CH636618A5

CH636618A5 - 1-Oxadethiacepham compounds, and a process for preparing them

Info

Publication number: CH636618A5
Application number: CH167278A
Authority: CH
Inventors: Mitsuru Yoshioka; Shoichiro Uyeo; Yoshio Hamashima; Ikuo Kikkawa; Teruji Tsuji; Wataru Nagata
Original assignee: Shionogi & Co
Priority date: 1977-02-15
Filing date: 1978-02-15
Publication date: 1983-06-15
Also published as: PL204616A1; NL7801708A; NZ186437A; ES475142A1; IL54044A0; IE47711B1; FI780474A7; YU42073B; PH15294A; PH15513A; PL114451B1; CA1099715A; BG32854A3; NO780508L; BG32855A3; YU33578A; IL54044A; PH15291A; BG32856A3; AU3316478A

Description

Die Erfindung bezieht sich auf neue 1-Dethia-l-oxace-pham-Verbindungen der unten angegebenen Formel I, und

3

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Verfahren zu ihrer Herstellung. Die Verbindungen können als neue Zwischenprodukte zur Herstellung von potenten bekannten antibakteriziden, 1-Dethia-1-oxacephalospo-rinen, und als neue Antibakterizide verwendet werden.

Stand der Technik

Antibakterizide 1 -Dethia-1 -oxacephalosporine der folgenden Formel werden von Christensen in Journal of American Chemical Society, 96,7582 (1974) beschrieben und von s verschiedenen Firmen in Patentschriften veröffentlicht.

T~f0v|

cob worin X Wasserstoff, Acetoxy oder Methyltetrazolylthio ist.

Sie wurden auf verschiedenen synthetischen Wegen nach den folgenden Reaktionsschemen hergestellt. Wegen des intermediären Carboniumions in Position 4 des Azetidinons ergibt die Einführung einer Sauerstoffunktion eine epimere Mischung. In dieser Mischung ist ungefähr die Hälfte des

15 gewünschten 1-Dethia-l-oxacephalosporins das unwirksame 6-Epimere.

Reaktionsschema 1

Japanische Patentanmeldung (nicht geprüft) 51-149 295

CH A V_-C

ÄX*. —> ofc.

V

cob h k A- ! >S02CH3

A H

■^>0

1)HOCH2C = CH

2) Hydratation jJl

_^ocii2coch3 nh i) CHOCOB

ii)[Cl] iii) PPh3 CH COCH

COB

NC=PPh3 cob

Japanische Patentanmeldung (nicht geprüft) 51-41385

h u cl jp eil oh

T I ! 2

—nc=cch, èoB

cob

Japanische Patentanmeldung (nicht geprüft) 49-133 594 n,

i3

n CH H + II

c ii o och coch x 2 2

/

nchpofor1)

1

cob h

2 racemische Mischung s

-> TT

• o-cch x -

GE^Ï 2

chpo(or')2 I

cob

II

M

ni

I "NT 'i cob worin A Amino oder substituiertes Amino, COB Carboxy oder geschütztes Carboxy, X Wasserstoff oder eine nukleo-phile Gruppe, Ph Phenyl und R' Aryl oder Alkyl ist.

Grundlagen der vorliegenden Erfindung Der Kern der vorliegenden Erfindung basiert auf der Erkenntnis, dass das Ausgangsmaterial II (siehe unten) durch Angriff von Sauerstoff von der umgekehrten Seite der Ringverbindung cyclisiert und sich eine vorteilhafte stereospezi-

60 fische Ausbildung der Kohlenstoff-Sauerstoffbildung ergibt. Die gebildete a-RCONH Gruppe kann ersetzt werden durch ß-RCONH durch Einfügung von Methoxy in der Stellung 7a oder durch die Bildung einer Schiff sehen Base, Epimerisa-tion und Hydrolyse, wobei schliesslich das gewünschte 65 1-Dethia-1-oxacephalosporin erhalten wird, das einen vorteilhaften stereochemischen Ausbau hat. Ein anderer Aspekt der Erfindung sind die synthetischen Verfahren, die durch die folgenden Reaktionsschemen 1 bis 5 und 6 für die Zwi-

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schenprodukte I im folgenden angegeben sind: 1. Cyclisierung

4

R

¥

"0

0:

2. Methoxylierung

H l

J 0

c /

N-Y

(II)

Säure

HCOKII. (?) (Sj,y' '

rnr°\

Y

°(SH5)

(Die Zahlen in Klammern geben die Positionszahlen im Kern an)

H

A { n **? f °\

O

N-

(III)

Bildung von Imino Zugabe von Methanol'

OCH,

'VA

KT Y

3. Addition von XZ

E

A ? JD,

kV* —

COB (V)

o<-

4. Eliminierung von HZ

XZ Addition

E A $

0'

Kl*

z

Cli2x

COB (VI)

E

0,

V? f ^

i-N L?

CII2X

COB

In den vorstehenden Reaktionsschemen bedeuten A Amino oder substituiertes Amino, E Wasserstoff oder Methoxy, Y eine zweiwertige Gruppe der folgenden Formel

-(2) -CHa

(2)

-CH2

(2)

-CH2

(2) -CH

COB (VII)

*4-

(Vlla)

COB

worin R eine einwertige Gruppe ist, die sich nach Abzug der Carbonylgruppe eine Acylgruppe von einer Carbon- oder 60 Kohlensäure ableitet, und COB, X und Z die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.

5. Die Verbindungen der folgenden Formel

E

-CHCZCH2X, -CHÇ-ÇH2 _CHC = CH2 -CHCCH2X

I I V 1 ,

COB (4) COB (4) COB (4) COB (4)

65 A

0

' _N Y

worin A, E und Y die vorgenannte Bedeutung haben.

I. Verbindungen

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden durch die folgende Formel I wiedergegeben

E

&

worin A Amino oder substituiertes Amino, E Wasserstoff oder Methoxy und Y eine zweiwertige Gruppe der folgenden Formel ist

-CH: -CH2 -CH2 -CH

I I ! II

-CHCZCHaX, -CHÇ-ÇH2 -CHC = CH2 -CHCCH2X

I I V 1 1

COB COB COB COB

worin COB die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.

Der Amino-Substituent der substituierten Aminogruppe für A kann eine bekannte Seitengruppe von natürlichen oder synthetischen Penicillinen oder Cephalosporinen oder deren Äquivalente sein (z.B. Acyl, Hydrocarbyl, Hydrocarbyliden, organische Silyl- oder Sulfenylgruppen, oder ähnliche Amino-Substituenten, die auf dem Gebiet der Cephalosporine oder Penicilline bekannt sind). Da die Gruppen A im allgemeinen kaum in einer direkten Verbindung zu der Modifikation der Substituenten an anderen Teilen des Cepham-kerns stehen, besteht ein weiter Bereich der möglichen Gruppen A.

Das genannte Acyl kann vorzugsweise bis zu 15 Kohlenstoffatomen enthalten und kann ein anorganisches Acyl wie ein Carbonsäureacyl (z.B. Alkoxycarbonyl, Aralkoxycar-bonyl oder Aryloxycarbonyl), Schwefelsäureacyl, Phosphor-säureacyl (z.B. Dialkoxyphosphinyl, Dialkoxythiophospo-royl oder Alkoxyaminophosporoyl) sein oder ein organisches Acyl wie Alkanoyl, Cycloalkanoyl, Aralkanoyl, Aroyl, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl oder Alkylphosphonyl. Die genannten Acyle können sofern möglich, unterbrochen werden durch ein Hydroatom in dem Gerüst oder sie können ungesättigt oder substituiert werden, z.B. durch Halogen (z.B. Fluor, Chlor oder Brom), eine Stickstoffunktion (z.B. Amino, Hydrazino, Azido, Alkylamino, Arylamino, Acylamino, Alkylidenamino, Acylimino, Imino oder Nitro), eine Sauer-stoffunktion (z.B. Hydroxy, Alkoxy, Aralkoxy, Aryloxy, Acyloxy oder Oxo), eine Schwefelfunktion (z.B. Mercapto, Alkylthio, Aralkylthio, Arylthio, Acylthio, Thioxo, Sulfo, Sulfonyl, Sulfinyl, Alkoxysulfonyl oder Aryloxysulfinyl), eine Kohlenstoffunktion (z.B. Alkyl, Alkenyl, Aralkyl, Aryl, Carboxy, Carbalkoxy, Cärbamoyl, Alkanonoyl, Aroyl, Ami-noalkyl, Aralkanoyl oder Cyano) oder eine Phosphorfunktion (z.B. Phospho oder Phosporoyl). Die Gruppe A kann auch Diacylamino, einschliesslich spezielles Diacylamino, abgeleitet von einer mehrbasischen Säure sein (z.B. Phthalyl, Pyridin-2,3-dicarbonyl, Maleoyl oder Succinoyl).

Die genannte Kohlenwasserstoffgruppe als Aminosubsti-tuent für A kann eine leicht entfernbare aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe sein (z.B. Alkyl, Alkenyl, Aralkyl oder andere aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen) oder eine leicht entfernbare monocyclische aromatische Kohlenwasserstoffgruppe (z.B. Phenyl oder Pyrimidyl), vorzugsweise mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen. Die genannte Kohlenwasserstoffgruppe kann, sofern möglich, durch ein Heteroatom in dem Gerüst unterbrochen sein oder kann ungesättigt oder

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substituiert sein z.B. durch Halogen oder Stickstoff, Sauerstoff, Schwefel, Kohlenstoff oder eine Phosphorfunktion oder einen anderen Substituenten. Die genannte Gruppe A kann auch zweiwertiges Hydrocarbylamino sein (z.B. Alkylenamino, Aralkylenamino, Alkylidenamino, Aralkyli-denamino, a-Halogenaralkylidenamino, a-Alkoxyaralkylidenamino, Diarylmethylidenamino oder Cycloalkylidenamino), die, wenn möglich durch ein Heteroatom unterbrochen sein können oder die substituiert oder ungesättigt sind.

Die Silyl- (z.B. Trialkylsilyl oder Alkyldialkoxysilyl) und Sulfenyl- (z.B. Phenylsulfenyl oder o-Nitrophenylsulfenyl) Gruppen können übliche Aminosubstituenten als substituiertes Amino A enthalten.

Beispiele der genannten Acylgruppe sind die folgenden:

1) Ci-Cio-Alkanoyl

2) C2-Cs-Halogenalkanoyl

3) Azidoacetyl, Cyanoacetyl, Trifluormethylthioacetyl oder Cyanomethylthioacetyl

4) Acylgruppen der folgenden Formel

Ar-CQQ'-CO- oder Ar-CO-

worin Q und Q' Wasserstoff oder Methyl und Ar Phenyl, Dihydrophenyl oder eine monocyclische oder heteroaromatische Gruppe ist, die von 1 bis 4 Heteroatome und zwar Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel enthält und die ihrerseits gegebenenfalls substituiert sein kann (z.B. durch Ci-C3-Alkyl, Trifluormethyl, Cyano, Aminomethyl, gegebenenfalls geschütztes Carboxymethylthio, Hydroxy, C1-C3-Alkoxy, Ci-Cio-Acyloxy, Chlor, Brom, Jod, Fluor, Amino, Acylamino oder Nitro).

5) 4-Pyridon-l-yl)acetyl

6) Acylgruppen der folgenden Formel

Ar-G-CQQ'-CO-

worin G Sauerstoff oder Schwefel und Ar, Q und Q' die vorgenannte Bedeutung haben.

7) Acylgruppen der folgenden Formel

Ar-CH-CO-

I

T

worin Ar die oben genannte Bedeutung hat und T i) Hydroxy oder Ci-Cio-Acyloxy; ii) Carboxy, C2-C7-Alkoxycarbonyl, mono- oder dicyclisches carbo- oder heterocyclisches Ar-alkoxycarbonyl, einschliesslich Phtalidyloxy-carbonyl, mono- oder dicyclisches carbo- oder heterocyclisches Aryloxycarbonyl, Ci-Cv-Alkanoyloxy (C1-C3-Alkoxycarbonyl, Cyano oder Carbamoyl oder iii) Sulfo oder C1-C7-Alkoxysulfonyl.

8) Acylgruppen der folgenden Formel Ar-CH-CO-

I

W-N-W'

worin Ar die oben genannte Bedeutung hat und W und W Wasserstoff oder Amino (z.B. C2-C7-AIkoxycarbonyl, C3-Cio-Cycloalkyl, C2-C3-Alkoxycarbonyl, Cs-Cs-Cyclo-alkoxycarbonyl, Ci-C4-AlkylsulfonyI? Ci-Gt- Alkoxycarbonyl, Halogen(Ci-C3-Alkoxycarbonyl, mono- oder dicyclisches carbo- oder heterocyclisches Alkyloxycarbonyl, einschliesslich Carbobenzoxy und Diphenylmethoxycarbonyl, Ci-Cio-Alkanoyl, mono- oder dicyclisches carbo- oder heterocyclisches aromatisches Acyl gegebenenfalls substituiert

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

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durch einen Substituenten (z.B. Hydroxy, Ci-Cio-Alkanoyl-oxy, Halogen, Ci-C3-Alkyl, Ci-C3-Hydroxyalkyl oder Tri-fluormethyl), Pyroncarbonyl, Thiopyroncarbonyl, Pyridon-carbonyl, Carbamoyl (z.B. 3-Methyl-2-oxo-imidazolidin-l-ylcarbonyl oder 3-Methansulfonyl-2-oxo-imidazolidin-l-ylcarbonyl) gegebenenfalls substituiertes Aminoxalylcarba-moyl (z.B. 4-Methyl-2,3-dioxopiperazin-l-ylcarbonyl oder 4-Äthyl-2,3-dioxopiperazin-l-yI(carbonyl), oder gegebenenfalls substituierte Thioureiodcarbonyl-Äquivalente der vorgenannten Ureidocarbonylgruppen) ist, oder der Teil

W-N-W bedeutet kombiniert Phthalimido, Maleimido oder Enamino, abgeleitet von einer enolisierbaren Carbonyl-verbindung (z.B. Ci-Cs-Acetoaceztaten, C-i-io-Acetacetamide, Acetylaceton, Acetoacetonitril, a-Acetylbutyrolacton oder 1,3-Cyclopentandion),

9) Acylgruppen der folgenden Formel

Ar-C-CO-

II

NOT'

worin T1 Wasserstoff oder Ci-Cs-Alkyl ist und Ar die oben genannte Bedeutung hat,

10) 5-Aminoadipoyl, 5-Aminoadipoyl geschützt an der Aminogruppe (z.B. durch Ci-Cio-Alkanoyl, mono- oder dicyclisches carbo- oder heterocyclisches Aroyl oder Aralkanoyl, Ci-Cs-Haiogenalkanoyl, oder C2-Cio-Alkoxycarbonyl) oder 5-Aminodipoyl geschützt an der Carboxygruppe (z.B. mit Ci-Cs-Alkyl oder mono- oder dicyclisches carbo- oder heterocyclisches Aryl oder Aralkyl), die alle gegebenenfalls substituiert sein können durch Ci-Cs-Alkyl, Ci-Cs-Alkoxy, Halogen oder Nitro, und

11) Acylgruppen der folgenden Formel

L-O-CO

worin L eine leicht entfernbare und gegebenenfalls substituierte Ci-Cio-Hydrocarbylgruppe ist (z.B. t-Butyl, 1,1-Dime-thylpropyl, Cyclopropylmethyl, 1-Methylcyclohexyl, Iso-bornyl, 2-Alkoxy-t-butyl, 2,2,2-TrichloräthyI, Benzyl, Naph-thyl, p-Methoxybenzyl, oder Pyridyl-methyl) ist.

Andererseits kann der Aminosubstituent in der Gruppe A eine Diacylgruppe sein, abgeleitet von einer Ci-Cio mehrbasischen Carbonsäure.

Andere möglichen Aminosubstituenten in der A-Gruppe sind Ci-Cio gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffe (z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, tertiäres Butyl, Trityl, Methy-liden, Benzyliden, l-Halogen-2-phenyläthyliden, 1-Alkoxy-2-phenyläthyliden, 3,5-Di-t-butyl-4-hydroxybenzyliden oder o-Hydroxybenziliden) und C1-C10 organisches Silyl (z.B. Tri-methylsilyl).

