CH641167A5

CH641167A5 - N-Cyano-N'-(2-((4-methyl-5-imidazolyl)-methylthio)ethyl)-N''-alkyny l guanidines

Info

Publication number: CH641167A5
Application number: CH609278A
Authority: CH
Inventors: Ronnie Ray Crenshaw; George Michael Luke
Original assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1977-06-03
Filing date: 1978-06-02
Publication date: 1984-02-15
Also published as: YU215482A; HU186766B; MY8500451A; MY8500453A; ES470474A1; CA1110251A; FR2436138B1; NO833255L; SG8584G; CY1231A; SE8401491D0; IE47543B1; FR2401143B1; HK38084A; AR222503A1; MY8500452A; HK38184A; ES478202A1; NZ187376A; NO152214B

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Histamin-Hî-Rezeptorantagonisten, welche wirksame Hemmstoffe für die Magensäuresekretion bei Mensch und Tier darstellen, und 20 die nützlich sind bei der Behandlung von peptischen Ulcuserkrankungen, der Formel

(VII) N

oder ein Säureadditionssalz einer solchen Verbindung, in der X eine Hydroxylgruppe oder eine andere abspaltbare Gruppe darstellt, mit einer Verbindung der Formel

NCN

hsch2ch2nhcnh-R'

(VIII)

zur Reaktion gebracht wird, worauf wahlweise die erhaltene Verbindung der Formel I in Form der freien Base oder eines Säureadditionssalzes davon in ein entsprechendes nicht toxisches, pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz bzw. in die freie Base übergeführt wird.

12. Eine Verbindung der Formel

NCN

hsch2ch2nhcnh-R1

ex

^CH3 NCN

" 1 CH2SCH2CH2NHCNH-R

worin R1 geradkettige oder verzweigtkettige Alkynylgruppe 30 mit 3-9 C-Atomen darstellt, sowie nicht toxische, pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze davon. Bevorzugte Verbindungen der vorliegende Erfindung sind solche der Formel

35 ? !<CH3

OL.

NCN II

*N ^CH SCH„CH_NHCNH-CHC= CR" H 2 2 2 ,

CH-,

40

(VIII)

worin R4 Wasserstoff oder Methyl darstellt, sowie nicht toxische, pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze davon.

Weiterer bevorzugter Erfindungsgegenstand ist eine Ver-45 bindung der Formel worin R' eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkynylgruppe mit 3-9 C-Atomen bedeutet, oder ein Säureadditionssalz davon, als Mittel zur Durchführung des Verfahrens gemäss Anspruch 11.

13. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Hemmung der Magensäuresekretion, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 zusammen mit einem geeigneten Trägerstoff oder Verdünnungsmittel.

14. Zusammensetzung nach Anspruch 13, geeignet für orale Verabreichung.

15. Zusammensetzung nach Anspruch 13, geeignet für parenterale Verabreichung.

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf N-Cyano-N' -{2-[(4-methyl-5-imidazolyI)-methylthio]-äthyl}-N"-alkynyl-guanidine, die als H2-Rezeptor-blockierende Mittel wirksam sind, welche die Magensäuresekretion hemmen und deshalb nützlich sind bei der Behandlung von Ulcera.

Das Ziel bei der klinischen Behandlung von peptischen

N -j^

OC

<CH_

NCN

II

TT ^CH„SCH„CH NHCNH-(CH_) C5CR 50 JJ 2. L L 2. n worin R4 Wasserstoff oder Methyl darstellt und n eine ganze Zahl von 1-6 bedeutet, inklusive nicht toxische, pharmazeu-55 tisch verwendbare Säureadditionssalze davon.

Ein weiterer bevorzugter Erfindungsgegenstand ist eine Verbindung der Formel

3 CNC CH-,

II I 3 4 CH»SCH„CH„NHCNH-C-C=CR 2 2 2 1

CH_

65

worin R4 Wasserstoff oder Methyl darstellt, oder ein nicht toxisches, pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz davon.

641 167

4

Ein stärker bevorzugter Erfindungsgegenstand ist N-Cyano-N ' -{2-[(4-methyl-5-imidazolyl)-methylthio]-äthyl}-N"-(2-butyn-l-yl)-guanidin oder ein nicht toxisches, pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz davon.

Ein weiterer stärker bevorzugter Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist N-Cyano-N'-{2-[(4-methyl-5-imida-zolyl)-methylthio]-äthyl}-N"-(3-butyn-l-yl)-guanidin oder ein nicht toxisches Säureadditionssalz davon.

Weiterer stärker bevorzugter Erfindungsgegenstand ist N-Cyano-N'-{2-[(4-methyl-5-imidazolyl)-methylthio]-äthyl}-N"-(4-pentyn-l-yl)-guanidin oder ein nicht toxisches, pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz davon.

Stärker bevorzugt wird auch N-Cyano-N'-{2-[(4-methyl-5-imidazolyl)-methy lthio]-äthyl}-N " -(2-methyl-3-buty n-2-yl)-guanidin oder ein nicht toxisches, pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz davon.

Ferner wird N-Cyano-N'-{2-[(4-methyl-5-imidazolyl)-methyItio]-äthyl}-N"-(3-butyn-2-yl)-guanidin oder ein nicht toxisches, pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz davon stärker bevorzugt.

Schliesslich ist der am meisten bevorzugte Erfindungsgegenstand N-Cyano-N' -{2-[(4-methyl-5-imidazolyl)-methyl-thio]-äthyl}-N"-propargyl-guanidin oder ein nicht toxisches, pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz davon.

Die vorliegende Erfindung bezieht sich ebenfalls auf ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

Das Verfahren wird durch die nachfolgenden Reaktionsschemata I und II für eine bevorzugte erfindungsgemässe Verbindung näher erläutert.

5 Reaktionsschema I CH-,

N S

oc

10

NCN II

CH SCH CH NHC-SR

h2nch2csch

^CH'

N jT -

"OL.

