Verbindungen der Formel: R. R, N R r. (I) 1" T N (Ia) worin X Sauerstoff oder Schwefel, Ri Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen und R2 Wasser-10 stoff, eine Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder eine Phenyl-, Benzyl-, Methoxymethyl- oder o-Propoxyphe-nylgruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel: 15 R. worin bedeuten: X Sauerstoff oder Schwefel, Ri Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Chlor, Brom, Iod oder einen Halogenalkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, r2 Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Methoxymethyl-, Benzyl-, Naphthyl-, Phenyl- oder monosubstituierten Phenylrest, wobei dieser Substituent Halogen, ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Halogenalkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Amino-, Dialkyl-amino- oder Nitrogruppe ist, und R4 Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. 2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass X Sauerstoff, Ri eine Methylgruppe, Brom oder Chlor, r2 eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl- oder m-Tolylgruppe und Rt Wasserstoffbedeuten. 3. Als Verbindungen nach Anspruch 1 8-Methyl-6-phenyl-imidazo-[ 1,5-d]-as-triazin-4(3 H)-on, 8-Brom-6-phenyl-imi-dazo-[l ,5-d]-as-triazin-4(3H)-on, 8-Chlor-6-phenyl-imidazo-[l,5-d]-as-triazin-4(3H)-on, 6-Cyclohexyl-8-methyl-imidazo-[1,5-d]-as-triazin-4(3H)-on, 8-Methyl-6-m-tolyl-imidazo-[l ,5-d]-as-triazin-4(3H)-on, 6-Phenyl-imidazo-[l ,5-d]-as-triazin-4(3H)-on, 8-Jod-6-phenyl-imidazo-[l,5-d]-as-triazin-4(3H)-on, 8-Methyl-6-n-propyl-imidazo-[l ,5-d]-as-triazin-4(3H)-on und 8-Methyl-6-n-propyl-imidazo-[l,5-d]-as-triazin-4(3 H)-thion. 4. Therapeutische Zubereitung in Form einer Dosierungseinheit zum Hemmen des Enzyms Phosphodiesterase bei Menschen und Säugetieren, dadurch gekennzeichnet, dass sie 5 bis 500 mg einer Verbindung der Formel: 20 R., NH X CH=N-NH-(Ü-X-R (II) oder deren Tautomere, worin R eine Methyl- oder Ethyl-gruppe bedeutet, in einem nichtpolaren hochsiedenden orga-2s nischen Lösungsmittel bis zum Ringschluss auf eine Temperatur von 175 bis 275°C erhitzt. 6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel: 30 35 (Ia) worin X Sauerstoff oder Schwefel, Ri Chlor oder Brom und 40 r2 Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder eine Phenyl-, Benzyl-, Methoxymethyl- oder o-Propoxyphenylgruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel: 45 50 (Ib) r2 x N i N N.H (Ia) Rh in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur von 60 bis 90°C mit Chlor oder Brom behandelt. 55 7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel: N worin X Sauerstoff oder Schwefel, Ri Wasserstoff, Chlor, Brom oder eine Alkylgruppe mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen und r2 Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder eine Phenyl-, Benzyl-, Methoxymethyl-oder o-Propoxyphenylgruppe bedeuten, und einen pharmazeutischen Träger enthält. 5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel: R, (Ic) 65 worin Ri Wasserstoff, Chlor, Brom oder eine Alkylgruppe mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen und r2 Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder eine 3 636 615 Phenyl-, Benzyl-, Methoxymethyl- oder o-Propoxyphenyl-gruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel: R, (X" N 0 r 1 NH ! N (IcÜ in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur von 100 bis 150°C mit Phosphorpentasulfid behandelt. 8. Ausgangsstoffe für die Durchführung des Verfahrens nach Anspruch 5, die der Formel: lì,. X NH 1 bzw. CH=N-NH-C-0-R (V) X _L (XV) -CII=H-N1I-C-S-H entsprechen, worin bedeuten: R Methyl oder Ethyl, Ri Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen und R: Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder eine Methoxymethyl-, Phenyl-, Benzyl- oder o-Propoxyphenylgruppe, sowie ihre Tautomeren. 9. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der im Anspruch 5 definierten Formel Ia, dadurch gekennzeichnet, dass man einen 4-Imidazolcarboxaldehyd der Formel: r, ;h r ( Illb)

1

-chc worin Ri und R? die in Anspruch 8 angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Alkylcarbazat der Formel H:N-NH-CChR oder einem Alkyldithiocarbazat der Formel H2N-NH-CS2R, worin R die in Anspruch 8 angegebene Bedeutung hat, in einem niederen Alkanol als Lösungsmittel bei einer Temperatur von 25 bis 75°C kondensiert und die erhaltene Verbindung der Formel II oder deren Tautomere, worin beide X entweder Sauerstoff oder Schwefel bedeuten, nach dem Verfahren des Anspruchs 5 zur Verbindung der Formel Ia umsetzt.

worin bedeuten:

X Sauerstoff oder Schwefel,

Ri Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Brom, Chlor, Iod oder eine Halogenalkylgruppe mit 5 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,

R2 Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Methoxymethyl-, Benzyl-, Naphthyl-, Phenyl-oder monosubstituierte, Phenylgruppe, wobei der Substi-10 tuent Halogen, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Halogenalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Amino-, Dialkylamino- oder Nitro-gruppe ist, und

R4 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlen-15 Stoffatomen.

Bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung sind Verbindungen, in deren Formel IX Sauerstoff, Ri eine Methylgruppe, Brom oder Chlor, R2 eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl- oder m-Tolylgruppe und 20 R4 Wasserstoff bedeuten.

Der nächste Stand der Technik (technischer Hintergrund) sind die US-PS Nr.

2 837 520,3 840 537,4126 444 und 4168964.