Gruppen, die in Amino oder Amido überführbar sind (z.B. Enamino, Amido, Azido, Isocyanat oder Isocyano) sind auch im Bereich der Gruppe A eingeschlossen.

Zwei Aminosubstituenten können zusammen mit dem Stickstoffatom unter Ausbildung einer Ringstruktur kombiniert werden.

Beispiele für die vorgenannte Ar-Gruppe sind Furyl, Thienyl, Pyrryl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Oxatria-zolyl, Thiazolyl, Isothizolyl, Thiadiazolyl, Thiatriazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Phenyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Triazinyl, Dihydrophenyl, Benzothiazolyl, Chinolyl, oder Naphthyl, die jeweils substituiert sein können durch Halogen, Ci-ö-Alkyl, Hydroxy, Ci-Cs-Alkoxy, Amino, Sulfonylamino, Hydroxymethyl oder Aminomethyl.

Die Gruppe B ist Hydroxy, wenn die Gruppe COB eine Carboxygruppe ist.

Andererseits kann B eine Sauerstoffunktion (z.B. C1-C10-Alkoxy, z.B. Methoxy, Äthoxy oder t-Butoxy, mono- oder s dicyclisches carbo- oder heterocyclisches Aralkoxy (z.B. Ben-zyloxy, Methoxybenzyloxy, Nitrobenzyloxy, Diphenylmeth-oxy oder Trityloxy), mono- oder dicyclisches carbo- oder heterocyclisches Aryloxy (z.B. Phenoxy oder Naphthyloxy), Ci-Cio-Alkoxyorganometalloxy (z.B. Trimethylstannyloxy, 10 Dimethylchlorsilylo'xy oder Trimethylsilyloxy), C1-C10 organisches oder anorganisches Acyloxy, Metalloxy eines Metalls der Gruppe I, II oder III (z.B. von Natrium, Kalium oder Magnesium) oder Ci-Ci2-Hydrocarbylamino-oxy), eine Schwefelfunktion (z.B. unter Bildung eines Ci-Cio-Hydro-15 carbylthiolesters oder Thiocarboxy), eine Stickstoffunktion (unter Bildung eines Amides (z.B. N-Ci-Cs-Alkylamide, n,N-di-Ci-C5-Alkylamide oder Amide, die einen Imidazol oder Phthalimidkern enthalten), Hydrazide oder Azide sein, oder können aus anderen Carboxyschutzgruppen ausgewählt 2o werden.

Derartige Gruppen können, sofern möglich, ein Hete-roatom enthalten, wie Sauerstoff, Schwefel und/oder Stickstoff oder können ungesättigt oder substituiert sein, z.B.

durch eine Stickstoff-, Sauerstoff-, Schwefel-, Kohlenstoff-2s oder Phosphorfunktion oder Halogene.

Typische Beispiele für COP sind folgende Gruppen: C2-C5-Halogenalkylester, C3-Cn-Acylalkylester, C3-Cn-Alkoxyal-kylester, C2-Cu-Aminoallcylester, Phenylester, mono- oder dicyclische Alkylester, Ester mit einem C2-Cu-Carboxim, 30 Ci-Cs-N-Alkoxyamide, Imide von zweibasischen Säuren, N,N'-Diisobutylhydrazid, Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze, C2-C6-Alkylaminsalze oder Gruppen, die diesen genannten Gruppen in der Wirkung gleich sind.

Typische Carboxyschutzgruppen B können nach der 35 Reaktion entfernt werden und daher ist eine grosse Anzahl von verschiedenen Strukturen möglich, bei denen das Endprodukt nicht angegriffen wird und die im Rahmen der Erfindung angewandt werden können.

Bevorzugte antibakterizide COB-Gruppen sind folgende: 40 Acyloxymethylester, Phenylacylster, Benzylaldoximester, N,N-Dimethylaminoethylester, Methansulfonyläthylester, Alkalimetallsalze, Erdalkalimetallsalze und andere diesen äquivalente Gruppen.

Die genannte Gruppe E kann Wasserstoff oder Methoxy 45 sein.

Typische Beispiele von X sind Halogen (z.B. Chlor, Brom, Jod), Sauerstoffunktionen (z.B. Hydroxy, Acyloxy, abgeleitet von C1-C10 organischen oder anorganischen Säuren (z.B. Carbon-, Sulfon-, Phosphonsäuren oder Mineralsäuren), so C1-C10-Alkoxy, mono- oder dicyclisches carbo- oder heterocyclisches Aralkoxy und monocyclisches carbo- oder heterocyclisches Aryloxy, die ihrerseits gegebenenfalls substituiert sein können, z.B. durch Ci-Cs-Alkyl, C1-C5-Alkoxy, Halogen, Nitro, Ci-Cs-Acyloxy, C2-Cs-Alkoxycarbonyl, 55 C1-C5-Acylamino, Amino, Hydroxy oder Carboxy, C1-C3-Alkyl, gegebenenfalls geschützt an der Carboxygruppe), Schwefelfunktion [z.B. Mercapto, Acylthio, abgeleitet von Ci-Cio organischen oder anorganischen Säuren, z.B.

Carbon-, Sulfon-, Phosphon-, Carbon- oder Mineralsäuren), Ci-Cio-Alkylthio, mono- oder dicyclisches carbo- oder heterocyclisches Aralkylthio und mono- oder dicyclisches carbo-oder heterocyclisches Arylthio, die ihrerseits gegebenenfalls substituiert sein können, z.B. durch Ci-Cs-Alkyl, mono-cycli-sches carbo- oder heterocyclisches Aryl, Ci-Cs-Alkoxy, 6S Halogen, Nitro, Ci-Cs-Acyloxy, C2-Cs-Alkoxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes Carboxy-C 1 -Ca-alkyl, C1-C10-Alkoxycarbonyl-Ci-C5-Alkyl, mono- oder dicyclisches carbo- oder heterocyclisches Aralkoxycarbonyl-(Ci-

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C5)alkyl, mono oder dicyclisches carbo- oder heterocycli- gangsstoffe zur Herstellung von bekannten Antibakteriziden sches Aralkoxycarbonyl-(Ci-C5)alkyl, Ci-Cs-Acylamino, z.B. 1 -Dethia- 1-oxacephalosporinen (Japanische Patentan-

Amino oder Hydroxy]; Stickstoffunktion [z.B. Amino, Azido, meidungen Nrn. 49-133 594 und 51-149 295) in hoher Aus-

Hydrazo, Acylamino, abgeleitet von C1-C12 organischen oder beute durch Einführen oder Verschieben einer Doppelbin-

anorganischen Säuren, Ci-Cs-Alkylamino, mono- oder dicy- dung in der Stellung 3, Ersetzen A durch eine antibakterizid clisches carbo- oder heterocyclisches Aralkylamino oder Aryl- 5 bevorzugte Seitenkette, und/oder Entfernen des geschützten amino, die ihrerseits substituiert sein können (z.B. durch Carboxys in COB, gewünschtenfalls nach der Einführung

Hydroxy, Ci-Cs-Alkyl, Ci-Cs-Alkoxy, Halogen, Nitro, der antibakterizid wirksamen Gruppe X an der Methylenbin-

C:-Cs-Alkoxycarbonyl, Ci-Cs-Acylamino oder Amino, und dung der Stellung 3 des 1-Dethia-1-oxacephem Kerns. Selbst-

Halogene (z.B. Chlor, Brom und Jod). verständlich kann die genannte Doppelbindung, A, COB

Bevorzugte Sauerstoffunktionen für die Gruppe X sind 10 und X ersetzt werden durch antibakterizid geeignete

Hydroxy, Ci-Cs organisches Acyloxy und Ci-ò-Alkoxy. Gruppen bevor das gewünschte Cephemringsystem ausge-

Bevorzugte Schwefelfunktionen sind Ci-C? organisches bildet wird. Die Auswahl der genannten Gruppen A, COB

Acylthio, Ci-C5-Alkylthio, Benzylthio, Phenylthio und hete- und X in dem Ausgangsmaterial und den Zwischenpro-

rocyclisches Arylthio enthaltend 1 bis 4 Heteroatome wie dukten hängt im wesentlichen von der Leichtigkeit der Reak-

Sauerstoff, Stickstoff und/oder Schwefel, die ihrerseits gege- 15 tion, der Stabilität unter den Reaktionsbedingungen und benenfalls substituiert sein können durch Ci-Cs-Alkyl, Faktoren, wie Nebenproduktenkosten oder anderen prakti-

mono-cyclisches carbo- oder heterocyclisches Aryl, Ci-Cs- sehen und technischen Faktoren ab.

Alkoxycarbonyl-Ci-O-Alkyl, mono- oder di-cyclisches Verbindungen (1) können beispielsweise unterworfen carbo- oder heterocyclisches Aralkoxycarbonyl-Ci-C3-Alkyl, werden a) einer HZ-Eliminierung, wobei 1-Dethia-1-oxace-

oder Halogen. Bevorzugte Stickstoffunktionen sind Azido 2o phalosporin (4) erhalten wird, das auch hergestellt werden und Pyridino. kann durch b) Abwanderung der Doppelbindung der Verbin-

Die genannte abspaltbare Gruppe Z kann der anionische dung (2) mit einer Base (z.B. Triäthylamin) bei 0° bis 70°C

Teil eines nukleophilen Reagens aus der Gruppe Halogen, wärhend 5 Stunden bis 3 Tagen oder durch c) Cyclisierung

Hydroxy, Acyloxy, Arylthio, Arylsulfenyl, Arylselenyl, Aryl- der Verbindung (3) mit einer Lewis Säure (z.B. Bortrifluorid)

sulfinyl und Alkylsulfinyl sein. 25 bei 0° bis 50°C während 0,1 bis 1 Stunde. Alle diese Verfahren

Wenn R, COB, Y oder Z während der Reaktion uner- a), b) und c) können unter analogen Bedingungen, wie sie bei wünschte Änderungen erfahren können, können sie in einer den im folgenden angegebenen Umsetzungen der entspre-

beliebigen Stufe des Verfahrens vorher geschützt und chenden Verbindung angegeben werden, durchgeführt anschliessend die Schutzgruppen entfernt werden. werden.

30 Im folgenden werden einige Ausführungsbeispiele ange-

II. Verwendung der Verbindungen geben.

Die Verbindungen I können verwendet werden als Aus-

worin A, COB, X und Z die oben genannte Bedeutung haben positive Bakterien (z.B. Streptococcus pyogenes) oder und R eine Acylgruppe abzüglich des Carbonyls bedeutet, grammnegative Bakterien (z.B. Escherichia coli) verursacht wenn A eine a-Aminofunktion der Formel RCONH ist. 60 werden.

Wenn COB freies Carboxy ist oder dessen pharmazeutisch annehmbaren Salze, sind die Verbindungen I wertvolle Antibakterizide.

Sie können an Patienten verabreicht werden, gewünschten- m. Verfahren falls in üblichen Trägerstoffen oder Exzipienzien in Dosie- 6s Die genannten Verbindungen der Formel I werden durch rungen von 0,1 bis 10 g pro Tag enterai oder parenteral zur verschiedene synthetische Verfahren nach den folgenden

Behandlung von bakteriziden Infektionen, die durch gramm- Reaktionsschemen hergestellt:

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1. Cyclisierung

8

R

N^^-0

OH

0J*~—

N-Y

Säure

RCONHv

Vf °\

0j_N—Y

2. Methoxylierung h

OCH,.

M

Imino Bildung

»V II ■ll'IM^O»

I f N dann Methanol Addition ^N—Y

A

iii

0'

S i

ÏU

\

IV

3. Addition von XZ

A*4. XZ Addition

—NXj^5rCH2

E

V

COB

AtÔ<z

COB

4. Eliminierung von HZ

011 zx

HZ Eliminierung

COB VI

+

cob ch2x

In diesen Reaktionsschemen haben R, Y, A, E, COB, X und 1. Cyclisierung

Z die oben genannten Bedeutungen. Verbindungen der Formel Ia (worin A a-RCONH und E

Im folgenden wird eine detaillierte Erklärung dieser Ver- ß-Wasserstoff ist) sind herstellbar aus dem entsprechenden fahren gegeben. Oxazolinazetidin II durch Einwirkung einer Säure gemäss

R dem folgenden Reaktionsschema

N-

*0

01

Ì 1'

J N-Y

Säure

OH

(II)

RCONIL^

J— N-

\

v /A=a—RCONH-\

'Y (Za-f-E=3 « >

worin R eine einwertige Gruppe ist, die sich unter Abzug von Carbonyl aus dem Acyl, abgeleitet von einer Carbon- oder Gruppen ist

0^~ ^ (Ia^E=ß-H

Kohlensäure ableitet, Y eine der folgenden zweiwertigen

-ch2 I

-chczch2x,

I

cob

-ch2 -chç-çh 2,

\y cob

-ch2

-chc = ch2,

I

COB

-ch

II

-chcchzx

I

cob

636 618

worin COB, X und Z die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat.

Die Gruppe R entspricht der einwertigen Gruppe von Acyl-minus-carbonyl, abgeleitet von Carbonsäure- oder Kohlensäureacylen, wie in Abschnitt I definiert.

Verbindungen Ia können hergestellt werden aus dem entsprechenden Oxazolinazetidin II durch Behandlung mit einer Säure. Typische Beispiele der Säure sind Mineralsäuren (z.B. Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure), Sulfon-säuren (z.B. Methansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Trifluor-methansulfonsäure), starke Carbonsäuren (z.B. Trifluoressig-säure), Lewis Säuren (z.B. Bortrifluorid, Zinkchlorid, Zinnchlorid, Zinnbromid, Antimonchlorid, Titantrichlorid), und ähnliche Säuren.

Die Umsetzung geht im allgemeinen innerhalb von 5 Minuten bis 10 Stunden oft innerhalb von 15 Minuten bis 3 Stunden bei -30° bis +50°C, insbesondere 15° bis 30°C vor sich und ergibt die Verbindungen Ia in hoher Ausbeute.

Wenn gewünscht kann die Reaktion unter Rühren oder unter Inertgas (z.B. Stickstoff, Argon, Kohlendioxyd) durchgeführt werden.

Die Reaktion wird im allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt. Beispiele von inerten Lösungsmitteln sind Kohlenwasserstoffe (z.B. Hexan, Cyclohexan, Benzol, Toluol), Halogenkohlenwasserstoffe (z.B. Methylenchlorid, Chloroform, Dichloräthan, Tetrachlorkohlenstoff, Chlorbenzol), Äther (z.B. Diäthyläther, Diisobutyl-äther, Dioxan, Tetrahydrofuran), Ester (z.B. Äthylacetat, Butylacetat, Methylbenzoat), Ketone (z.B. Aceton, Methyl-äthylketon, Cyclohexanon), Sulfoxide (z.B. Dimethylsulf-oxid), Nitrile (z.B. Acetonitril, Benzonitril) und ähnliche Lösungsmittel, sowie Mischungen derselben. Lösungsmittel,

die eine Hydroxyfunktion haben, können mit dem Ausgangsmaterial der Formel II unter Ausbildung von Nebenprodukten reagieren, sie können jedoch auch unter kontrollierten Reaktionsbedingungen verwendet werden. Beispiele s solcher Hydroxylösungsmittel sind Wasser, Alkohole (z.B. Methanol, Äthanol, t-Butanol, Benzylalkohole), Säuren (z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure), und deren Mischungen.

Das endständige Hydroxy, das an Y Oxazolinazietidin II 10 gebunden ist, kann vorher durch eine Hydroxyschutzgruppe geschützt werden (z.B. Formyl, Tetrahydropyranyl oder dergleichen), die unter den Reaktionsbedingungen wieder leicht entfernbar sind.

Gelegentlich findet eine Wanderung der Doppelbindung, 15 eine Einführung eines Nukleophilen, eine Elimination oder ähnliche Nebenreaktionen während der Reaktion statt, aber diese Nebenreaktionen können auch absichtlich zur Erzielung höherer Ausbeuten bei der Erfindung verwendet werden.