NCN

N ^OBLSCH0CH_NHCNHCH_C=CH

H

2 2

N S

oC

CH.

NCN

-N H

CH„SCH„CH„NHCNH-R

worin R' eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkynyl-gruppe mit 3-9 C-Atomen darstellt, oder eines nicht toxischen, pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzes davon, das dadurch gekennzeichnet ist, dass eine Verbindung der Formel

Die Reaktion wird in einem inerten Lösungsmittel bei einer 2s Temperatur oberhalb Zimmertemperatur durchgeführt. Wie für den Fachmann ersichtlich ist, kann R irgendein Substituent sein, so dass -SR eine abspaltbare Gruppe bildet. So kann R Niederalkyl, Aryl, substituiertes Aryl (z.B. p-Nitrophenyl), Aralkyl, -ch2cn, -ch2cooh, -ch2coor' oder ähnliche 30 Gruppen darstellen. Die N-Cyano-N'-{2-[(4-methyl-5-imida-zolyl)-methylthio]-äthyl)-S-R-isothioharnstoff-Ausgangsprodukte können nach den in BE-PS 804 144 beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Die Alkynylamin-Ausgangspro-dukte sind entweder im Handel erhältlich oder können nach 35 den in Bull. Soc. Chim. Fr., 490 (1958); Bull. Soc. Chim. Fr., 592 (1967) und Annales de Chimie (Paris), 3,656 (1958) beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

XX

CH.

40

Reaktionsschema II CH.

II N ;T 3

N H

CH„SCH„CH„NHRr

KX

45

CH2SCH2CH2NH2

NCN Ii

+ RS—CNHCH_CE CH

oder ein Säureadditionssalz davon mit einer Verbindung der Formel

RsNHR1

III

worin R5 und R6 verschieden voneinander sind und entweder Wasserstoff oder die Gruppe

NCN

V

-C-SR

darstellen, wobei R irgendeinen Substituenten bedeutet, so dass -SR eine abspaltbare Gruppe bildet, zur Reaktion gebracht wird, worauf wahlweise die erhaltene Verbindung der Formel I in Form der freien Base oder eines entsprechenden Säureadditionssalzes in ein entsprechendes nicht toxisches, pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz bzw. in die freie Base übergeführt wird.

Die Reaktion erfolgt in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur oberhalb Zimmertemperatur. In einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens werden äqui-molare Anteile der Verbindungen der Formeln II und III verwendet.

/CH-

N -

OL

NCN II

55 ^CH2SCH2CH2NHCNHCH2CECH

Die Reaktion wird in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur oberhalb Zimmertemperatur durchgeführt. Der 60 Substituent R soll die gleichen Voraussetzungen erfüllen wie unter Reaktionsschema I erläutert. Die 2-[(4-Methyl-5-imida-zolyl)-methylthio]-äthylamin-Ausgangsprodukte können wie in US-PS 3 950 353 beschrieben hergestellt werden. Das disubstituierte Cyanodithioiminocarbonat, welches als Aus-65 gangsprodukt für die Herstellung von N-Cyano-N'-pro-pargyl-SR-isothioharnstoff dient (siehe Schritt a in Beispiel 2), kann nach Verfahren, beschrieben in J. Org. Chem., 32, 1566(1967), erhalten werden.

5

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Es wurde ferner gefunden, dass bei der Herstellung von N-Cyano-N' -{2-[(4-methyl-5-imidazolyl)-methylthio]-äthyl}-N"-propargylguanidin nach Reaktionsschema I besonders gewählte Reaktionsbedingungen im letzten Schritt eine stark verbesserte Ausbeute des Produkts ergeben, wobei dieses gleichzeitig weniger Verunreinigungen aufweist. Dies hat zur Folge, dass das «rohe» Reaktionsprodukt als kristalliner Feststoff isoliert werden kann, der leicht durch Umkristallisieren gereinigt werden kann, ohne dass umständliche chromatographische Aufarbeitung nötig wird.

Diese besonderen Reaktionsbedingungen bestehen in der Verwendung von Methanol als Lösungsmittel, und in Einsätzen einer stärker konzentrierten Reaktionslösung (ca. 1 g des substituierten Isothioharnstoffs pro 5 ml Methanol), der Verwendung von Stickstoff als Schutzgas und der Verwen- is dung von frisch destilliertem Propargylamin in der Reaktion.

Experimente haben gezeigt, dass die Verwendung von Stickstoff während der Reaktion die Bildung von kleinen Anteilen von zwei bis jetzt nicht identifizierten Nebenprodukten verhindert, die sonst bei Durchführung dieser Reak- 20 tion ohne Stickstoff immer auftraten. Diese Nebenprodukte waren meistens durch Säulenchromatographie und Umkristallisieren nicht abzutrennen. Es wird vermutet, dass durch den Stickstoff die Bildung dieser Nebenprodukte in der Weise verhindert wird, dass Methylmercaptangas nach seiner 25 Bildung sofort aus dem Reaktionsgemisch entfernt wird.

Reaktionsschema III -ch..

CH2sch2CH2NH2

s=c=nch2c

:ch n-

II

^CH.