20 Beispielsweise wird ein Oxazolinazetidin II (ein Teil) in einer Mischung von 5 bis 10 Teilen eines Kohlenhalogen Wasserstoffs (z.B. Chloroform, Dichlormethan) und 0 bis 10 Teilen eines Ätherlösungsmittels (z.B. Äther, Dioxan) gelöst, mit 1 bis 0,001 Molaräquivalenten einer Säure (z.B. Bortri-25 fluorid Ätherat, Toluolsulfonsäure, Kupfersulfat, Zinkchlorid, Zinnchlorid) gemischt und die Lösung 0,5 bis 10 Stunden bei 10 bis 60°C gehalten, so dass die entsprechende * Verbindung Ia in etwa 50 bis 95%iger Ausbeute erhalten wird.

30 Die genannten Oxazolinazetidine II werden hergestellt aus 6-Epi-penicillin-l-Oxiden, z.B. gemäss den folgenden Reaktionsschritten:

rcon'ii« 0'

0

s

.n

1'

ch,

cil cob

Wärme n

R

o

V- eil r i «2

0ïa—nçiicch3

cob

Halogenierungsmittel

Oxydationsmittel e-g-

0s04 + KCIO3

z.B. N-Bromsuccinimid

R

0

oJ

ch oh i ^

1

-xchcch-i óh 3 cob r

* t o-X—N

ch oh i

nchcch x i oh 2 cob

^Oxydationsmittel

"zJ.

Osp4 + KCIOj

Base + h2o.

CH

II 2

N^HCCHgX cob z.B.

CaC03aq worin R, COB und X die oben genannte Bedeutung haben.

2. Methoxylierung

Die Umwandlung der genannten Gruppe E von Wasserstoff in Methoxy in Verbindungen Ia kann stufenweise beispielsweise wie folgt durchgeführt werden: Zuerst wird der 65 -NH-Teil in der Seitenkette A oxidiert, so dass eine Imino -N= in der Ecke in der Stellung 7 gebildet wird, dann wird eine äquimolare Menge Methanol zu dem Imino zugefügt, so dass sich eine andere -NH-Bindung und ein Methoxy an Stelle des ursprünglichen Wasserstoffs bildet.

Wenn die Gruppe A Amino oder Amido ist, wird die Ausgangsverbindung Ia mit einem Halogenierungsmittel behandelt, einer Halogenwasserstoffelimination unterworfen mit einer Base, wobei die entsprechende Iminoverbindung erhalten wird, die dann mit Methanol behandelt wird und die betreffende Ia Verbindung (worin E a-Methoxy ist) erhalten wird. Bei dieser N-Halogenierung kann ein anderer Teil des

60

636 6X8

Moleküls teilweise halogeniert werden, jedoch kann das überhalogenierte Produkt zur Entfernung des überschüssig eingeführten Halogens atom-reduziert werden. Hierbei kann eines der folgenden Verfahren angewandt werden:

1. Reaktion des Amins oder Amids mit einem N-Haloge-nierungsmittel (z.B. molekularem Halogen, t-Butylhypo-chlorit), anschliessend Umsetzung mit einem Alkalimetall-methoxyd (z.B. Lithiummethylat, Natriummethylat, Kalium-methylat) oder einem Erdalkalimetallmethoxyd [z.B. Mg (OCH3)2, Ca(OCH3>, Ba(OCH3)2 oder ähnliche Basen] in Methanol;

2. Reaktion mit t-Butylhypohalit und Methanol in Gegenwart einer Base und Phenyllithium, erforderlichenfalls mit einem zusätzlichen Lösungsmittel (z.B. Tetrahydrofuran);

3. Die Reaktion mit t-Butylhypohalit in Gegenwart von Natriumborat in Methanol und wenn ein über-halogeniertes Produkt erhalten wurde, wurde das Produkt einer Reduktion mit Zink, Phosphit, oder dergleichen unterworfen; und

4. aufeinanderfolgende Behandlungen mit Brom-DBU, Phosphorpentachlorid-Pyridinbase, methanolische Base und Trialkylsilylchlorid oder Tetraalkylammoniumchlorid.

Andererseits können Verbindungen Ia (E=H, A=NH2) mit einem geeigneten Aldehyd behandelt werden (z.B. Benzaldehyd, p-Hydroxybenzaldehyd, 3,5-di-t-Butyl-4-hydroxy-benzaldehyd) unter Ausbildung einer Schiff sehen Base, Oxydation, wobei die Imino-Verbindung erhalten wird, Behandlung mit Methanol und dann Hydrolyse, wobei eine andere Verbindung Ia (E=OCH3, A=NH2) erhalten wird.

Beispielsweise wird ein Teil des Amids la in 10 bis 50 Teilen eines inerten Lösungsmittels (z.B. Dichlormethan, Dioxan, Äther, Dipropyläther, Tetrahydrofuran) gelöst, mit 1 bis 5 Moläquivalenten eines N-Halogenierungsmittels (z.B. molekulares Halogen in Tetrachlorkohlenstoff oder t-Butyl-hypochlorit) 2 bis 10 Minuten bei —70° bis - 10°C gerührt, mit 1 bis 4 Äquivalenten eines Metallmethoxides (z.B. Lithiummethoxyd, Magnesiummethoxyd) in Methanol gemischt und 5 bis 70 Minuten bei —50° bis 0°C gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Essigsäure oder Mineralsäure neutralisiert und das Produkt mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert. Eine derartige Behandlung ergibt im allgemeinen eine bis zu 95%ige Ausbeute des gewünschten Produktes Ia (E=OCH3).

3. Addition

Verbindungen I mit einer Exomethylengruppe in 3 Stellung reagieren im allgemeinen leicht mit einem Additionsreagens XZ (z.B. molekulares Halogen, Persäure, Peroxyd, Hypohalitsalz, Hypohalitester, Schwermetallperoxyd wie Osmiumtetroxyd, Sulfenylhalogenid) in einem inerten Lösungsmittel (z.B. Kohlenwasserstoff, Halogenkohlenwasserstoff, Äther, Ester oder ähnliche Lösungsmittel) und ergeben neue Verbindungen I, in denen Y eine zweiwertige Gruppe der Formel

-ch2

I

-CH-CZ-ch2x,

COB

ist, worin COB, X und Z die oben genannte Bedeutung haben.

Die Addition kann leicht vor sich gehen sogar bei tiefen Temperaturen von -70° bis 0°C während 5 Minuten bis 10 Stunden in einem Lösungsmittel (insbesondere Halogenkohlenwasserstoff oder Ätherlösungsmittel) und ergeben bis zu 90% Ausbeute des Additionsproduktes aufgrund der hohen Reaktivität der Exomethylen-Doppelbindung in 3-Stellung.

10

Wenn das Reagens molekulares Halogen ist, kann die Halo-genierung durch Lichtbestrahlung oder Zugabe eines Katalysators (z.B. Kupfer, CmS, CU2CI2, PI13PO) beschleunigt werden und ergibt höhere Ausbeuten des Additionspro-s duktes.

4. Elimination unter Gewinnung von 1 -Dethia-1 -oxaee-phalosporinen

Diese Reaktion wird durchgeführt durch Entfernen von Z 10 aus dem Ausgangsprodukt I mit einem benachbarten Wasserstoff und ergibt A2 oder A3-Cephemverbindungen. Die Ausbildung der Doppelbindung hängt von der Lokalisierung des zu eliminierenden Wasserstoffes ab, jedoch kann die Isomerie auch das Ergebnis einer Wanderung von früher gebil-15 deten Doppelbindungen unter Reaktionsbedingungen oder während der Aufarbeitung sein.

Wenn die Reaktivität von Z hoch genug ist, wird HZ leicht eliminiert ohne irgendein anderes Reagens, z.B. indem die Verbindung I bei erhöhter Temperatur gehalten wird. 20 Wenn Z Halogen (z.B. Chlor, Brom, Jod) oder Acyloxy (z.B. Mineralsäure-Acyloxy, gegebenenfalls Alkanoyloxy, Carbamoyloxy, Sulfonyloxy, Phosphoryloxy) ist, wird die Eliminierung beschleunigt durch die Zugabe eines Säureakzeptors (z.B. aliphatisches Amin, aromatische Base, Salz oder 25 schwache organische Säure und starke Base, Alkalimetallhy-droxy, Bicarbonat, Carbonat, Mercaptid oder Alkoholat, Erdalkalimetalloxyd, Hydroxyd, Hydrogencarbonat oder Carbonat, Aluminiumoxy, Silikagel).

Wenn Z Hydroxy ist, wird die Eliminierung beschleunigt 30 durch Zugabe eines Dehydrierungsmittels (z.B. Phosphor-pentoxyd, Mineralsäure, Lewis Säure, starke Carbonsäure, aliphatische oder aromatische Sulfonsäure oder Phosphon-säure, anorganische oder organische Base, Aluminiumoxyd, Silikagel, Amid), Halogenierungsmittel (z.B. Phosphorpenta-35 halogenid, Phosphortrihalogenid, Phosphoroxyhalogenid, Thionylhalogenid, Sulfurylhalogenid), Acylierungsmittel (z.B. Säureanhydrid, Säurehalogenid, Säureisocyanid) oder ähnliche Mittel, gewünschtenfalls in Gegenwart eines Säureakzeptors (z.B. der oben genannte Säureakzeptor). 40 Die Reaktion kann durchgeführt werden bei —50° bis 100°C unter Rühren unter Inertgas (z.B. Stickstoff, Argon, Kohlendioxyd) in einem Lösungsmittel (z.B. Kohlenwasserstoffe, Halogenkohlenwasserstoffe, Äther, Ester, Ketone, Alkohole, Sulfoxyde oder Nitrile, Basen, wie Pyridin oder 45 Chinolin, Säure, Säureanhydrid, wie Essigsäure oderTri-fluoressigsäureanhydrid, oder ähnliche Lösungsmittel oder Mischungen derselben).

5. Andere Modifikation

50 Wie gefunden wurde, können die Verbindungen I anderen strukturellen Modifikationen wie sie in der ß-Lactam Chemie üblich sind unterliegen (z.B. Wanderung der Doppelbindung mit einer Base, Einführen und Entfernen einer Schutzgruppe an der Carboxygruppe für COB, Einführen und Entfernen 55 einer Schutzgruppe an der Aminogruppe für Gruppe A, Einführung oder Ersatz der Gruppe X durch ein nukleophiles Reagens oder Umformen der Gruppe X oder Z innerhalb der gegebenen Definition, und, einschliesslich Acylierung, Hydrolyse, Oxydation oder Reduktion und ähnliche Modifi-60 kationen), wobei andere Verbindungen I erhalten werden, wie dies aus den im folgenden beschriebenen Ausführungsbeispielen hervorgeht.

Die genannten Reaktionen können in einem Kohlenwasserstofflösungsmittel durchgeführt werden (z.B. Hexan, 65 Toluol), Halogenkohlenwasserstoff (z.B. Dichlormethan, Chlorbenzol), Äther (z.B. Diäthyläther, Dioxan), Keton (z.B. Aceton, Cyclohexamon, Benzophenon), Ester (z.B. Äthyl-acetat, Methylbenzoat), Alkohol (z.B. Äthanol, t-Butanol,

11

636 618

Benzylalkohol), Amid, Carbonsäure oder andere übliche Lösungsmittel für organische Reaktionen.

Auswertung von Nebenreaktionen

Wenn das ursprüngliche Molekül reaktive Gruppen enthält, kann es gelegentlich durch das Reagens oder das Lösungsmittel während der Reaktion oder der Aufarbeitung angegriffen werden. Beispielsweise wird die Addition von Halogen an die 3-Exomethylengruppe begleitet von einer N-Halogenierung in der 7-Amidkette, die Imino-Bildung mit einer Base zur Einführung von 7-Methoxy verursacht eine Eliminierung von HZ wenn Z Halogen oder Acyloxy ist, und der Ersatz von Z, das Halogen ist, durch ein basisches nukleophiles Reagens ergibt eine Elimination von HZ, wenn Z Halogen ist. Diese Reaktionen, die im allgemeinen als Nebenreaktionen betrachtet werden, können, wenn sie in der richtigen Richtung angewandt werden, eine wirkungsvollere Synthese als die übliche Stufenreaktion bewirken.

Beispiele derartiger vorteilhafter Lösungen werden in den unten angegebenen Beispielen aufgeführt. In Verbindung mit 20 den im Molekül gefundenen Veränderungen der Einheit sollten diese multiphasen Verbesserungen bei der vorliegenden Erfindung eingeschlossen werden.

15

25

Isolierung und Reinigung der Produkte Die durch Cyclizierung, Methoxylierung, Addition, Eliminierung oder andere Modifikationen hergestellten Verbindungen I können aus der Reaktionsmischung isoliert werden durch Entfernen des verwendeten Lösungsmittels, der nicht umgesetzten Produkte, Nebenprodukte und andere Verunreinigungen durch Konzentration, Extraktion, Waschen, Trocknen oder ähnliche übliche Verfahren und sie können gereinigt werden durch Ausfällung, Chromatographie, Kristallisation, Absorption oder ähnliche übliche Reinigungsverfahren.

Die Stereoisomeren in der Stellung 3 oder 7 können durch

30

35

sorgfältige Chromatographie, fraktionierte Umkristallisation oder andere übliche Verfahren abgetrennt werden. Sofern erwünscht können die stereoisomere Mischungen ohne Trennung für die nächste Reaktionsstufe der Synthese verwendet werden.

IV. Vorteile des Verfahrens gegenüber dem Stand der Technik

Bekannte Verfahren zur Herstellung von 1-Dethia-l-oxa-cephalosporinen gehen von Penicillinen aus (Japanische Patentanmeldung Nr. 51-149 295) durch Aufspalten des Thia-zolidinrings, Herstellung des nackten Azetidinonthiols, und wieder Anfügen einer neuen Alkoholeinheit zur Ausbildung des Azetidinonoxazinbizyklus. Eine andere Totalsynthese (Japanische Patentanmeldung Nr. 49-133 594) erfordert eine schwierigere intermolekulare Cyclisierung zur Ausbildung des Dihydrooxazinrings. Das Ziel der vorliegenden Erfindung ist ohne Verlust eines Kohlenstoffatoms vom Penicillin auszugehen, und resultiert in einer leichteren intramolekularen Cyclisierung und weniger Nebenprodukten, wobei höhere Ausbeuten der erwünschten Produkte der Formel I und 1-Dethia-1-oxacephalosporine erhalten werden.

Wegen des intermediär gebildeten Carboniumions in Stellung 4 des Ausgangs-Azetidinons, ergeben die Verfahren des Standes der Technik eine isomere Mischung von 4a und 4ß Äthern im Verhältnis von etwa 1:1, und anschliessend einen unerwünschten Verlust von ungefähr der Hälfte des Ätherproduktes. Das erfindungsgemässe Verfahren bezieht sich auf eine stereoselektive Synthese und wobei praktisch keines der Stereoisomeren verloren geht.

Aufgrund der stereospezifischen Reaktionen werden in hoher Ausbeute Produkte erhalten, die nach einer einfacheren Reinigung gleich umkristallisierbar sind.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung im einzelnen.

Im folgenden werden die üblichen Ringsysteme und die Bezifferung der Verbindungen angegeben:

2 N<

o h

7 c»4.

lßH; 5ßH-or(IR, 5S)-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabicyclo[3.2.0]hept-2-en

Die stereochemische Beziehung zwischen den Kohlenstoff- . atomen 1 und 5 in dem Bicyclohept-2-en wird direkt übertragen auf die Konfigurationen der Kohlenstoffatome 6 und 5 im Epipenicillin bzw. Kohlenstoffatome 7 und 6 im Oxace-pham.

Die Stereochemie um das Kohlenstoffatom 6 des 1-Dethia-1 -oxacephamringsystems ist identisch mit dem Kohlenstoff 6 des Cephalosporins in Stellung 6.

Die Stereochemie von COB in den Formeln ist bevorzugt dieselbe wie diejenige in den Penicillinen (d.h. R-Konfigura-tion), jedoch nicht notwendigerweise hierauf beschränkt.

In den folgenden Beispielen betragen die experimentellen Fehler der IR-Spektren + 10 cm-' und diejenigen in den NMR-Spektren ±0,2 ppm. Die Schmelzpunkte sind nicht korrigiert. Zum Trocknen aller Lösungen wurde wasserfreies Natriumsulfat verwendet.

1 -dethia-1 -oxacepham

Die folgenden Beispiele müssen mit den entsprechenden Tabellen mit gleichen Nummern (am Schluss der Beschrei-55 bung) gelesen werden.

Die physikalischen Konstanten der Produkte sind in der Tabelle VI zusammengefasst.

I. Cyclisierung

60

Beispiele 1-1 bis 32

Ein Oxazolinazetidin (II) wird in einem Lösungsmittel gelöst und mit einer Säure gemischt, wobei eine 1-Dethia-1-65 oxacephamverbindung I unter den in Tabelle I angegebenen Bedingungen erhalten wird.

Zur Erläuterung des typischen experimentellen Verfahrens der Cyclisierung werden die Einzelheiten der Reaktion Nr. 13 im folgenden angegeben.

636 618

12

Ph

CH,

^—KCHC-CHt i

COOCHPh,

(1)

Ph

\ 0

W

0'

s

(ii)

CIÎ20H --NCHÇ-CHo i (Su 3

C00CHPh2

(2)

PhCONII.,

->

(JX>

o Y ^-c

(i)

0

H

ch3

COOCHPh,

1. Eine Lösung von Diphenylmethyl-2-[(lR,5S)-3-phenyl-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-en-6-yl]-2-isoprope-nylacetat (12,0 g), Osmiumtetroxid (1,0 g) und Kaliumchlorat (12,0 g) in einer Mischung von Tetrahydrofuran (400 ml) und Wasser (200 ml) werden 3,5 Std. bei 58°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung in Wasser eingegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird gewaschen mit Salzlösung, wässrigem 10%igem Natriumthio-sulfat und dann mit wässrigem Natriumhydrogencarbonat, getrocknet, eingedampft und ergibt Diphenylmethyl-2-[(lR,5S)-3-phenyl-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-en-6-yl]-3,4-dihydroxy-3-methylbutyrat (12,88 g).

IR:y™cl'3500br, 1770br, 1742,1636 cm"1.

2. Zu einer gemäss 1 hergestellten Lösung des Produktes (10,88 g) in Diäthyläther (300 ml) wird Bortrifluorid Ätherat (75 ul) zugefügt und die Mischung 3,5 Stunden bei Zimmertemperatur unter Stickstoffatmosphäre gerührt, in eiskaltes wässriges Natriumhydrogencarbonat eingegossen, und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Salzlösung gewaschen und eingedampft. Der Rückstand wird mit einer ls Mischung von Dichlormethan und Äther gewaschen und ergibt eine Mischung (15 g) der Isomeren in 3-Stellung von Diphenylmethyl-7«-benzamid-3ç-methyl-c;-hydroxy-l-dethia-1 -oxacepham-4a-carboxylat

20 IR: y™0' 3560,3445,1774,1739,1670 cm"1.

Die isomere Mischung wird in einer Kolonne von Silikagel, deaktiviert mit 10% Wasser, chromatographiert. Das Eluat mit einer Mischung (4:1) von Benzol und Äthylacetat wird 25 aus einer Mischung von Azeton und Äther und dann einer Mischung von Aceton und Dichlormethan umkristallisiert und gibt die beiden entsprechenden Stereoisomeren.

30 Herstellung 1-33

Ph

O'

O OCIIO I

CH2 -NC=ÓCIÌ3

PhCONIL.

0

-N.

C00CH2Ph

CIL

coochgph a) Zu einer Lösung von Benzyl-2-[(lR,5S)-3-phenyl-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-en-6-yl]-3-formyloxy-methyl-2-butenoat (54 mg) in Methanol (2 ml) wird Bortrifluorid Ätherat (19 jil) unter Eiskühlen bei —20°C zugefügt und die Mischung wird 40 Minuten bei —20° bis 0°C, 2 Stunden bei 0°C und dann eine Stunde bei Zimmertemperatur gerührt, mit wässrigen 5%igem Natriumhydrogencarbonat gemischt und mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert und ergibt Benzyl-7a-benzamid-3-methyl-1 -dethia- l-oxa-3-cephem-4-carboxylat (10 mg = 20% Ausbeute). F. 208 bis212°C.

b) In ähnlicher Weise wie oben beschrieben, jedoch unter Verwendung von Trifluormethansulfonsäure (5 ul) während 130 Minuten unter Eiskühlung oder 0,38 N Salzsäure in Methanol (0,5 ml) während 3 Stunden anstelle von Bortrifluorid, wird dasselbe Produkt (14 mg oder 5 mg) hergestellt (27,5% oder 7% Ausbeute).

F. 208-212°C.

Das hergestellte Produkt kann durch eine Additionsreaktion bzw. Isomerisierung in erfindungsgemässe Verbindungen übergeführt werden.

45 II. Methoxylierung

Beispiele II-l bis 24

Eine 7ß unsubstituierte 7a-amido-l-dethia-1-oxacepham Verbindung I wird in einem Lösungsmittel gelöst und mit so einem N-Halogenierungsmittel und einer Base in Methanol unter den Bedingungen in Tabelle II gemischt, und gibt die entsprechende 7a-Methoxy-7ß-amido Verbindung.

Zur Erläuterung des experimentellen Verfahrens der Methoxylierung werden im folgenden Einzelheiten der Reaktion ss Nr. 5 und Nr. 9 angegeben.

Nr. 5

Zu einer Lösung von Diphenylmethyl-7a-benzamid-3a-hydroxy-3ß-methyl-1 -dethia-1 -oxacepham-4a-carboxylat 60 (486 mg) in wasserfreiem Dichlormethan (20 ml) werden t-Butylhypochlorit (0,15 ml) und eine 2N-Lösung von Lithiummethoxyd in Methanol (1,1 ml) bei -50°C zugefügt und die Mischung 15 Minuten gerührt, mit Essigsäure (1,2 ml) gemischt, 5 Minuten gerührt, mit eiskaltem wässrigen 65 Natriumhydrogencarbonat verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird mit wässrigem Natriumhydrogencarbonat und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der farblose schaumige Rückstand wird durch Chro-

13

636 618

matographie über Silikagel gereinigt und ergibt Diphenyl- dethia-1 -oxacepham-4a-carboxylat (250 mg = 48% Aus-methyl-7ß-benzamido-7a-methoxy-3a-hydroxy-3ß-methyl-1 - beute).

(No. 9)

PhCONH,

r

N-

.0.

k-

Br

CH2Br COOCIIPh,,

COOCHPh2

N

;

OCH,

PhCONll!

'CH2STotr COOCHPh^

Zu einer Lösung von Diphenylmethyl-7a-benzamido-3Ç-brom-3£-bromäthyl-1 -dethia-1 -oxacepham-4a-carboxylat 25 (187 mg) in wasserfreiem Dichlormethan (1 ml) werden t-Butylhypochlorit (46 jxl) und eine 2M-Lösung von Lithium-methylat in Methanol (0,17 ml) bei -30°C zugefügt und die Mischung bei derselben Temperatur während einer Stunde gerührt, mit einer Lösung von N atrium-1 -methyltetrazol-5- 30 ylmercaptid ( 100 mg) in Azeton ( 1 ml) gemischt und bei Zimmertemperatur 1,5 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Dichlormethan verdünnt, mit wässrigem Natriumhydrogencarbonat und Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand (180 mg) wird in einer 3s Kolonne über Silikagel chromatographiert. Das Eluat mit einer Mischung (1:1) von Benzol und Äthylacetat ergibt

Diphenylmethyl-7ß-benzamido-7 a-methoxy-3-(l -methylte-trazol-5-yl)thiomethyl-1 -dethia-1 -oxa-3-cephem-4-carbo-xylat(108 mg).

III. Addition

Beispiele III-l bis 16 Eine 3,3-Methylen-l-dethia-l-oxacepham Verbindung I wird in einem Lösungsmittel gelöst, mit einem Additionsreagens XZ unter den in Tabelle III angegebenen Bedingungen gemischt und ergibt das Additionsprodukt.

Einzelheiten dieser Reaktion Nr. 3,4 und 15 sind im folgenden angegeben.

CO OO HP h,

COOCHPh,

DBN

■>)

PhCONH,

ch2ci

COOCHPh,

Nr. 3 chlormethyl-l-dethia-l-oxa-3-cephem-4-carboxylat(484mg ,

Zu einer Lösung von Diphenylmethyl-7a-benzamido-3- = 86% Ausbeute).

exo-methylen-1 -dethia-1 -oxacepham-4a-carboxylat (519 mg) F. 120-128°C.

in Dichlormethan (5 ml) wird eine 0,76 N-Lösung von Chlor in Tetrachlorkohlenstoff (1,6 ml) zugefügt und die Mischung 60 Nr. 4

unter Bestrahlung mit einer Wolframlampe bei -20° bis Zu einer Lösung von Diphenylmethyl-7a-benzamido-3-

-30°C 40 Minuten gerührt, mit 0,14 ml Cyclopenten methylen-l-dethia-l-oxacepham-4a-carboxylat (103 mg) in gemischt und 5 Minuten gerührt. Methylenchlorid (1 ml) wird eine 0,75 N-Lösung von Chlor

Die Reaktionsmsichung wird mit 0,14 ml 1,5-Diazabi- in Tetrachlorkohlenstoff (0,3 ml) zugefügt und die Mischung cyclo[3,4,0]non-5-en 10 Minuten bei —20°C gerührt, mit ver- 65 mit einer Wolframlampe 30 Minuten bei —20° bis —30°C

dünnter Salzsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und bestrahlt, eingedampft unter vermindertem Druck und ergibt eingedampft. Der kristalline Rückstand wird aus Methanol Diphenylmethyl-7a-benzamido-3ç-chlor-3ç-chlormethyl-l-

umkristallisiert und ergibt Diphenylmethyl-7a-benzamido-3- dethia-l-oxacepham-4a-carboxylat (120 mg).

636618

14

Nr-15

In ähnlicher Weise wie oben beschrieben wird Diphenyl-methyl-7 a-phenylacetamido-3-methylen-1 -dethia-1 -oxace-pham-4a-carboxylat (705 mg) mit 1,77 Äquivalenten von Chlor in Dichlormethan (7 ml) bei einer Temperatur unterhalb von —25°C umgesetzt und ergibt Diphenylmethyl-7a-phenylacetaomido-3ç-chlor-3ç-chormethyl-1 -dethia-1 -oxa-cepham-4a-carboxylat.

Die letztere Verbindung wird mit Piperidin (0,16 ml) 40 Minuten bei 15°C umgesetzt und ergibt Diphenylmethyl-7a-phenylacetamid-3-chlormethyl-1 -dethia-1 -oxa-3-cephem-4-carboxylat (586 mg = 78,4% Ausbeute).

s F. 179-182°C (Zersetzung).

Beispiel IV-17

PhCONH.

C00CHPh2

ci2-cu/ch2ci2

PhCONH...

>

Ö

.0.

S N-

Cl ch2ci

COOCHPh,

Zu einer Lösung von Diphenylmethyl-7a-benzamid-3-me-thylen-l-dethia-l-oxacephem-4a-carboxylat(l,450g = 3,0 MMole) in trockenem Dichlormethan (28 ml) gekühlt auf -26°C wird unter Rühren unter Stickstoffatmosphäre gepulvertes Kupfer (141 mg) zugefügt und die Mischung tropfenweise mit 1,2 M-Lösung von Chlor in Chloroform (6,3 ml = 2,5 Äquivalente) während 10 Minuten gemischt und drei Stunden bei —22° bis —30°C gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit einer wässrigen Lösung von Natriumthio-sulfat Pentahydrat (2,98 g = 4 Äquivalente) gemischt, zweimal mit Dichlormethan extrahiert, mit wässrigem Natriumhydrogencarbonat und zweimal mit wässrigem Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird über 190 g Silikagel Chromatographien und eluiert mit einer Mischung von Benzol und Äthylacetat (3:1) und ergibt farblosiges, schaumiges Diphenylmethyl-7a-benzamid-3a-chlor-3ß-chlormethyl-l-

dethia-l-oxacepham-4cc-carboxylat (1,541 g = 95,2% Aus-20 beute).

IV. Eliminierung

Hier werden sowohl erfindungsgemässe Verfahren als auch Weiterverarbeitungen von erfindungsgemässen Verbin-25 düngen zu A3-Verbindungen beschrieben.

Beispiele IV-1 bis 20 Eine 1-Dethia-1-oxacepham Verbindung wird in einem 30 Lösungsmittel gelöst und mit einem Eliminierungsmittel unter den in Tabelle IV angegebenen Bedingungen umgesetzt und ergibt eine 1-Dethia-1-oxacephem Verbindung I.

Zur Erläuterung des experimentellen Verfahrens der Eliminierung werden im folgenden Einzelheiten der Reaktion 35 Nr. 12 angegeben.

PhCONH..

O

S

o

-N-

CH

COOCHPh,

Zu einer Suspension von Diphenylmethyl-7a-benzamid-3Ç-hydroxy-3ç-methyl-1 -oxadethiacepham-4a-carboxylat (15,0 g) in Dichlormethan (100 ml) werden Pyridin (6,8 ml) und Thionylchlorid (3 ml) unter Rühren und Eiskühlung zugefügt und die Mischung 7,25 Stunden bei derselben Temperatur und 2,25 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und in Eiswasser eingegossen.

Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird über Silikagel (350 g), deaktiviert mit 10% Wasser, chromato-graphiert. Das Eluat mit einer Mischung (9:1) von Benzol und Äthylacetat ergibt Diphenylmethyl-7a-benzamid-3-methyl-1 -dethia- l-oxa-3-cephem-4-carboxylat (2,65 g = 25,2% Ausbeute) (F. 144 bis 146°C)und Diphenylmethyl-7a-

55 benzamid-3-methyl-1 -dethia-1 -oxa-2-cephem-4a-carboxylat (1,05 g = 10,8% Ausbeute)

IR: YmaxCh 3440, 1782,1745,1676,1663shcm-'.

60 V. Kontinuierliches Verfahren

Beispiele V-l bis 8 Ein 7a-Amino-7ß-unsubstituiertes-3-exomethylen-l-dethia-l-oxacepham-4-carboxylat wird in Dichlormethan 65 gelöst, mit einem Halogenierungsmittel und einer Base in Methanol gelöst und ergibt 3-Halogen-3-haIogenmethyl-7a-methoxy-7ß-amino-1 -dethia-1 -oxa-3-cephem-4-carboxylat unter den Bedingungen wie sie in Tabelle V angegeben sind.

15

636618

3-Halogenomethyl wird ferner ersetzt durch ein anderes nukleophiles.

Zur Erläuterung des experimentellen Verfahrens des kontinuierlichen Prozesses der Addition, Methoxylierung und Elimination werden im folgenden Einzelheiten der Beispiele V-6 angegeben.

NC

Zu einer Lösung von Diphenylmethyl-7a-p-cyanobenzamido--3-exomethylen-1 -dethia-1 -oxacepham-4a-carboxylat (246 mg) in Dichlormethan (8 ml) gekühlt auf -50°C wird eine 1,2 M-Lösung von Chlor in Tetrachlorkohlenstoff ( 1,47 ml) zugefügt und die Mischung unter Bestrahlung mit einer 300 W Wolframlampe während 7 Minuten gerührt. Zu der Reaktionsmischung, die das gebildete Diphenylmethyl-7a-(N-chlor-p-cyanobenzamid)-3-exomethylen-l-dethia-l-oxacepham-4a-carboxylat enthält wird eine 2 M-Lösung von Lithiummethoxyd in Methanol (1,57 ml) zugefügt und die ganze Mischung 10 Minuten unter Rühren auf -50° bis -60°C abgekühlt, Essigsäure (0,2 ml) zugefügt, in Eiswasser eingegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird gewaschen mit verdünnter wässriger Natriumcarbonat-lösung und Wasser, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand enthält Diphenylmethyl-7a-cyano-benzamid-7a-methoxy-3-chlormethyl-1 -dethia-1 -oxa-3-cephem-4-carboxylat. Er wird gelöst in Dichlormethan (6 ml) unter Rühren mit Natrium-1 -methyl-tetrazol-5-mercaptid ( 100 mg) und Tetrabutylammoniumbromid (20 mg) in Wasser (3 ml) während einer Stunde bei Zimmertemperatur. Die Reaktionsmischung wird in Eiswasser eingegossen, extrahiert mit Dichlormethan, gewaschen mit Wasser, getrocknet, eingedampft und ergibt 335 mg eines Rückstandes, der nach Reinigung durch Silikagelkolonnenchro-matographie reiner 7ß-p-cyanobenzamid-7a-methoxy-3-(l-methyltetrazol-5-ylthio)methyl-1 -dethia-1 -oxa-3cephem-4-carboxylat (251 mg) ergibt.