X;

ch2sch2ch2nhcnhch2c=ch

1)

2)

h+/ch3i h2ncn ncn « ]

ch2sch2ch2nhcnh-r worin R1 eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkynyl-gruppe mit 3-9 C-Atomen darstellt, sowie eines nicht toxischen, pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzes einer solchen Verbindung, das dadurch gekennzeichnet ist, dass eine Verbindung der Formel n s

" ex ch.

ncn ch2sch2ch2nhcnhch2c=ch

35 Die vorliegende Erfindung bezieht sich ferner auf ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

N—^CH:

- 11 1

ncn n_/ch:

Q

ch2sch2ch2nhcnh-r n ^ch_sch„ch„nh h

2 2 2

mit einer Verbindung der Formel S = C = NR1

zu der Verbindung der Formel ch_

v worin R1 eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkynyl-45 gruppe mit 3-9 C-Atomen darstellt, oder eines nicht toxischen, pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzes einer solchen Verbindung, das dadurch gekennzeichnet ist, dass eine Verbindung der Formel

"U

CH.

n s

CX

n h ch2x vii s

11 1

tt "*ch.sh_ch0nhcnhr 2* 2 2

vi oder ein Säureadditionssalz davon, worin X Hydroxy oder eine andere abspaltbare Gruppe bedeutet, mit einer Verbindung der Formel umgesetzt wird, welche dann ihrerseits mit Methyljodid und Cyanamid zur Verbindung der Formel I in Form der freien Base umgesetzt wird, worauf das erhaltene Produkt wahlweise in herkömmlicher Weise in ein entsprechendes nicht toxisches, pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz übergeführt wird.

Dieses Verfahren wird durch das nachfolgende Reaktionsschema III für eine bevorzugte Verbindung der vorliegenden Erfindung erläutert.

NCN

II

hsch2ch2nhcnh-R1

(VIII)

umgesetzt wird, worauf die erhaltene Verbindung der Formel 65 I in Form der freien Base oder eines Säureadditionssalzes davon wahlweise in ein entsprechendes nicht toxisches, pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz bzw. in die freie Base übergeführt wird.

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6

Die Reaktion wird in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt.

In einer bevorzugten Ausführungsform dieses Verfahrens werden äquimolare Anteile der Verbindungen der Formeln VII und VIII verwendet, und die Reaktion wird in Gegenwart einer Base durchgeführt.

Geeignete abspaltbare Gruppen X sind irgendwelche für solche Zwecke geeignete. In Frage kommen z.B. Fluor, Chlor, Brom, Jod, -CbSR2, worin R2 Niederalkyl bedeutet (z.B. Me-thansulfonat), -CbSR3, worin R3 Aryl oder substituiertes Aryl (z.B. Benzolsulfonat, p-Brombenzolsulfonat oder p-Toluol-sulfonat) darstellt, -CbSF, Acetoxy oder 2,4-Dinitrophenoxy. Aus praktischen und ökonomischen Gründen wird normalerweise eine Verbindung der Formel II bevorzugt, in der X Chlor darstellt.

Im erfindungsgemässen Verfahren wird die Verbindung der Formel VII vorzugsweise in Form eines Säureadditionssalzes eingesetzt. Die Verbindung VII ist relativ instabil in Form der freien Base und wird deshalb vorzugsweise hergestellt und gelagert als Säureadditionssalz. Obschon die freie Base der Verbindung der Formel II vorgängig der Reaktion regeneriert werden kann, erwächst daraus kein Vorteil. Für die Herstellung eines Säureadditionssalzes der Verbindung VII kann irgendeine anorganische oder organische Säure verwendet werden, wie z.B. Salzsäure, Sulfaminsäure, Schwefelsäure, Oxalsäure, Benzoesäure, Bernsteinsäure, Essigsäure, Salpetersäure, Zitronensäure oder ähnliche. Aus praktischen und ökonomischen Gründen wird die Verwendung der Verbindung II in Form des Hydrochlorids bevorzugt.

Die Reaktion der Verbindungen VII und VIII zur Herstellung der Verbindung I kann in irgendeinem inerten organischen Lösungsmittel, wie einem Alkanol, Acetonitril, Di-methylformamid, Dimethylsulfoxid, Aceton oder einem anderen Lösungsmittel erfolgen. Bevorzugt wird die Verwendung eines Alkanols, wie Äthanol oder 2-Propanol.

Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und kann zwischen ca. 0 bis ca. 200°C betragen. Bei niedrigen Temperaturen verläuft die Reaktion langsam, während hohe Temperaturen normalerweise zu weniger reinen Produkten führen, in Folge teilweiser Zersetzung und Bildung von Nebenprodukten. Normalerweise wird die Durchführung der Reaktion bei Zimmertemperatur bevorzugt.

Die Reaktion der Verbindungen VII und VIII zur Herstellung einer Verbindung I erfolgt vorzugsweise in Gegenwart einer Base, welche die Reaktion in Folge ihrer Eigenschaft als Säureakzeptor beschleunigt. Geeignete Basen für diesen Zweck sind anorganische und organische Basen, wie NaOH, KOH, LiOH, Triäthylamin, Dimethylanilin, Natriumäth-oxid und ähnliche.

Dieses Verfahren kann durch das Reaktionsschema IV für eine bevorzugte Verbindung der vorliegenden Erfindung erläutert werden.

Reaktionsschema IV ia ^-CHT

N S 3 NCN

CT + Ii

^N'^CH OH/H +HSCH2CH2NHCNHCH2-CH H 2

Y

N, jf' CH3 NCN

i[ JL "

Ns^^CH-SCH-CH-NHCNHCH.CeCH jj Z 2 A A

Die vorliegende Erfindung bezieht sich ferner auf neue Ausgangsverbindungen der Formel

NCN

II

hsch2ch2nhcnh-R1 VIII

worin R1 eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkynyl-gruppe mit 3-9 C-Atomen darstellt, sowie auf Säureadditionssalze dieser Verbindungen, welche als Mittel bei der Herstellung von Histamin-h2-Rezeptor-Antagonisten der Formel I verwendet werden können.

In einer bevorzugten Form stellt R1 in der Verbindung der Formel VIII die Gruppe

-CHC=CR4

I

CHj dar, worin R4 Wasserstoff oder Methyl bedeutet, während in einer anderen bevorzugten Form R1 die Gruppe

-(ch2)„C=CR4

darstellt, worin n eine ganze Zahl von 1-6 bedeutet und R4 Wasserstoff oder Methyl darstellt; und in einer weiteren bevorzugten Form ist R1 die Gruppe

CHs

I

-C-C=CR4 CH3

worin R4 Wasserstoff oder Methyl darstellt.