A. Wanderung der Doppelbindung

Beispiel A-l

Zu einer Lösung von 7ß-benzamido-7a-methoxy-3-methyl-1 -dethia-1 -oxa-2-cephem-4-Carbonsäure (100 mg) in Azeton (10 ml) wird Triäthylamin (0,1 ml) zugefügt und die Mischung 6 Tage stehen gelassen. Flecken der Reaktionsmischung auf dem Dünnschichtchromatogramm entsprechen denen von 7ß-Benzamido-7ß-methoxy-3-methyl-l-dethia-l-oxa-3-cephem-4-Carbonsäure und des Ausgangsproduktes.

Beispiel A-2

Zu einer Lösung von Diphenylmethyl-7a-benzamido-3,3-methylen-1-dethia-l-oxacepham-4a-carboxylat (5,0 g) in Dichlormethan (25 ml) wird Triäthylamin (0,5 ml) zugefügt und die Mischung 80 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt, nach der Zugabe einer kleinen Menge Benzol eingedampft und mit Äther verdünnt, wobei Kristalle von Diphe-nylmethyI-7a-benzamido-3-methyl-l-dethia-l-oxa-3-cephem-4-carboxylat (4,5 g = 90% Ausbeute) erhalten werden.

Die Mischung wird 15 Stunden lang bei Zimmertemperatur im Gleichgewicht gehalten und ergibt 50,8% des A2-Iso-meren, 4,1% einer Mischung von A2 und A3-Isomeren und 38,3% A3-Isomeres nach der chromatographischen Auftrennung.

Beispiel A-3

15 Zu einer Lösung von 7cc-benzamido-3,3-methylen-l-dethia-l-oxacepham-4a-Carbonsäure (100 mg) in Azeton (10 ml) wird Triäthylamin (0,1 ml) zugefügt und die Mischung 5 Tage stehen gelassen. Flecken der Reaktionsmischung entsprechen denen von 7a-benzamido-3-methyl-l-2o dethia-l-oxa-2-cephem-4-Carbonsäure und dem Ausgangsprodukt.

B. Entfernung der Carboxy-Schutzgruppe

2s Beispiel B-l

Zu einer Lösung von Diphenylmethyl-7ß-benzamido-7cc-methoxy-3a-methyl-3ß-acetoxy-1 -dethia-1 -oxacepham-4a-carboxylat (960 mg) in Anisol (4 ml) wird Trifluoressigsäure ( 10 ml) bei 0°C zugefügt und die Mischung 15 Minuten 30 gerührt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird verfestigt aus einer Mischung von Äther und N-Hexan und ergibt 7ß-benzamido-7a-methoxy-3a-methyl-3ß-acetoxy-l -dethia-1-oxacepham-4a-Carbonsäure (470 mg) als farbloses Pulver (70% Ausbeute)

35 F. 203 bis 208°C (Zersetzung).

In ähnlicher Weise werden die in 4-Stellung freien Carbonsäuren hergestellt aus den entsprechenden Diphenylmethyl Estern.

7ß-Benzamido-7a-methoxy-3a-hydroxy-3ß-methyl-1 -dethia-40 l-oxacepham-4a-Carbonsäure, F. 100-105°C (Zersetzung). 7a-Benzamido-7«-methoxy-3a-trifluoracetoxy-3ß-methyl-l-dethia-l-oxacepham-4a-Carbonsäure, F. 108-113°C. 7 a-Benzamido-7 a-methoxy-3-methy 1-1 -dethia-1 -oxa-2-cephem-4-Carbonsäure, F. 195-198°C.

45

IR: yS3250, 1766,1742,1642 cm'1.

7«-Benzamido-3ç-chloro-3^-chormethyl-1 -dethia-1 -oxa-cepham-4a-Carbonsäure, F. 118-122°C (Zersetzung).

50

Beispiel B-2

Zu einer Lösung von Diphenylmethyl-7a-benzamido-3-exo-methy len-1 -dethia-1 -oxacepham-4a-carboxylat (1,125g) in einer Mischung von Dichlormethan (15 ml) und Anisol 55 (3,5 ml) wird tropfenweise eine Lösung von Aluminium-trichlorid (625 mg) in Nitromethan (20 ml) bei —20°C unter Rühren zugefügt und die Mischung 30 Minuten bei — 10 bis -20°C unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Die Reaktionsmischung wird in Eiswasser, enthaltend Salzsäure, einge-60 gössen und mit Äthylacetat extrahiert. Die Extraktlösung wird gewaschen mit gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat und die Waschwässer werden angesäuert mit konzentrierter Salzsäure und wieder extrahiert mit Äthylacetat. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, 65 getrocknet, eingedampft und ergibt 7a-Benzamido-3-exo-methylen-1 -dethia- l-oxacepham-4a-Carbonsäure (623 mg).

In ähnlicher Weise wird Diphenylmethyl-7a-benzamido-3-methyl-l-dethia-l-oxa-2-cephem-4a-carboxylat(l,8 g) in

636618

16

Dichlormethan (25 ml) einer Solvolyse mit Anisol (5,8 ml), Aluminiumtrichlorid (1,026 g) und Nitromethan (36 ml) während 30 Minuten bei - 10°C unterworfen und ergibt 7a-benz-amido-3-methyl-1 -dethia-1 -oxa-2-cephem-4a-Carbonsäure (935 mg = 72,6% Ausbeute).

C. Einführung und Entfernung einer Amino-Schutz-gruppe

Beispiel C-l

Zu einer Lösung von Diphenylmethyl-7a-amino-3-meth-ylen-I-dethia-2-oxacepham-4a-carboxylat (25 mg) in Dichlormethan (0,5 ml) werden Pyridin (7 al) und Benzoylch-lorid (10 jxl) bei -20°C unter Stickstoffatmosphäre zugefügt und die Mischung eine Stunde gerührt, in Eiswasser eingegossen, 5 Minuten gerührt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wird abgetrennt, gewaschen mit Wasser, wässrigem Natriumhydrogencarbonat und Wasser, getrocknet, eingedampft und ergibt Diphenylmethyl-7a-benz-amido-3-methylen-1 -dethia-1 -oxacepham-4a-carboxylat (28 mg = 86% Ausbeute). Dieses Produkt wird identifiziert durch TLC und NMR.

Beispiel C-2

Zu einer Lösung von Diphenylmethyl-7a-benzamido-3-

methylen-1-dethia-l-oxacepham-4a-carboxylat (94 mg) in Dichlormethan (4 ml) werden Pyridin (32 |il) und eine 0,37 M-Lösung von Phosphorpentachlorid in Dichlormethan (1,08 ml) bei —40°C unter Stickstoffatmosphäre zugefügt und s die Mischung auf Raumtemperatur erwärmt, eine Stunde gerührt, wieder auf —40°C abgekühlt, gemischt mit Methanol (8 ml), auf 0°C erwärmt, gemischt mit Wasser (0,8 ml) und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Äthylacetat (20 ml) gelöst und mit Wasser gewaschen.

10

Die Lösung wird mit wässrigem Natriumhydrogencarbonat und mit Wasser extrahiert. Die vereinigten wässrigen Extrakte und Waschwasser werden mit Äthylacetat bedeckt, auf ein pH von 7,0 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert.

is Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet, eingedampft und ergibt Diphenylmethyl-7a-amino-3-methylen-1 -dethia-1 -oxacepham-4a-carboxylat (29 mg = 40% Ausbeute).

20

IR:ymaxCb 3000,1770 sh, 1760,1740 cm-1. D. Ersatz und Umformung von X und Z

PhCONH.,

Beispiel D-l

Na2C0^

PhCONII,

CH Br

COOCHPh,

»

(1)

PhCONH.

n-C^H Li + IIS—Tetr.

CH STctr.

COOCHPh,

1) Zu einer Lösung von Diphenylmethyl-7a-benzamido-3ç-hydroxy-3Ç-brommethyl-1 -dethia-1 -oxacepham-4a-car-boxylat (108 mg) in Azeton (5 ml) enthaltend 10% Wasser wird Kaliumcarbonat (50 mg) zugefügt und die Mischung bei Zimmertemperatur 1,5 Stunden gerührt, verdünnt mit Salzlösung und extrahiert mit Dichlormethan. Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand (90 mg) wird durch Dünnschichtchromatographie auf einer Silikagelplatte [Lösungssystem: Benzol + Äthylacetat (2:1)] und ergibt Diphenylmethyl-7a-benzamido-3,3-epoxymethan-1 -dethia-1 -oxacepham-4a-carboxylat (40 mg) (Isomere A). Ein anderes Stereoisomeres in Stellung 3 (56 mg) wird aus dem stereoisomeren Ausgangsprodukt (140 mg) erhalten.

Zu einer Lösung von l-Methyltetrazol-5-ylthiol (20 mg) in

Tetrahydrofuran (2 ml) wird eine 1,5 M-Lösung von n-Butyl-ss lithium in Hexan (0,05 ml) zugefügt und die Mischung 30 Minuten gerührt, gemischt mit einer Lösung von Diphenyl-methyl-7a-benzamido-3,3-epoxymethan-1 -dethia-1 -oxace-pham-4a-carboxylat (56 mg) (Epimeres B) in Tetrahydrofuran (1 ml), eine Stunde gerührt, gemischt mit wässrigem 60 Natriumhydrogencarbonat und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird chromatographiert in einer Kolonne von Silikagel (1 g), das mit 10% Wasser deaktiviert ist. Das Eluat mit einer Mischung 65 (9:1) von Benzol und Äthylacetat ergibt Diphenylmethyl-7a-benzamido-3-( 1 -methyltetrazol-5-yl)thiomethyl-3-hydroxy-1-dethia-l-oxacepham-4a-carboxy!at (43 mg) (Epimeres B)

Beispiel D-2

1) Zu einer Lösung von Diphenylmethyl-7a-benzamido-3a-hydroxy-3 ß-methyl-1 -dethia-1 -oxacepham-4-carboxyIat (100 mg) in Isopropenylacetat (5 ml) wird p-Toluolsulfon-säuremonohydrat (6 mg) zugefügt und die Mischung 75 Minuten auf 60°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung in eiskalte verdünnte wässrige Natrium-hydrogencarbonat-Lösung eingegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet, eingedampft und ergibt DiphenyImethyl-7a-benzamido-3a-acetoxy-3ß-methyl-l-dethia-l-oxacepham-4a-carboxylat (30,5% Ausbeute).

2) Dasselbe Ausgangsmaterial wie in 1) kann behandelt werden mit einer Mischung von 1,1 Äquivalenten Lithium-diisopropylamid, 1,2 Äquivalenten Acethylchlorid und 20 Volumenteilen Tetrahydrofuran 45 Minuten bei -40°, 15 Minuten bei -20°C und dann 20 Minuten bei 0°C oder mit einem Äquivalent Pyridin und 1,2 Äquivalenten Acetyl-chlorid in Dichlormethan und ergibt dasselbe Produkt.

3) Zu einer Lösung von Diphenylmethyl-7ß-benzamido-7 a-methoxy-3 a-hydroxy-3 ß-methyl-1 -dethia-1 -oxacepham-4a-carboxylat (52 mg) in Dioxan (1 ml) wird Trifluoressig-säureanhydrid (0,1 ml) unter Stickstoffatmosphäre und Eiskühlung zugefügt und die Mischung 2 Stunden bei Zimmertemperatur gehalten, mit Wasser gemischt (0,3 ml), 30 Minuten gerührt, verdünnt mit Eiswasser und extrahiert mit Äthylacetat. Der Extrakt wird gewaschen mit Wasser, getrocknet, eingedampft und ergibt öliges Diphenylmethyl-7ß-benzamido-7a-methoxy-3a-trifluoracetoxy-3ß-methyl-l-dethia-l-oxacepham-4a-carboxyIat (64 mg).

17 636618

5) Eine Lösung von Diphenylmethyl-7a-benzamido-3|-hydroxy-3£-hydroxymethyl-1 -dethia-1 -oxacepham-4a-car-boxylat (112 mg) in einer Mischung von Pyridin (0,5 ml) und Essigsäureanhydrid (0,3 ml) wird über Nacht bei 0°C stehen s gelassen. Die Mischung wird konzentriert im Vakuum, in Eiswasser eingegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser, verdünnter Salzsäure, wässrigem Natriumhydrogencarbonat und Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt und ergibt Diphenylmethyl-7a-io benzamido-3Ç-hydroxy-3|-acetoxy-methyl-1 -dethia-1 -oxace-pham-4a-carboxylat (54 mg) als Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 118 bis 120°C.

6) Zu einer Lösung von Diphenylmethyl-7a-benzamido-3Ç-hydroxy-3£-hydroxymethyl-1 -dethia-1 -oxacepham-4a-

1S carboxylat (350 mg) in Dichlormethan (3 ml) werden Pyridin (78 jxl) und Methansulfonylchlorid (75 (il) zugefügt und die Mischung eine Stunde bei 0°C und drei Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird in Eiswasser eingegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Der 20 Extrakt wird mit Wasser, wässrigem Natriumhydrogencarbonat und Wasser gewaschen, getrocknet, eingedampft zur Trockene (370 mg) und ergibt Diphenylmethyl-7a-benz-amido- -3£-hydroxy-3£-methansuIfonyloxymethyl-l-dethia-l-oxace pham-4a-carboxylat (145 mg) nach Silikagel 2s Chromatographie.

Referenzbeispiele 3o Herstellung des Ausgangsproduktes ( 1 )

Ph

ö

X

n^s)

SH? PPN Ì—f cho

^ v E s 2 > J-i g2

0 clf nch SPh 0 W xch2oh

I I

(a) COOCHPhg ^ COOCIIPh^

Zu einer Lösung der Verbindung (a) (512 mg) in einer Mischung von Benzol (10 ml) und Methanol (1 ml) wird Tri-phenylphosphin (0,4 g) zugefügt und die Mischung 1,5 Stunden bei 65°C gerührt. Der Rückstand wird in einer Kolonne über Silikagel (30 g), deaktiviert mit 10% Wasser, chromatographiert. Das Eluat mit Benzol, enthaltend 20 bis 30% Essigsäure ergibt 202 mg der Verbindung (b).

IR: y£axC'! 3370, 1782,1755,1635 cnr1.

NMR:SCDCb 2,50-3,35mlH,4.18s2H, 5,08slH, 5.22slH,

5.28d(3Hz)lH, 5,50slH, 6,08d(3Hz)lH, 6.93slH, 7,20-

8,00ml5H.

Herstellung des Ausgangsproduktes (2)

CH Ph

A

^ i chc

2

COOCHPh,

1) Cl.

CHgPh o

2) Nal

3) H20

->

cii2oh

NCII^CHo i 2

COOCHPh. „

Stufe 1. Zu einer Lösung von Diphenylmethyl-2-(3-benzyl-7- 65 1,47 M-Lösung von Chlor in Tetrachlorkohlenstoff (12 ml) oxo-2,6-diaza-4-oxabicyclo[3,2,0]hept-2-en-6-yl)-3-methyl-3- zugefügt und die Mischung 15 Minuten bei Zimmertempe-butenoat (4,6 g) in Äthylacetat (70 ml) wird eine 2,74 ratur gerührt. Dann wird wässriges 5%iges Natriumthiosulfat

M-Lösung von Salzsäure in Äthylacetat (3,8 ml) und eine (80 ml), Natriumhydrogencarbonat (3,4 g) und Azeton

636 618

18

(240 g) zugefügt und die vereinigten Lösungen 2,5 Stunden bei Zimmertemperatur gehalten. Das Produkt wird durch Extraktion mit Äthylacetat isoliert, über Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und ergibt Diphenylmethyl 2-(3-benzyl-7-oxo-2,6-diaza-4-oxabicyclo-[3,2,0]hept-2-en-6-yl)- 5 3-chlormethyl-3-butenoat (3,33 g) F. 82-83°C.

Stufe 2. Das oben genannte Butenoat wird in Azeton (25 ml) gelöst, vermischt mit Natriumjodid (3,3 g) und 2 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Die Reak- 10 tionsmischung wird zur Entfernung des Azetons eingedampft und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit wässrigem 5%igem Natriumthiosulfat und Wasser gewaschen, getrocknet über Natriumsulfat und eingedampft, wobei das entsprechende Jodid (3,0 g) erhalten wird.

15

20

25

30

35

Stufe 3. Zu einer Lösung des vorgenannten Jodids (1,59 g) in einer Mischung von Dimethylsulfoxyd (13 ml) und Wasser (3 ml) wird Kupfer (Il)-oxyd (0,77 g) zugefügt und die Mischung eine Stunde bei 39°C gerührt. Die Reaktionsmischung wird zur Entfernung des festen Anteils filtriert und wird mit Äthylacetat extrahiert. Die Extraktlösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und ergibt Diphenylmethyl-2-(3-benzyl-7-oxo-2,6-diaza-4-oxabicyclo-[3,2,0]hept-2-en-6-yI)-3-hydroxymethyI-3-butenoat (0,35 mg), F. 40-55°C.

Erklärung der Abkürzungen in den folgenden Tabellen

-Ph = Phenyl

-STetr = l-Methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl -C6H4NO2-P = p-Nitrophenyl -C6H4CH3-P = p-Tolyl -CsflUCH-p = p-Cyanophenyl -C6H4CI-P = p-Chlorphenyl -Bu-t = tertiäres Butyl -OAc = Acetoxy

= zwischen X und Z bedeutet, dass ch2x und Z zusammen Methylen darstellen o zwischen X und Z bedeutet, das X und Z Epoxy bedeuten.

A = Amino oder substituiertes Amino anstelle von R'CONH Wt = Gewicht des Ausgangsproduktes

=ch2 = Gewicht der Ausgangs-3-exomethylen Verbindung 45

EtOAc = Äthylacetat

THF = Tetrahydrofuran

DMF = N,N-Dimethylformamid c-H2SO4 = konzentrierte rH2S04

Et20 = Diäthyläther 50

T-BuOCl = tertiäres Butylhypochlorit eq = Äquivalent

DBN = l,5-Diazabicyclo/3,4,0)nonen-5 (ch2)sNH = Piperidin

Temp = Reaktionstemperatur 55

rt = Zimmertemperatur

Rückfluss = Rückflusstemperatur hr = Stunde h = Lichtbestrahlung

À2 oder A3 für Z bedeutet, dass sich an der Stelle 2(3) oder 3(4) 60 eine Doppelbindung befindet anstelle der austretenden Gruppe in Stellung 3.

qj s

o o h ps

/k u 3

:cö CO

X

s &

o >A-l CM O H

K n m o—o o K O .0.. o—O y.

•in

ùo c 3

o

>1

ü

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x

OOOOO co • e*- co

A * ni

I M I I

l>- cs

NNNNN

<n n O 9

w^o o bû

— m o (n

Q Ò O ® ^ CJ O i i'ÄK

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cn cn tü tu H O CJ

cn

OOOOO in in i/i in tN N «S

cu cu cu cu m*

►■r* H»* f-M I-TN N*N

NU H-c hh HU H-<

u u a u u t 1 1 } 1

X ^ Ä Ä Ä on cu on cl on I I I I I

M m t

Cyclisierung (1)

No.

r n^o lz coob

çh2oh :zch2x

1

Tabelle I (Fortsetzung)

Sciure n comi..

(^V^c

Cîl2x coob

B'

6.

-Ph

-CHPh2

7.

-Ph

-CHPI12

8.

-Ph

-CHPhz

9.

-Ph

-CHPh2

10.

-Ph

-CHPh2

11.

-Ph

-CHPh2

12.

-Ph

-CHPh2

13.

-Ph

-CHPh2

14.

-Ph

-CHPh2

15.

-Ph

-CHPh2

16.

-Ph

-CHPh2

17.

-Ph

-CHPI12

18.

-C6H4NO2-P

-CHPh2

19.

-C6H4CH3-P

-CHPh2

20.

-C6H4CN-P

-CHPh2

21.

-C6H4Cl-p

-CHPh2

22.

-CHaPh

-Bu-t

23.

-CHîPh

-Bu-t

24.

-CHîPh

-CHPhi

25.

-CH2PI1

-CH2Ph

26.

-CH2PI1

-CHzPh

27.

-CH2Ph

28.

-CH2PI1

-CH2Ph

29.

-CH2Ph

30.

-CH2PI1

-CHPh2

31.

-CH2OPh

-CHPh2

32.

-CH2OPh

-CH2Ph

Gew.

Lsgm.

Säure

Temp.

Zeit

Ausbeute

Bem.

(mg)

(ml)

m

(°C)

(h)

mg

%

50

CH2Ch(2)

Amberlyst 15

Zt.

1

—

60

50

THF(2)

Si02(100 mg) H3P04(2)

Zt.

15

■—

70

37

CH2C12(1)

BF3Et20(4)

Zt.

2

13

35

97

CH2C12(1)

BF3Et20(10)

Zt.

0.5

48

50

293

CH2C12(4)

BF3Et20(l)

5

1/4

266

89

Stereoisomere Mischg.

186

CH2C12(3.5) Et20(6.4)

BF3Et20(4)

rt

2.75

175

94

Stereoisomere Mischg.

100

CH2Ch(5)

BF3EùO(l)

rt

3

84

10880

Et20(300)

BF3Et20(75)

rt

3.5

15(g)

—

roh

15900

CH2C12(100)

BF3Et20(100)

rt

3

11.15(g) 70

2 Stereoisomere isoliert

EùO(210)

200

CH2C12(8)

CH3C6H4S03H

(5 mg)

rt

2

110

55

2 Stereoisomere isoliert

50

CHCh(4)

BF3Et20(l)

rt

3

11

32

Stereoisomeres

88

CHCh(4)

BF3Et20(l)

rt

3

24

27

Stereoisomeres

452

EtOAc(2.5) CH2C12(2.5)

BF3Et20(5)

rt

1

423

102

491

EtOAc(lO)

BF3Et20(6.3)

rt

1.5

299

62

101

EtOAc(2)

BF3Et20(l)

rt

3/4

47

116

EtOAc(2)

BF3Et20(l)

rt

1

104

90

1371

EtOAc(16) CH2Ch(15)

BF3Et20(23)

rt

4/3

1019

74

732

EtOAc(7)

BF3Et20(13)

rt

3/4

411

56

1180

CH2Cl2(12)

CuS04(1.2g)

Riickfl.

1

1030

90

155

EtOAc(1.8)

0.1MBF3Et20/ EtOAc(300)

rt

7/6

88

72

81

EtOAc(1.2)

SnCU(400)

rt

3

25

31

4030

EtOAc(50)

BF3Et20(62)

rt

1

1880

47

390

EtOAc(lO)

BF3Et20(3)

rt

3

255

65

657

CH2Ch(6) EtOAc(6)

BF3Et20(l 1)

rt

7/6

518

79

4750

CH2Ch(100)

CuS04(6.48 g)

Rückfl.

5/4

2640

56

130

CHCh(2)

BF3Et20(2)

rt

1/4

20

15

169

CH2C12(1.7)

CuS04(169 mg)

40

3.5

78

46

-Cl -OH -STetr. -OH

-H

-OH

-H

-Br -Br

-Br

-OH

-OH -OH

Tabelle!!

Methoxylierung

No.

R1

B'

X

z

Gew.

Lsgm.

Reagent

Temp.

Zeit

Ausbeute

Identifizierung

(mg)

(ml)

(°C)

(h)

mg

%

n. Umwandlung in

1.

-Ph

-CHzPh

-Cl

504

CH2Ch(5)

0.92M-Ch/CCl4 (2.49) 2N-LÌOCH3 (2.69)

-50

1/4

276

48

Z = A3

2.

-Ph

-CHzPh

-Cl

47

CH2Cl2(1.5)

t-BuOCl(0.046) LiOCH3(2eq)

-50

1/3

46

3.

-Ph

-CH2PI1

-Cl

A3

93

CH2Ch(10)

3M-Br2(3n.l)

t-BuOCl(30nl)

2N-LiOCH3(0.14)

-25

1/3

41

42

4.

-Ph

-CHPhz

-Cl

141

CH2Cl2(2.1)

1.1M-C12/CC14(0.27) 1.3N-Mg(OCH3)2(0.8)

-25

1/6

5.

-Ph

-CHPhî

-H

-aOH

486

CH2Cl2(20)

t-BuOCl(0.15) 2N-LiOCH3(l.l)

-50

1/4

250

48

6.

-Ph

-CHPhî

-H

-aOAc

1310

CH2Ch(54)

t-BuOCl(0.4) 2N-LiOCHj(3)

-50

1/4

980

71

7.

-Ph

-CHPhz

-Cl

47

CH2Ch(1.5)

t-BuOCl(1.5 eq) 2N-LiOCH3(2eq)

-50

1/3

Z = A3

8.

. -Ph

-CHPha

-Cl

300

CH2Ch(5)

1.1M-C12/CC14(0.76) 1.3N-Mg(OCH3)2(1.69)

-30

1/4

124

9.

-Ph

-CHPhî

-Br

187

CH2Cl2(l)

t-BuOCl(0.046) 2N-LiOCH3(0.17)

-30

1

Z = A3, X = STetr.

10.

-Ph

-CHPhî

-Br

157

CH2C12(2.4)

1.1M-C12/CC14(0.4) 1.3N-Mg(OCH3)2(l.l)

-15

1/6

11.

-Ph

-CHPh2

-H

A3

1360

CH2Ch(30)

t-BuOCl(0.51) 2N-LiOCH3(2.1)

-30

3/4

1140

12.

-Ph

-CHPhz

-Cl

A3

127

THF(7.6) DMF(0.6)

t-BuOCl(0.05) 2N-LiOCH3(0.23)

-50

1/5

34

30

Tabelle II (Fortsetzung)

Methoxylierung

No.

R1

B1

X

z

Gew.

Lsgm.

Reagent

Temp.

Zeit

Ausbeute

Identifizierung

(mg)

(ml)

(°c)

(h)

mg

%

n. Umwandlung in

13.

-Ph

-CHPha

-Cl

A3

272

CH2Cl2(5.5)

t-BuOCl(0.093) 2N-LiOCHî(0.35)

-40

1/4

300

—

14.

-Ph

-CHPha

-Br

A3

135

CH2C12(5.5)

t-BuOCl(0.05) 2N-LiOCH3(0.2)

-30

1

Z = A3, X = STetr.

15.

-CSH4C1-P

-CHPhî

-Cl

106

CH2Cl2(6)

1.2M-Ch/CCl4(0.35) 2N-LiOCH3(0.55)

-60

1/6

—

Z = A3, X = STetr.

16.

-CöHUCN-p

-CHPhî

-Cl

246

CH2Ck(8)

1.2M-Cl2/CCl4(0.98) 2N-LiOCH3( 1.57)

-60

1/6

Z = A3,X = STetr.

17.

-C6H4NO2-P

-CHPhz

-Cl

100

CH2C12(2)

1.2M-Cl2/CCl4(0.34) 2N-LiOCH3(0.48)

-50

1/6

47

42

Z = A3

18.

-C6H4CH3-P

-CHPha

-Cl

439

cmci2(io)

1.2M-Cl2/CCl4(1.4) 2NLiOCH3(2.3)

-55

1/6

391

79

Z = A3

19.

-CHaPh

-Bu-t

-Cl

76

CH2Ck(2)

1.2M-Cl2/CCl4(0.15) 2N-LiOCH3(0.34)

-50

1/6

74

Z = A3

20.

-CFhPh

-CH2Ph

-Cl

222

CH2C12(4.4)

1.2M-Cl2/CCl4(0.95) 2N-LiOCHj(1.36)

-75

1/4

193

75

Z = A3

21.

-CH2PI1

-CHPha

-Cl

101

CH2Ch(l)

0.8M-Cl2/CCl4(0.56) 2N-LiOCH3(0.52)

-50

1/6

95

83

Z = A3

22.

-CH2PI1

-CHPh2

78

THF(3) CH2Cl2(2)

t-BuOCl(0.026) 2N-LiOCH3(0.1)

-35

1/4

81

95

23.

-CH2Ph

-CHPh2

90

CH2Ch(2)

t-BuOCl(0.02) 2N-LiOCH3(0.09)

-20

1/12

54

58

24.

A=NH2-

-CHPh2

100

CH2C12(4)

t-BuOCl(0.02) 2N-LiOCH3(0.08)

-50

1/12

82

Tabelle III

Addition

No.

R'

B1

X

z

Gew.

Lsgm.

Reagent

Temp.

Zeit

Ausbeute

Identifiziert n.

(mg)

(ml)

(°C)

mg

%

Umwandlung in

1.

-Ph

-CHPha

-OH

100

THF(4)

KC103(0.2g)

70

2.5

112

mo(i)

0s04(0.02g)

2.

-Ph

-chpi12

-SCHs

-Cl

100

AcOEt(3)

0.5M-CH3SCl/CCl4(0.6)rt

1

132

—

3.

-Ph

-chpi12

-Cl

519

CH2Ck(10)

0.76N-CL>/CCl4(1.6)

-20

2/3 hv

484

86

4.

-Ph

-CHPhz

-Cl

103

CH2Cl2(l)

0.75M-Cl2/CCl4(0.3)

-20

1/2 hv

120

—

5.

-Ph

-CHaPh

-Cl

141

CH2Ck(3)

O.75M-ci2/ch2ci2

-50

1/2 hv

170

>100

(1.4 eq)

6.

-Ph

-H

-Br

60

CH2Ch(3)

0.84M-Br2/CCl4(0.75)

-20 to 4-1 f)

5

66

—

7.

-Ph

-CHPhz

-Br

162

CH2Cl2(0.5)

Br2(0.02)

T lu

-30

1.5

187

—

8.

-C6H4CH3-P

-chpi12

-Cl

439

CH2Cl2(10)

1.2M-Ch/CCl4(2.4)

-50

1/6 hv

—

> 80

Z = A3

9.

-C6H4CI-P

-CHPhz

-Cl

106

CH2Ck(6)

1.2M-Cb/CCl4(0.5)

-50

1/4 hv

—

> 80

Z = A3

10.

-C6H4CN-P

-chpi12

-Cl

246

CH2Cb(8)

1.2M-Ch/CCl4(1.5)

-50

7/60 hv

—

> 80

Z = A3

11.

-C6H4NO2-P

-CHPh2

-Cl

100

CH2Cb(2)

1.2M-Cl2/CCl4(0.52)

-50

1/3 hv

—

42

12.

-CHaPh

-Bu-t

-Cl

100

CH2Cl2(2)

1.2M-Cl2/CCl4(0.7)

-55

2/15 hv

76

64

13.

-CHîPh

-CHiPh

-Cl

222

CH2Ck(4.4)

1.2M-Cl2/CCl4(1.5)

-54

1/6 hv

—

> 65

Z = A3

14.

-CHzPh

-CHPh2

-Cl

2960

CH2C12(30)

1.36M-Cb/CCl4(8.1)

-30

1/4 hv

2420

76

Z = A3

15.

-CHzPh

-CHPh2

-Cl

705

CH2Cl2(7)

Ch(1.77 eq)

-25

—

> 80

Z = A3

16.

-CHzOPh

-CHPh2

-Cl

68

CH2Cl2(1.4)

1.5M-Ch/CCl4(1.3 eq)

-50

1/2 hv

39

54

Z = A3

Tabelle IV

Eliminierung n conii-j

-hz

ch2x

->

coob

;xcov.i^ o.

i—T 1

coob1

No.

R'

B'

X

z

E

Gew. (mg)

Lsgm. (ml)

Reagent (u.1)

Temp. (°C)

Zeit (h)

Ausbeute mg

%

1.

-Ph

-H

-OH

-aOCHa

206

CH2Ch(5)

CH3SO2CI C5HsN

0

1

-

2.

-Ph

-CHaPh

-Cl

-aOH

-ßH

1000

THF(20)

SOC12(905) CsH5N(825)

rt

63

688

71

3.