In einer stärker bevorzugten Form stellt R1 in der Verbindung der Formel VIII die 2-Butyn-1 -yl-Gruppe dar; in einer anderen stärker bevorzugten Form ist R1 die 3-Butyn-l-yl-Gruppe; und in anderen stärker bevorzugten Formen ist R1 4-Pentyn-l-yl, 2-Methyl-3-butyn-2-yl bzw. 3-Butyn-2-yl. In der am meisten bevorzugten Form stellt R1 in der Verbindung der Formel VIII die Propargylgruppe dar. Die Ausgangsverbindungen der Formel

NCN

II

hsch2ch2nhcnh-R1 VIII

können hergestellt werden, indem eine Verbindung der Formel

P-sch2ch2nh2 IX

worin P eine geeignete Sulfhydryl-Schutzgruppe darstellt, mit einer Verbindung der Formel

NCN

II

RSCNCH2C=CH

worin R einen Substituenten darstellt, der mit S zusammen eine abspaltbare Gruppe bildet, zur Reaktion gebracht wird, worauf durch Abspalten der Sulfhydryl-Schutzgruppe das Zwischenprodukt VIII erhalten wird.

Dieses Verfahren wird durch das Reaktionsschema V erläutert.

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Reaktionsschema V

NCN

P-sch2ch2nh2 + rscnhch2och

1 ) Erhitzen 2) Deblockieren

V

hsch2ch2nhcnhch2och

II

NCN

Das Dimethyl-cyanodithioiminocarbonat, das als Ausgangsprodukt für die Herstellung der N-Cyano-N'-alkynyl-S-methylisothioharnstoffe verwendet wird, kann nach den in J. Org. Chem., 32,1566 ( 1967) beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

Die Alkynylamin-Ausgangsprodukte sind entweder im Handel erhältlich oder können nach Methoden, beschrieben in Bull. Soc. Chim. Fr., 490 (1958); Bull Soc. Chim. Fr., 592 (1967) und Annales de Chimie (Paris), 3,656 (1958), erhalten werden.

Beim Umsetzen von Cysteaminhydrochlorid mit einem N-Cyano-N'-alkynyl-S-methylisothioharnstoff zur Herstellung von N-Cyano-N'-alkynyl-N"-(2-mercaptoäthyl)-gua-nidin der Formel VIII wird mit Vorteil ein kleiner Anteil Hydrochinon zugefügt, und es wird Stickstoff durch das Reaktionsgemisch geleitet (siehe z.B. Schritt B in Beispiel 14). Diese Reaktionsbedingungen ergaben höhere Ausbeuten und grössere Reinheiten der Verbindungen der Formel VIII. Durch den Stickstoff wird das während der Reaktion gebildete Methylmercaptan entfernt, wodurch Sekundärreaktionen dieses Methylmercaptans mit der Kohlenstoff-Koh-Jenstoff-Dreifachbindung vermieden werden. Ferner wird vermutet, dass das Hydrochinon die Bildung von freien Radikalen und demzufolge Sekundärreaktionen verhindert.

Die Erfindung bezieht sich ferner auf Ausgangsverbindungen der Formel IV

NCN

RS-CNH-R' (IV)

als Mittel zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R1 eine geradkettige oder verzweigte Alkynylgruppe mit 3-9 C-Atomen und R ein Substituent ist, der mit S eine abspaltbare Gruppe bildet.

R kann beispielsweise Niedrigalkyl, Phenylalkyl oder Phenyl mit 1 oder 2 Substituenten aus der Gruppe Nitro, Chlor oder Brom sein.

Ein bevorzugtes solches Mittel ist die Ausgangsverbindung der Formel

NCN

II

RS-CNH-(CH2)„C=CR4 (IVa)

worin R4 und n die oben genannte Bedeutung haben, sowie deren Säureadditionssalze.

Eine weitere bevorzugte Ausgangsverbindung ist eine Verbindung der Formel IVb

NCN

II

RS-CNH-CHC=CR4 (IVb)

I

CH3

worin R4 die oben genannte Bedeutung hat oder ein Säureadditionssalz derselben.

Eine weitere bevorzugte Ausgangsverbindung ist eine Verbindung der Formel IVc

NCN CH3

II I

RS-CNH-C-C^CR4 (IVc)

I

CH3

worin R4 die oben genannte Bedeutung hat, sowie deren Säureadditionssalze.

Am meisten bevorzugt sind Ausgangsverbindungen der Formeln IVa, IVb oder IVc, in denen R Niederigalkyl ist oder deren Säureadditionssalze.

Weiter bevorzugte Ausgangsverbindungen sind Verbindungen der Formeln IVa, IVb oder IVc, in denen R Methyl ist oder deren Säureadditionssalze.

Die am meisten bevorzugte Ausgangsverbindung ist N-Cyano-N ' -(2-propyn-1 -yl)-S-methyl-isothioharnstoff oder dessen Säureadditionssalz.

Der in vorliegender Beschreibung verwendete Ausdruck «nicht toxisches, pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz» bedeutet ein Mono- oder Di-Salz einer erfindungs-gemässen Verbindung mit einer nicht toxischen, pharmazeutisch verwendbaren organischen oder anorganischen Säure. Solche Säuren sind gut bekannt und sind z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Sulfaminsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Oxalsäure, Benzoesäure, Methansulfonsäure, Äthandisulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Kampfersulfonsäure und ähnliche. Die Salze werden in herkömmlicher Weise hergestellt.

In der vorliegenden Beschreibung bedeutet der Ausdruck «Niederalkyl» eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkyl-gruppe mit 1-6 C-Atomen.

Für therapeuti sehe Anwendungen werden die pharmakologisch wirksamen erfindungsgemässen Verbindungen im allgemeinen in Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen, enthaltend als aktive Komponente mindestens eine der erfindungsgemässen Verbindungen in basischer Form oder in Form eines nicht toxischen pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzes, zusammen mit einem pharmazeutisch geeigneten Trägerstoff verabreicht.

Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können oral, parenteral oder rektal verabreicht werden. Es können . die verschiedensten pharmazeutischen Formen verwendet werden. So können die Zusammensetzungen bei Verwendung eines festen Trägerstoffes tablettiert werden, sie können in Hartgelatinekapseln als Pulver eingeschlossen werden oder als Plättchen hergestellt werden. Bei Verwendung eines flüssigen Trägerstoffs können die Zubereitungen in Form eines Sirups, einer Emulsion, von Weichgelatinekapseln, von sterilen Injektionslösungen oder von wässrigen oder nicht wäss-rigen flüssigen Suspensionen vorliegen. Die genannten pharmazeutischen Zusammensetzungen werden in herkömmlicher Weise hergestellt.

Vorzugsweise enthält eine Dosiseinheit die aktive Komponente in einem Anteil von ca. 50 mg bis ca. 250 mg, insbesondere von ca. 100 mg bis ca. 200 mg. Die Verabreichung erfolgt vorzugsweise in gleichen Dosen 2- bis 4mal täglich. Die tägliche Dosis beträgt demzufolge von ca. 250 mg bis ca.

1000 mg, insbesondere von ca. 500 mg bis ca. 750 mg.

Histamin-h2-Rezeptor-Antagonisten sind wirksame Hemmstoffe für die gastrische Sekretion bei Mensch und Tier, Brimblecombe et al., J. Int. Med. Res., 3, 86 (1975). Die

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klinische Prüfung des Histamin-h2-Rezeptor-Antagonisten Cimetidin ergab einen therapeutisch wirksamen Stoff bei der Behandlung von peptischem Ulcus, Gray et al., Lancet, 1 (8001), 4 (1977). Die in Beispielen 1 und 2 hergestellte Verbindung (im folgenden mit BL-5641 bezeichnet) wurde mit Cimetidin in verschiedenen Tests verglichen und erwies sich als stärker wirksam als Cimetidin als Histamin-Lh-Rezeptor-Antagonist sowohl in isolierten Meerschweinchen-Atria als auch bei der gastrischen Sekretion in Ratten und Hunden. Ferner ergab die Prüfung, dass BL-5641 eine längere Wirksamkeit aufweise als Cimetidin bei gleicher Dosis.

Histamin-h2-Rezeptor-Antagonismus-Test mit isoliertem Meerschweinchen-Atrium

Histamin produziert konzentrationsabhängige Vergrösse-rung der Kontraktionsrate bei isolierten, spontan schlagenden rechten Atrium von Meerschweinchen. Black et al., Nature, 236,385 (1972) beschrieben die dabei beteiligten Rezeptoren von Histamin als Histamin-Hi-Rezeptoren, in Zusammenhang mit der Beschreibung der Eigenschaften von Burimamid, einem kompetitiven Antagonisten der genannten Rezeptoren. Weitere Untersuchungen durch Hughes und Coret, Proc. Soc. Exp. Biol. Med.., 148,127 (1975) und Vermaund McNeill, J. Pharmacol. Exp. Ther., 200,352 (1977) unterstützen die Schlussfolgerungen von Black und Mitarbeitern, dass der positive chronotropische Effekt von Histamin in isoliertem rechtem Atrium von Meerschweinchen über Histamin-h2-Rezeptoren erfolgt. Black et al., Agents and Actions, 3, 133 (1973) und Brimblecombe et al., Fed. Proc., 35,1931 (1976) verwendeten isoliertes rechtes Atrium von Meerschweinchen als Mittel für den Vergleich der Aktivitäten von Histamin-h2-Rezeptor-Antagonisten. Die vorliegenden Untersuchungen erfolgten unter Verwendung einer Modifikation dieses Verfahrens, beschrieben durch Reinhardt et al., Agents and Actions, 4,217 (1974).

Männliche Meerschweinchen vom Hartley-Typ (350 bis 450 g Gewicht) wurden durch einen Schlag auf den Kopf getötet. Das Herz der Tiere wurde herauspräpariert und in eine Petrischale mit sauerstoffgesättigter (95° b o2,5% co2) modifizierter Krebs-Lösung gegeben (g/1: NaCl 6,6, KCl 0,35, MgS04-7H20 0,295, KH2PO4 0,162, CaCk 0,238, NaHCCb 2,1 und Dextrose 2,09). Das spontan schlagende rechte Atrium wurde vom übrigen Gewebe lospräpariert und an beiden Enden mit je einem Seidenfaden verknüpft. Das Atrium wurde in einer 20 ml-Muskelkammer, enthaltend sauerstoffreiche modifizierte Krebs-Lösung bei 32°C, inkubiert. Die Kontraktionen wurden anschliessend isometrisch mit Hilfe einer Grass-FT 0,03-Vorrichtung gemessen, und die Ergebnisse wurden mit einem Beckman RP-Dynograph aufgezeichnet.

5 Das Atrium wurde mit einer Kraft von 1 g gespannt und während 1 h ruhen gelassen. Nach Ende der Ruheperiode wurde eine submaximale Konzentration von Histamindihy-drochlorid (3 x IO-6 M) zu der Lösung gegeben und ausgewaschen. Anschliessend wurde Histamin zum Bad gegeben in 10 kumulativer Weise und unter Verwendung von '/2-logio-Inter-vallen, wobei eine Endkonzentration von 1 x 10-7 bis 3 x 10~5 erhalten wurde. Die durch Histamin induzierte Vergrösse-rung der atrialen Rate wurde bis zur Konstanz beobachtet, bevor die nächste Konzentrationserhöhung erfolgt. Die 15 grösste Wirkung ergab sich bei der Konzentration von 3 x 10~5 M. Das Histamin wurde mehrmals ausgewaschen, und es wurde gewartet, bis das Atrium wieder normale Kontraktionen aufwies. Anschliessend wurde die Testverbindung (1 x 10-5 M) zugegeben, und nach 30 min Inkubation wurde die Wirkung der Histaminkonzentration wieder gemessen.