-Ph

-CHzPh

-Cl

-ßOH

-ßH

200

CH2C12(4)

SOCb(163) C5H5N(182)

rt

2.5

100

-

4.

-Ph

-ch2pi1

-Cl

ßH

50

CH2Cl2(2)

2n-UOCH3/ CH3OH (0.2 ml)

-50

1/3

45

97

5.

-Ph

-ch2pi1

-Br

ßH

300 (-ch2)

CH2Ch(5)

DBN(97)

rt

1/3

272

76

6.

-Ph

-CHaPh

-STetr

-OH

ßH

144

CH2Ch(2.2)

SOCh(60) C5HsN(133)

0 rt

3/4 1

98

-

7.

-Ph

-CHiPh

-STetr

-Br

ßH

452

ch2ckio)

(CH2)5NH(1060)

0

3

234

48

8.

-Ph

-CHPha

-H

-ßOH

ßH

200

CH2C12(10)

t-BuCONCO(131)

rt

5 (Tage)

88

46

9.

-Ph

-CHPhz

-H

-aOH

ßH

1929

CH2Cl2(10)

SOCh(433) C5H5N(1050)

rt

3/4

627

34

10.

-Ph

-CHPha

-H

-ßOH

ßH

97

CH2Cl2(2) DMF(0.001)

SOCh(29) C5H5N(65)

rt

4.5

91

-

11.

-Ph

-CHPhz

-H

-ßOH

ßH

973

CH2C12(20)

POCh(367) C5H5N(971)

rt

40

296

-

12.

-Ph

-CHPha

-H

-OH

ßH

15000

CH2C12(100)

SOCh(3000) C5H5N(6800)

0 rt

5/4 9/4

2650 1050

25 11

13.

-Ph

-CHPha

-H

-OCOCF3

-aOCHj

103 (X=OH)

C5H5N(1)

(CF3CO)20(300)

rt

2/3

121

-

14.

-Ph

-CHPha

-Cl

-OH

ßH

483

CHzCh(5)

SOC12(300) a-CH3C5H4N(800)

rt

2.5

252

52

15.

-Ph

-CHPha

-Cl

ßH

519 (-ch2)

CH2Cb(5)

DBN(140)

-20

10

484

86

16.

-Ph

-CHPhz

-Cl

-aOCHs

300

CH2C12(6)

2n-LÌOCH3/

-50

1/6

193

69

CH3OH (1.2 ml)

Tabelle IV (Fortsetzung)

Eliminierung

-hz r1conhs

O'

tf'

uJL

ch2x coob-1

COOB1

No.

R'

B'

X

z

E

Gew. (mg)

Lsgm. (ml)

Reagent (u.1)

Temp. (°C)

Zeit (h)

Ausbeute mg

%

17.

-Ph

-CHPha

-Cl

-CIOCH3

141

CHaCla(2)

2N-LiOCH3/

CH3OH

(0.2ml)

-25

1/6

119

78

18.

-Ph

-CHPha

-Br

ßH

157 (=CHa)

CH2Cla(0.5)

DBN(20)

-20

1/2

135

76

19.

-Ph

-CHPha

-Br

ßH

142 (=CHa)

(CH3)aCO(1.5)

NaSTetr(90)

rt

15

115

—

20.

-Ph

-CHPha

-STetr

-OH

ßH

182

CHaCl2(5)

S0da(300) CsHsN(600)

rt

2.5

175

—

21.

-C6H4CH3-P

-CHPha

-STetr

-Cl

-C1OCH3

150

CHaCla(2)

(CH2)sNH(40)

0

1/3

102

72

22.

-C6H4NO2-P

-CHPha

-STetr

-Cl

-<xOCH3

72

CHaCla(2)

(CHa)5NH(20)

0

1/3

55

81

23.

-C6H4CN-P

-CHPha

-STetr

-Cl

-C1OCH3

83

CHaCla(2)

(CHa)sNH(15)

0

1/3

64

82

24.

-C6H4CI-P

-CHPha

-STetr

-Cl

-0COCH3

96

CHaCla(6)

2N-Li0CH3/

CH3OH

(0.5ml)

-50

1/3

78

87

25.

-CHaPh

-Cl

-ßH

205 (=CHa)

CHaCla(4)

(CHa)sNH(80)

0

2.5

145

65

26.

-CH2PI1

-CHaPh

-STetr

-Cl

-aOCHs

215

CHaCla(4)

2n-LÌOCH3/

CH3OH

(0.9ml)

-50

1/4

160

70

27.

-CHaPh

-CHPha

-Cl

-aOCHs

210

CHaCla(5)

(CHa)5NH

10

1/2

104

53

28.

-CHaPh

-CHPha

-Cl

-ßH

2960 (=CHa)

CHaCla(30)

(CHa)sNH(660)

-10

1

2420

76

29.

-CHaPh

-CHPha

-Cl

-ßH

705 (=CHa)

CHaCla(7)

(CHa)sNH(160)

-15

2/3

586

78

30.

-CHaPh

-CHPha

-STetr

-Cl

-C1OCH3

123

CHaCla(6)

2n-LÌOCH3/

CH3OH

(0.6ml)

-50

1/6

87

67

31.

CHaOPh

-CHaPh

-Cl

-ßH

68 (=CHa)

CHaCla(1.4)

(CHa)5NH(16)

0

0.5

39

54

32.

-CHPh

1

COOCHPha

-CHPha

-Cl

-C1OCH3

60

CHaCla(2)

2N-NaOCH3/

CHsOH

(0.2)

-50

1/3

51

81

Bem.

X=STetr.

Tabelle V

Kontinuierliches Verfahren

1

R COM... ^0

cit2cl coob rlconh.

och

■ coob

Mo.

R'

B1

wt

CHîCh

CI2/CCI4

Temp.

Zeit

2N-LiOCHj/

Temp.

Zeit

Ausbeute

(mg)

(ml)

(M; ml)

(°C)

(min)

CH3OH (nl)

(°C)

(min)

mg

%

1.

-CHiPh

-CHzPh

222

4.4

1.22;

-54

10(hv)

1360

-75

10

193

75

1.43

2.

-Ph

-CHPh2

504

5

0.92;

0

90

2690

-50

10

276

48

3.74

3.

-CH2Ph

-CHPh2

101

1

0.8;

-25

120

520

-50

10

95

83

0.837

4.

-C6H4NO2-P

-CHPhî

100

2

1.2;

-50

20(hv)

483

-50

10

47

42

0.515

5.

-C6H4CH3-P

-chpi12

439

10

1.2;

O A

-50

10(hv)

2300

-50

5

391

79

6.

-C6H4CN-P

-CHPh2

246

8

L."t

1.2

-50

7(hv)

1570

-50

10

251

_

1.47

7.

-C6H4CI-P

-CHPhi

106

6

1.2

-50

15(hv)

550

-50

10

65

0.53

Bern.

identifiziert als 3-CH2STetr. identifiziert als 3-CmSTetr.

Physikal. Konstante von

Tabelle VI

UICONil..H

;iux

C001Î

No.

R'

B'

X

Z

F. (°C)

cm '

'""'max

NMR: Spj^j"'3 (Hz Werte zeigen Kupplungskonstante)

1.

-Ph

-H

3350,1670,1660,

4.36s2H, 5.1s2H, 5.33brs3H, 7.4-8.0m5H(CDCb+CD30H).

1600,1580.

2.

-Ph

-H

-Cl

118-122

3330,1778,1768,

4.08s2H, 4.65s 1H, 5.00d(8Hz)lH, 5.37slH, 7.3-8.2m5H, 9.37d(8Hz)lH.

1647,1605,1578,

1530.

3.

-Ph

-H

-Br

—

(3.83d+4.33d)ABq(13Hz)2H, (3.9d+4.2d)ABq(10Hz)2H, 4.8slH,

5.15slH, 5.35slH, 7.2-8.1tn5H(CD3C0CD3).

4.

-Ph

-H

A2

—

3000,1775,1725,1660.

1.62d(lHz)3H, 4.51brslH, 4.97d(8Hz)lH, 5.33slH, 6.24brslH,

7.14-8.07m5H.

5.

-Ph

-H

A3

—

6.

-Ph

-CHaPh

-Cl

—

3430,1781,1736

3.52d+3.80d(12Hz)ABq2H, (3.93d+4.28d)(12Hz)ABq2H, 4.85slH,

1670.

5.01d(7Hz)lH, 5.20s2H, 5.41 s IH, 7-8ml IH.

7.

-Ph

-CHaPh

-Br

—

not separated

8.

-Ph

-CHaPh

-H

A3

208-212

3440,1785,1720,

2.00s3H, 4.37s2H, 5.03slH, 5.10d(8Hz)lH, 5.35s2H, 7.2-8.0ml0H.

9.

-Ph

-CHaPh

-Cl

A3

186-188

lOOJ.

3250,1771,1729,

4.56s2H, 4.60s2H, 4.93dd(8;lHz)lH, 5.33d(lHz)lH, 5.36s2H,

1643(Nujol).

8.1 -7.2m 1 OH, 9.42dd(8; 1 Hz) 1 H(CD3SOCD3).

10.

-Ph

-CHaPh

-Br

A3

165-169

3275,1780,1742,

4.48s2H, 4.63s2H, 4.97dd(8;lHz)lH, 5.32d(lHz)lH, 5.38s2H,

1647.

7.3-8-OmlOH, 9.40d(8Hz)lH(CD3SOCD3).

11.

-Ph

-CHaPh

-STetr.

A3

186-189

3430,1791,1724,

3.81s3H, 4.20ABq(13Hz)2H, 4.55s2H, 4.93dlH, 5.05slH, 5.27s2H,

1675,1634,1584.

7.22-7.6m9H, 7.7-7.85m2H.

12.

-Ph

-CHPha

-H

-OH

—

3385br,1775br,

1.40s3H, 3.42d(11.5Hz)lH, 3.85d(l 1.5Hz)lH, 4.35slH, 4.75d(8Hz)lH,

1740br,1648br,

5.27s 1H, 5.67slH, 6.77slH, 9.08d(8Hz)lH, 7.1-7.5m, 7.7-7.9ml5H.

(Nujol).

13.

-Ph

CHPha

-H

-OH

207-209

3530,3320,1783,

0.83s3H, 3.47slH, 3.73slH, 4,30slH, 4.88d(8Hz)lH, 5.25slH, 5.62slH,

1753,1745,1723,

6.80s 1H, 7.1-7.6,7.7-7.9ml5H, 9.07d(8Hz)lH.

1638(Nujol).

14.

-Ph

-CHPha

-H

-«OCOCH3 -

3430,1780,1745,

1.43s3H, 1.77s3H, (3.45d+4.20d)ABq(l lHz)2H, 5.03d(8Hz)lH,

1660.

5.20slH, 5.43slH, 6.93d(8Hz)lH, 7.00slH, 7.2-7.9ml5H.

15.

-Ph

-CHPha

-H

-Br

—

3450,1793,1749,

1.95s3H, (3.82d+4.52d)ABq(l lHz)2H, 4.77slH, 5.05d(8Hz)lH,

1673.

5.47slH, 6.93slH,7.1-7.9ml5H.

16.

-Ph

-CHPha

—

1777,1745,1666.

4.27s2H, 5.05d(8Hz)lH, 5.23slH, 5.37s2H, 5.42s 1H, 6.95s 1H,

7.12d(8Hz)lH, 7.2-7.9ml5H.

17.

-Ph

-CHPha

-O—

—

1780,1740,1675.

2.72+306ABq(4Hz)2H, (3.40+4.10)ABq(12Hz)2H, 4.30slH,

5.05d(7Hz)lH, 5.40s 1H, 6.95slH, 7.1-7.5ml3H, 7.7-7.9m2H.

18.

-Ph

-CHPha

-H

-Br

—

1780,1745,1680.

(2.88+3.98)ABq(6Hz)2H, (3.40+4.15) ABq( 12Hz)2H, 4.55s 1H,

5.10d(8Hz)lH, 5.45s 1H, 6.98slH, 7.3-7.6ml3H, 7.7-7.9m2H.

Tabelle VI (Fortsetzung)

Physikal. Konstante von

1 'I

rcoxn.j

COCH'

No. R' B' X Z F.(°C) IR; v £"C'3 cm-,

19.

-Ph

-CHPI12

-OH

—

20.

-Ph

-CHPI12

-OAc

-OH

118-120

3200,1760,1740,

1635(Nujol).

21.

-Ph

-CHPI12

-O3SCH3

-OH

—

22.

-Ph

-CHPh2

-H

A3

144-146

3440.1782,17 22,

1663.

23.

-Ph

-CHPh2

-Cl

-OH

—

3550br, 3450-3200,

1782,1745,1670.

24.

-Ph

-CHPha

-Cl

-OH

—

3550,3450-3200,

1780,1740,1665.

25.

-Ph

-CHPha

-Cl

—

26.

-Ph

-CHPha

-SCH3

-Cl

—

27.

-Ph

-CHPh2

-STetr.

-OH

3350br,1777,

1745,1669.

28.

-Ph

-CHPh2

-Cl

A3

120-128

3375,1790,1728,

1670.

29.

-Ph

-CHPI12

-STetr.

A3

203-205

3450,1792,1725,

1680.

30.

-Ph

-CHPha

-Br

-OH

—

3600-3150,1780,

1740,1670.

31.

-Ph

-CHPh2

-Br

-OH

—

3550,3440-3150,

1780,1745,1675.

32.

-Ph

-CHPh2

-Br

—

3450,1788,1740,

1673.

33.

-Ph

-CHPha

-Br

A3

—

3400,1790,1727,

1668.

34.

-CsHUCHsp

-CHPha

187-188

1775,1743,1668.

35.

-C6H4CI-P

-CHPha

-Br

A3

192-193

3430,1777,1745,

1672,1599.

NMR: S pj^'3 (Hz Werte zeigen Kupplungskonstante)

(3.1 ld+3.45d)ABq(12Hz)2H, 3.83s2H, 4.66slH, 5.1d(7Hz)lH, 5.4slH, 5.9s 1H, 7.1 -8.0m 15H(CDCh-CD30D).

1.8s3H, 3.86brs4H, 4.53slH, 5.01d(8Hz)lH, 5.36slH, 6.06slH, 6.9slH, 7.2-8.lml5H.

2.75s3H, 3.83br4H, 4.75slH, 5.06d(7Hz)lH, 5.36slH, 6.88slH, 7-8ml5H.

1.92s3H, 4.23s2H, 4.90s 1H, 5.07d(8Hz)lH, 6.88s 1H, 7.1 -8.0m 16H.

3.87s2H, 3.98s2H, 4.93slH, 4.97d(8Hz)lH, 5.40slH, 6.97slH, 7.23-7.6ml3H, 7.7-7.9m2H.

(3.08+3.38)ABq(l 2Hz)2H, 3.83brs2H, 4.78s 1H, 5.10d(7Hz) 1H, 5.45s 1H, 6.93s 1H, 7.25-7.58ml3H, 7.7-7.9m2H.

(3.37d+3.69d)( 12Hz)ABq2H, (3.88d+4.23d)(12Hz)2H, 5.00slH, 5.08d(7Hz) 1 H, 5.38s 1 H, 6.93s 1 H, 7.02d(7Hz) 1 H, 7-8m 15H. 2.0s3H, (3.01d+3.36d)ABq(12Hz)2H, (3.65d+3.95d)ABq2H, 4.37slH, 4.8dlH, 5.18slH, 6.57slH, 6.8-7.6ml5H.

TLC: Rf=0.57&0.63 (for each isomer at 3) (Si02/PhH+Et0Ac(l:l)). 4.35s2H, 4.48s2H, 4.98s 1 H, 5.02d(6Hz) 1 H, 6.90s 1H, 7.1 -8.0m 16H.

3.77s3H, 4.20s2H, 4.57s2H, 4.90d(7Hz)lH, 5.07slH, 6.93slH,

7.2-7.9ml6H.

(2.93+3.28)ABq(l lHz)2H, 4.57brs2H, 4.82slH, 5.12d(7Hz)lH,

5.43slH, 6.97slH, 7.2-7.6ml3H, 7.7-8.2m2H.

3.78s2H, 3.97s2H, 5.02slH, 5.02d(7Hz)lH, 5.40slH, 7.03slH,

7.3-7.5ml3H, 7.8-7.9m2H.