Die Histamin-ED50-Werte (Konzentration von Histamin mit vergrösserter kontraktiler Rate 50% des Maximums) und 95% Vertrauensbereich vor und nach Zugabe der Testverbindungen wurden durch Regressionsanalyse wie beschrieben durch Finney, Probit Analysis, 3. Ausgabe., Cambridge (1971) erhalten. Die Konzentrations-Wirkungs-Kurven wurden wie folgt berechnet:

ED50 Histamin + Verbindung 3o Verschiebungs-Faktor = ED50 Histamin allein

Der erhaltene Faktor für BL-5641 wurde anschliessend ausgedrückt als Verhältnis bezüglich des Faktors, erhalten für Cimetidin.

^ . BL-5641 Verschiebungsfaktor-1

Aktivitäts-Verhaltnis = —... r^-r f~TT—T~

Cimetidin Verschiebungs-Faktor-1

Die in diesem Experiment erhaltenen Werte sind in nachfolgender Tabelle 1 aufgeführt. Cimetidin und BL-5641 verschoben die Histamin-Konzentrations-Wirkungskurve um einen Faktor von 6,6 bzw. 32,7 nach rechts. Bezüglich der Konzentrations-Wirkungskurven-Verschiebungsfaktoren war BL-5641 ca. 5,7mal aktiver als Cimetidin, als Histamin-h2-Rezeptor-Antagonist in isoliertem rechtem Atrium von Meerschweinchen.

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Tabelle 1

Relative Aktivität von Cimetidin und BL-5641 im isolierten rechten Atrium von Meerschweinchen

Verbindung N Konzentration Histamin-ED50mit95% Konzentration-Wirkungskur- Aktivitätsverhältnis

Vertrauensbereich (ug/ml) ven-Verschiebungsfaktor

Histamin

0,21

Kontrolle

3

(0,18-0,25) 1,39

Cimetidin

3

1 x 10~5M

(1,08-1,85)

6,6

1,0

Histamin

0,38

Kontrolle

2

(0,27-0,53) 12,44

BL-5641

2

1 x 10~5M

(7,81-20,28)

32,7

5,7

N = Anzahl Experimente

Bestimmung der gastrischen antisekretorischen Aktivität im 2 Stunden-Pylorus-Ligaturtest bei der Ratte (Shay)

Der Test mit Pylorusligatur bei der Ratte wurde durch Shay et al., Gastroenterology, 5,53 (1945) in Zusammenhang mit Studien über perforierende gastrische Ulcera entwickelt;

mit Bekanntwerden des Verfahrens wurde es jedoch auch 65 zum Studium der gastrischen Sekretion bei der Ratte angewandt, Shay et al., Gastroenterology, 26,906 (1954), Brodie, D. A., Am. J. Dig. Dis., 11,231 (1966). Eine Modifikation dieses Verfahrens wurde von uns verwendet, um die gast

9

641167

rische antisekretorische Aktivität der erfindungsgemässen Verbindungen zu untersuchen.

Es wurden männliche Ratten (280-300 g Gewicht) vom Long Evans-Typ verwendet. Die Tiere wurden in Einzelkäfige gegeben u. während 24 h bei Wasserzufuhr fasten gelassen. Anschliessend wurde unter Äthernarkose der Magen freigelegt, und eine Ligatur wurde mit einem Baumwollfaden um den Pylorus gelegt. Die Wunde wurde verschlossen, die Äthermaske wurde entfernt und BL-5641, Cimetidin oder Trägerstoff allein wurden intraperitoneal in einem Volumen von 1 mg/kg verabreicht. BL-5641 und Cimetidin wurden mit einem Äquivalenten von HCl gelöst

Tiere wurden wieder in ihre Käfige gebracht, aus denen jedoch die Wasserflaschen entfernt wurden, und nach 2 h wurden die Tiere mit Äther getötet. Der Magen wurde entfernt und sein Inhalt in ein geeichtes Gefäss für die Volumen-5 bestimmung gegeben. Die titrierbare Azidität wurde durch Titrieren einer Probe von 1 ml bis pH 7,0 mit 0,02N NaOH und unter Verwendung einer Autobürette und eines elektro-metrischen pH-Meter (Radiometer) ermittelt. Die titrierbare Säure wurde berechnet in Mikroäquivalenten durch Multipli-io zieren des Volumens in ml mit der Säurekonzentration in MiHiäquivalenten pro Liter. Die prozentuale Inhibitorwirkung auf die Säuresekretion wurde wie folgt berechnet:

und auf das entsprechende Volumen mit Wasser ergänzt. Die

Säurekretion-Kontrolle-Säuresekretion-Testsubstanz

% Hemmung Säuresekretion =

Die mit BL-5641 und Cimetidin erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 2 aufgeführt.

Die erhaltenen Werte zeigen, dass bei diesem Test BL-5641 eine mindestens ebenso starke Wirkung aufweist wie Cimetidin bezüglich der Hemmung von Magensäuresekretion.

Tabelle 2

Wirkung von BL-5641 und Cimetidin auf gastrische Säuresekretion im Zweitstunden-Pylorus-Ligatur-Test bei der Ratte

Verbindung

Dosis (ip)a uMol/kg mg/kg

% Hemmung von Säuresekretion

ED50 jiMol/kg

BL-5641

40

11,1

80

20

5,53

61

~11

10

2,76

37

Cimetidin

40

10

66

20

5

60

-14

10

2,5

40

5

1,25

34

■'mindestens 5 Tiere wurden bei jeder Dosis verwendet.

Bestimmung der gastrisch antisekretorischen Aktivität in der gastrischen Fistel beim Hund

Es wurden Kanülen aus rostfreiem Stahl vom Thomas-Typ (Thomas, J. E., Proc. Soc. exp. Biol. Med., 46,260 [1941]) in den Magen von Beagle-Hunden (10-12 kg Gewicht) eingeführt, dies in der Umgebung der grossen Kurvatur, um eine chronische gastrische Fistel zu bewirken. Anschliessend folgte eine Erholungszeit für die Tiere von mindestens zwei Monaten, bevor der Test durchgeführt wurde. Für den Test wurden die Hunde über Nacht fasten gelassen (ca. 18 h), jedoch mit genügender Wasserzufuhr. Anschliessend wurden die Hunde festgebunden, und ein 20 cm langer Katheter mit Innennadel (C. R. Baird, Inc.) wurde zum Zweck der Ver-

Säuresekretion-Kontrolle abreichung von Testsubstanzen in eine Beinvene eingeführt. Die gastrische Sekretion wurde alle 15 min durch die geöffnete Kanüle entnommen. Die basale Sekretion wurde an zwei 20 aufeinanderfolgenden Malen entnommen, und wenn diese überschüssig war (> 4 ml/15 min; pH-Wert < 5,0) wurden die Tiere nicht verwendet. Es wurde dann das Verfahren, beschrieben durch Grossman und Konturek, Gastroenterology, 66,517 (1974), durchgeführt. Unmittelbar nach Ent-25 nähme der zweiten Probe wurde Histamin (100 ug/kg/h) während 90 min mit einer Harvard-Infusionspumpe in einem Volumen von 6 ml/h zugeführt. Während dieser Zeit wurde entweder BL-5641, Cimetidin (aufgelöst mit einem Äquivalent HCl und auf das entsprechende Volumen mit Salzlösung 30 ergänzt) oder Kochsalzlösung innerhalb von 30 s injiziert in einem Volumen von 0,1 mg/kg, worauf die Infusion von Histamin während weiteren 150 min erfolgte (totale Infusionszeit 4 h). Jede der 15 min-Proben von Magensaft wurde gemessen und die titrierbare Säure gegen 0,02 N NaOH 35 (Endpunkt pH 7,0) mit einer Autobürette und pH-Meter (Radiometer) ermittelt. Die prozentuale Inhibitorwirkung auf die Säuresekretion wurde wie im vorgängigen Test beschrieben ermittelt.

Äquimolare Dosen von BL-5641 und Cimetidin wurden 40 bei 5 verschiedenen Hunden verabreicht, und die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 3 aufgeführt.

Sowohl BL-5641 als auch Cimetidin ergaben eine unmittelbare Hemmwirkung auf die gastrische Säuresekretion. Der Grad dieser Hemmung war jedoch bei äquimolaren Dosen 45 wesentlich grösser und von längerer Dauer bei BL-5641 als bei Cimetidin. Diese Ergebnisse zeigen, dass BL-5641 stärker wirksam und/oder länger wirksam ist als Cimetidin bezüglich der Inhibitorwirkung auf Histamin-induzierte Magensäuresekretion.

so Durch die nachfolgenden Beispiele, die jedoch keinen einschränkenden Charakter haben, soll die vorliegende Erfindung näher erläutert werden.

Tabelle 3

Wirkung von BL-5641 und Cimetidin auf Magensäuresekretion beim Hund

Verbindung & Dosis

Hund

% Inhibition Säuresekretion (N = 1)

(uM/kg iv)

Nr.

15

30

45

60

75

90

105

120 min

L-5641 (12)

24136

66

99

93

91

73

Cimetidin (12)

24136

63

99

89

76

54

48

41

14

BL-5641 (6)

22619

82

99

95

78

76

52

53

Cimetidin (6)

22619

84

96

73

67

65

54

40

32

BL-5641 (3)

23606

60

59

36

34

32

42

24

0

Cimetidin (3)

23606

43

27

15

0

17

38

8

0

BL-5641 (1,5)

24895

82

72

53

49

33

7

0

Cimetidin (1,5)

24895

73

57

60

29

0

17

0

BL-5641 (0,75)

23553

51

38

28

31

43

42

46

Cimetidin (0,75)

23553

50

10

24

17

35

27

25

19

641167 10

Beispiel 1

N-Cyano-N'-{2-[(4-methyl-5-imidazolyl)-methylthio]-äthyl}-N "-propargylguanidin h II NCN

H CH SCH CH2NHC-SCH3 + H2NCH2C=CH

N

CH.

I II

N'

H

NCN II

CH2SCH2CH2NHCNHCH2CSCH

Ein Gemisch von 3,0 g (0,0111 Mol) N-Cyano-N'-{2-[(4-methyl-5-imidazolyl)-methylthio]-äthyl}-S-methyl-isothio-harnstoff und 2,5 g (0,045 Mol) Propargylamin in 50 ml Acetonitril wurde während 65 h rückflussiert und anschliessend 25 in einem Druckgefäss aus rostfreiem Stahl während 38 h auf 120-130°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, abdekantiert und anschliessend eingeengt, wobei 3,57 g eines gummiartigen Stoffs zurückblieben. Dieses Material wurde auf Silicagel gegeben ( 100-200 mesh) und mit einem Gemisch 30 von 97 Teilen Methylenchlorid und 3 Teilen Methanol eluiert. Aus einer mittleren Fraktion konnte durch Zugabe von Acetonitril das Produkt auskristallisiert werden, worauf durch Umkristallisieren aus Acetonitril 0,236 g (7,7%) der im Titel genannten Verbindung erhalten wurden (Smp. 35

146-149,5°C).

Analyse für CnHiöNöS:

Ber.: C 52,15; H 5-,83; N 30,41 Gef.: C 51,86; H 5,81; N 30,70.

Beispiel 2

N-Cyano-N ' -{2-[(4-methyl-5-imidazolyl)-methylthio]-äthyl}-N " -propargylguanidin

(CH3S>C=NCN + H2NCH2CSCH

i

NCN

II

CH3SCNHCH2OCH A

N ff 'CH3

r

H "CH2SCH2CH2NH2 + A

N-

XCH.