(3.30d+3.60d)( 12Hz)ABq2H,(3.87d+4.13d)ABq( 12Hz)2H, 5.0d(8Hz)lH, 5.07slH, 5.37slH, 6.87slH, 7.1-7.9ml6H. (4.1 Od+4.27d)ABq(7Hz)2H,4.63brs2H, 5.00slH, 5.00d(7Hz)lH, 6.90slH, 7.2-7.9ml6H.

2.36s3H, 4.20s2H, 4.90-5.43m5H, 6.83slH, 7.0-7.9 ml4H.

4.23s2H, 4.97d(8Hz)l H, 5.17slH, 5.3-5.4m3H, 6.85slH, 7.2-7.5ml2H,

7.73d(8Hz)lH.

Physikal. Konstante von

Tabelle VI (Fortsetzung)

o i l^conu, "

0'

^V:iLX

coon

:l

No.

B1

F.(°C) IR; v j^p'3 cm-1 NMR: Ô p^''1 (Hz Werte zeigen Kupplungskonstante)

36.

-CoHUCN-p

-CHPha

-Br

A3

148-149

37.

-CòHUNChp

-CHPha

-Br

A3

38.

-CHaOPh

-CHPha

-Br

A3

39.

-CHaOPh

-CHaPh

-Cl

A3

162-164

40.

-CHaOPh

-CHPha

—

41.

-CHaOPh

-CHPha

-Cl

A3

162-164

42.

-CHzPh

-t-Bu

138-139

43.

-CH2PI1 •

-t-Bu

-Cl

44.

-CHaPh

127-131

45.

-CHaPh

-Cl

A3

137-140

46.

-CHaPh

-CHPha

110-112

47.

-CHaPh

-CHPha

-Cl

48.

-CHaPh

-CHPha

-Cl

A3

180-183

49.

7-amino deriv.

-CHPha

_

3435,2235,1775, 1745,1675,1615. 1772,1741,1679. 3415,1780,1745, 1695.

3420,1796,1725, 1695.

3410,1777,1742, 1691.

3420,1794,1725, 1695.

2982.1773.1732,

1680.

1788,1731,1683.

3425,1776,1742,

1681.

3265,1780,1736, 1660 (Nujol). 3425,1777,1745, 1684,1604.

3295.1788.1733, 1658,1536 (Nujol). 3000,1770,1760, 1740.

4.23s2H, 4.97d(8Hz)lH, 5.17slH, 5.3-5.4m3H, 6.87slH, 7.3-7.5mlOH,

(7.67d+7.90d)ABq(8Hz)4H.

4.23s2H, 4.90-5.50m5H, 6.85slH, 7.16-8.36ml4H.

4.33brs2H, 4.60s2H, 5.03d(8Hz)lH, 5.30slH, 5.38s2H, 5.47slH,

7.00s 1H, 7.22d(8Hz)lH, 6.9-7.8ml5H.

4.48s2H, 4.56s4H, 4.90d(8Hz)l H, 5.10slH, 7.03s lH,6.6-7.7ml6H.

4.22s2H, 4.50s2H, 4.93d(8Hz)lH, 5.18slH, 5.26s2H, 5.33slH, 6.05slH, 7.5-6.6ml6H.

4.48s2H, 4.56s4H, 4.90d(8Hz)lH, 5.10slH, 7.03slH, 7.7-6.7ml6H.

1.41s9H, 3.56s2H, 4.26s2H, 4.73d(8Hz)lH, 4.88slH, 5.06-5.3m3H, 6.58d(8Hz)lH, 7.26s5H.

L.50s9H, 3.60s2H, 3.73d(4Hz)2H, (3.90d+4.30d)ABq(12Hz)2H, 4.66slH, 4.76d(4Hz)lH, 7.30s5H.

3.60s2H, 4.27s2H, 4.77d(8Hz)lH, 5.08slH, 5.18-5.28m5H, 6.37d(8Hz)lH, 7.12-7.5mlOH.

3.45s2H, 4.45s2H, 4.51s2H, 4.83d(8Hz)lH, 4.95slH, 5.31s2H,

7.2-7.'7m 1 OH(CD3SOCD3+CDCh).

3.51s2H, 4.15s2H, 4.73d(7.5Hz)lH, 5.12s2H, 5.25d(4Hz)2H,

6.40d(7.5Hz)lH, 6.82slH, 7.07-7.5ml5H.

TLC: Rf=0.53(Si02/C6H6+CH3COOC2H5)

3.57s2H, 4.4-4.6m4H, 4.73d(8Hz)lH, 5,07slH, 6.90slH, 7.0-8.0ml5H, 8.75d(8Hz) 1 H(CDsSOCD3+CD3OD).

1.72brs2H, 4.23s2H, 5.03slH, 5.15slH, 5.2-5.4m2H, 6.87slH, 7.2-7.5ml0H.

Tabelle VI

Physikal. Konstante von gen

U CONI' : J

ooon

Nö.

B'

F.rc)

ir:vsaxch cm~'

NMR: ô (Hz Werte zeigen Kupplungskonstante)

1.

-Ph

-H

-aOH

2.

-Ph

-H

-ßOAc

3.

-Ph

-H

-ßOCOCFj

4.

-Ph

-CHaPh

-Cl

5.

-Ph

-CH2PI1

-Br

6.

-Ph

-CH2PI1

-STetr.

A3

7.

-Ph

-CHPh2

8.

-Ph

-CHPI12

-H

-aOH

9.

-Ph

-CHPha

-H

-ßOAc

10.

-Ph

-CHPha

-H

-ßOCOCFs

11.

-Ph

-CHPha

-H

A3

12.

-Ph

-CHPha

-Cl

13.

-Ph

-CHPha

-Cl

A3

14.

-Ph

-CHPh2

-Br

15.

P-CH3C6H4-

-CHPha

-Cl

A3

16.

P-CH3C6H4-

-CHPha

-STetr.

A3

17.

N02C6H4-

-CHPha

-Cl

A3

18.

N02C6H4-

-CHPha

-STetr.

A3

100-105 203-213

196-198

3330,1765,1662, (KBr).

3280,1785,1739, 1722,1659(KBr). 1780,1740,1660 (KBr).

3420,2840,1790, 1725,1680. 3425,1780,1746, 1683.

3430,3350,1780, 1747,1690. 3430,1782,1740, 1690.

3430,1788,1728, 1688.

3430,1785,1748, 1648.

3430,1787,1728, 1682.

3430,1789,1740, 1688,1605,1585. 1788,1727,1680. 1788,1720,1683.

1788,1728,1690. 1790,1725,1695.

1.50s3H, 3.52s3H, (3.53d+3.93d)ABq2H, 4.33slH, 5.33slH, 7.4-8.2m5H. (CD3COCD3).

1.50s3H, 1.98s3H,3.55s3H, 5.00s 1H, 5.60s 1H, 7.4-8.1 m5 H (CDCl3+CD30D=4:l).

3.59s3H, 3.83s3H, 4.27s2H, 4.60s2H, 5.15s 1 H, 5.32s2H, 7.00-7.92m 11H.

3.53s3H, 4.23s2H, 5.17+5.27-3H, 5.47slH, 6.87slH, 7.2-8.0ml7H.

1.43s3H, 3.52s3H, (3.53d+3.83d)(12Hz)ABq2H, 4.57slH, 5.40slH, 3.03brslH,6.9-8.0ml7H.

1.27s3H, 1.97s3H, 3.60s3H, (3.88d+4.32d)(12Hz)2H, 5.22brslH, 5.60s 1H, 7.0-8.lml6H.

1.50s3H, 2.67brslH, 3.58s3H, 3.82s2H,4.55slH, 5.42slH, 6.9-8.2ml6H. 1.95s3H, 3.63s3H, 4.25s2H, 5.12slH, 6.96slH, 7.2-8.1ml5H.

(3.40d+3.7 Od) ABq( 12Hz)2H, 3.57s3H, (3.88d+4.30d)ABq(12Hz)2H,

5.02s 1H, 5.43s 1H, 6.93slH, 7.2-8.2m.

3.63s3H, 4.50s2H, 4.55s2H, 5.25slH, 7.00slH, 7.1-7.95ml6H.

3.50ABq(19;12Hz)2H, 3.53s3H, 4.08ABq(19;12Hz)2H, 5.07S1H, 5.37slH, 6.90s 1H, 7.2-8.0ml6H.

2.38s3H, 3.60s3H, 4.45s2H, 4.50s2H,5.20s 1H, 6.93slH, 7.06-7.96ml4H. 2.38s3H, 3.60s3H, 3.76s3H, 4.26s2H, 4.61s2H, 5.16slH, 6.91slH, 6.96s 1H, 7.10-7.90ml4H.

3.61s3H, 4.45s2H, 4.55s2H, 5.21slH, 6.93slH, 7.06-8.36ml4H.

3.65s3H, 3.80s3H, 4.25s2H, 4.66s2H, 5.16slH, 6.88slH, 7.13-8.36ml4H.

Tabelle VI (Fortsetzung)

Physik. Konstante von

OCH <

JVCONH^

COOB

CH-X

1

No.

R'

B1

X

z

F. (°C)

IR- v CHCh cm-l max

NMR: Ô p^"'3 (Hz Werte zeigen Kupplungskonstante)

19.

CIC6H4-

-CHPha

-STetr.

A3

3.60s3H, 3.77s3H, 4.25s2H, 4.63s2H, 5.15slH, 6.92slH, 7-8ml4H.

20.

NCC6H4-

-CHPha

-STetr.

A3

___

3425,2230,1790,

3.63s3H, 3.73s3H, 4.25s2H, 5.17brs2H, 5.17slH, 6.92slH, 7.2-8.3ml4H

1721,1693,1632.

21.

PhCHa-

-CHs

-Cl

A3

3410,1285,1795,

3.43s3H, 3.65s2H, 3.87s3H, 4.50s4H, 5.07slH, 6.47brslH, 7.33brs5H.

1727,1696.

22.

PI1CH2-

-Bu-t

-Cl

A3

1.50s9H, 3.43s3H, 3.66s2H, 4.46s4H, 5.05slH, 6.66slH, 7.30s5H.

23.

PhCHa-

-Bu-t

-STetr.

A3

3400,1783,1700.

1.55s9H, 3.43s3H, 3.66s2H, 3.93s3H, 4.30s2H, 4.56s2H, 5.01slH,

6.41slH, 7.30s5H.

24.

PhCHa-

-CHaPh

-Cl

A3

_

3410,1788,1725,

3.38s3H, 3.60s2H, 4.42s4H, 5.02slH, 5.27s2H, 6.70brslH,

1698.

7.27-7.33ml0H.

25.

PhCHa-

-CHaPh

-STetr.

A3

3.40s3H, 3.60s2H, 3.80s3H, 4.22s2H, 4.55s2H, 5.00slH, 5.27s2H,

6.55brslH, 7.25-7.33ml0H.

26.

PhCHa-

-CHPha

-Cl

A3

——

3.43s3H, 3.63s2H, 4.48s4H, 5.07slH, 6.40brslH, 6.92slH,

7.23-7.60ml5H.

27.

PhCHa-

-CHPha

-STetr.

A3

176-178

3410,1792,1700.

3.42s3H, 3.60s2H, 3.67s3H, 4.17s2H, 4.53brs2H, 5.02slH, 6.77brslH,

6.87slH,7.17-7.50ml5H.

28.

7-amino

-CHaPh

-STetr.

A3

_____

3.43s3H, 3.80s3H, 4.23s2H, 4.62s2H, 4.82slH, 5.30s2H, 7.32m5H,

2.25brs2H.

29.

7-amino

-CHPha

3360,3300,1770,

3.33br2H, 3.45s3H, 4.31brs2H, 5.1-5.5m4H, 6.88slH, 7.1-7.7mlOH.

1740,1600.

30.

7-amino

-CHPha

-STetr.

A3

149-151

31.

PCIC6H4-

-CHPha

-STetr.

A3

—

3.60s3H, 3.77s3H, 4.25s2H, 4.63s2H, 5.15slH, 6.92slH, 7-8ml4H.

32.

pNCCsH4-

-CHPha

-STetr.

A3

—

3425,2230,1790,

3.63s3H, 3.73s3H, 4.25brs2H, 5.17brs2H, 5.17slH, 6.92slH,

1721,1693,1632.

7.2-8.3ml4H.

33.

PO2NC6H4-

-CHPha

-STetr.

A3

—

1790,1725,1695.

3.65s3H, 3.80s3H, 4.25s2H, 4.66s2H, 5.16slH, 6.88slH, 7.1-8.4ml4H.

34.

PCH3C6H4-

-CHPha

-STetr.

A3

—

1788,1720,1683.

2.38s3H, 3.60s3H, 3.76s3H, 4.26s2H, 4.61s2H, 5.16slH, 6.91slH,

6.96slH,7.1-7.9ml4H.

35.

Ph-

-CHaC6H4CH3p

-STetr.

A3

—

3420,1780,1718,

2.33s3H, 3.56s3H, 3.83s3H, 4.25s2H, 4.58s2H, 5.13slH, 5.28s2H,

1680.

6.9-8.0ml0H.

36.

Ph-

-CHaCsmci-p

-STetr.

A3

—

3425,1791,1729,

3.56s3H, 3.83s3H, 4.26s2H, 4.60s2H, 5.1 lslH, 5.25s2H, 6.95slH,

1690.

7.1-8.0m9H.

37.

Ph-

-CH2(naphthyl)

-STetr.

A3

—

3430,1790,1728,

3.58s3H, 3.80s3H, 4.25s2H, 4.60s2H, 5.15slH, 5.85s2H, 6.98slH,

1688.

7.2-8.3ml2H.

Claims

636 618

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindungen der folgenden Formel

E

RCO-NH

H

A

VI

-N-

0

CH2X

COB

worin A Amino oder substituiertes Amino, E Wasserstoff oder Methoxy und Y eine zweiwertige Gruppe der folgenden Formel io worin RCO-, COB, X und Z die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel

-CH2

-CHi

-CHz

-CH

-CHCZCH2X, -CHC-CH2, -CHC = CH2, -CHCCH2X

I w

COB

R-C-NH

COB

COB

COB

0

r
-N.
.0.

CH,

V

COB

bedeutet, worin COB Carboxy, Thiocarboxy oder deren Ester- oder Thioestergruppe, Anhydrid-, Amid-, Hydryzid-, Azid- oder eine Metallcarboxylatgruppe bedeutet, X Wasserstoff, Halogen oder ein über O, S oder N gebundener Substituent und Z ein abspaltbarer Substituent aus der Gruppe Halogen, Hydroxy, Acyloxy, Arylthio, Arylsulfenyl, Aryl-selenyl, Arylsulfinyl und Alkylsulfinyl ist.
2. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäss Anspruch 1 der Formel

R-CONH,

worin R-CO- und COB die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung haben, gemäss Anspruch 2 hergestellt und die erhaltene 25 Verbindung mit einem Additionsreagens der Formel

X-Z

worin X und Z die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung 30 haben, umgesetzt wird.
5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäss Anspruch 1 der Formel

\

Ia

35 RCO-Ni^

worin RCO- ein Acylderivat einer Carbon- oder Kohlensäure darstellt und Y die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel

R

40

VII

COB

II

worin RCO-, COB und X die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

-Y

^OH

45

RCO-NH

worin R und Y die oben genannte Bedeutung haben, in einem Lösungsmittel mit einer Säure umgesetzt wird.
3. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäss Anspruch 1 der Formel

50

VI

OCHr

R-CONH

IV

•0

-N-

worin RCO- ein Acylderivat einer Carbon- oder Kohlensäure darstellt und Y die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, dadurch gekennzeichent, dass man eine Verbindung der Formel Ia gemäss Anspruch 2 herstellt, und in der7-Stellung unter Bildung einer intermediären Iminogruppe und mittels Zugabe von Methanol eine Methoxygruppe einführt.
4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäss Anspruch 1 der Formel

COB

gemäss Anspruch 2 herstellt, worin RCO-, COB und Z die in 55 Anspruch 2 genannten Bedeutungen haben, und aus der erhaltenen Verbindung eine Verbindung der Formel

H-Z

60 worin Z die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, eliminiert.