J

NCN

H CH2SCH2CH2NHCNHCH2CECH

40

45

a) N-Cyano-N'-propargyl-S-methyl-isothioharnstoff(A) Eine Lösung von 16,0 g (0,109 Mol) Dimethylcyanodithio-iminocarbonat und 6,03 g (0,109 Mol) Propargylamin in 320 ml Acetonitril wurde während 4 h unter Umrühren rückflussiert und anschliessend während 12 h bei 25°C weitergerührt. Aufarbeiten ergab 13,56 g (81%) der Titelverbindung A vom Schmelzpunkt 160-164°C.

b) N-Cyano-N'-{2-[(4-methyI-5-imidazolyl)-methyl-thio]-äthyl}-N " -propargylguanidin

Eine Lösung von 11,71 g (0,0765 Mol) A und 13,10g (0,0765 Mol) 2-[(4-Methyl-5-imidazolyl)-methylthio]-äthyl-amin in 250 ml Methanol wurde während 64 h auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand auf Silicagel gegeben ( 100-200 mesh) und durch Gradientenelution unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol Chromatographien. Aus den letzten Fraktionen erhielt man 4,0 g der Titel verbindung. Umkristallisieren aus Acetonitril ergab ein gereinigtes Produkt vom Schmelzpunkt 150-152,5°C (IR, NMR, DC), das identisch war mit dem Produkt aus Beispiel 1.

Beispiel 3

N-Cyano-N'-{2-[(4-methyl-5-imidazolyl)-methylthio]-äthyl}-N" -(2-butyn-1 -yl)-guanidin

(CH3S)2C=NCN + H2NCH2C=CCH3

50

55

V

NCN

II

CH3SCNHCH2OCCH3 B

N-Tf 'CH3

X

H CH2SCH2CH2NH + B

«N—Tf'CH3

X

1

NCN

N^\ II

H CH2SCH2CH2NHCNHCH2C5CCH3

11

641167

a) N-(2-Butyl-1 -yl)-N'-cyano-S-methylisothioharnstoff (B)

Eine Lösung von 10,0 g (0,0684 Mol) Dimethylcyanodithio iminocarbonat und 4,73 g (0,0684 Mol) 2-Butyn-1 -amin in 200 ml Acetonitril wurde während 0,5 h bei 25°C gerührt und anschliessend während 2,5 h rückflussiert. Das Gemisch wurde abgekühlt und filtriert, wobei die Titelverbindung B vom Schmelzpunkt 180-183°C erhalten wurde.

b) N-Cyano-N'-{2-[(4-methyI-5-imidazolyl)-methyl-thio]-äthyl}-N"-(2-butyn-l-yl)-guanidin

Eine Lösung von 6,82 g (0,0407 Mol) B und 6,98 g (0,0407 Mol) 2-[(4-Methyl-5-imidazolyl)-methylthio]-äthylamin in 140 ml Methanol wurde während 40 h auf Rückflusstemperatur erhitzt. Bei gleichem Aufarbeiten und Chromatographieren wie in Beispiel 2 beschrieben erhielt man die Titelverbindung. Bei Herstellung der Titelverbindung nach dem Verfahren aus Beispiel 1 ergab sich ein Schmelzpunkt von 128-130°C.

Beispiel 4

N-Cyano-N'-{2-[(4-methyl-5-imidazolyI)-methylthio]-äthyl}-N"-(3-butyn-1 -yl)-guanidin

Bei gleichem Vorgehen wie in Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von einem äquimolaren Anteil von 3-Butyn-l-amin anstelle des Propargylamins erhielt man die genannte Verbindung.

Beispiel 5

N-Cyano-N'-{2-[(4-methyl-5-imidazolyl)-methylthio]-äthyl}-N " -(4-penty n-1 -yl)-guanidin

Bei gleichem Vorgehen wie in Beispiel 1, jedoch unter Verwendung eines äquimolaren Anteils von 4-Pentyn-l-amin anstelle von Propargylamin erhielt man die Titelverbindung mit Schmelzpunkt 99-103°C.

Beispiel 6

N-Cyano-N'-{2-[(4-methyl-5-imidazolyl)-methylthio]-äthyl}-N"-(2-methyl-3-butyn-2-yl)-guanidin

Bei gleichem Vorgehen wie in Beispiel 3, jedoch unter Verwendung eines äquimolaren Anteils von 1,1-Dimethylpro-pargylamin anstelle von 2-Butyn-1-amin erhielt man die genannte Verbindung.

Beispiel 7

N-Cyano-N' -{2-[(4-methyl-5-imidazolyl)-methylthio]-äthyI}-N"-(3-butyn-2-yI)-guanidin

Bei gleichem Vorgehen wie in Beispiel 3, jedoch unter Verwendung von einem äquimolaren Anteil von 1-Methylpro-pargylamin anstelle von 2-Butyn-1 -amin erhielt man die genannte Verbindung.

Beispiel 8

N-Cyano-N ' -{2-[(4-methyl-5-imidazolyl)-methylthio]-äthyl}-N " -(2-butyn-1 -yl)-guanidin

Ein Gemisch von 2,00 g (0,0111 Mol) N-Cyano-N'-{2-[(4-methyl-5-imidazolyl)-methylthio]-äthyl}-S-methylisothio-harnstoff und 3,07 g (0,0445 Mol) 2-Butyn-1-amin in 60 ml Propionitril wurde während 40 h rückflussiert. Dünnschichtchromatographische Untersuchung eines aliquoten Teils des Reaktionsgemischs zeigte eine Spur des Isothio-harnstoff-Ausgangsprodukts, so dass das Gemisch während weiteren 6 h rückflussiert wurde und schliesslich während 64 h bei Zimmertemperatur gerührt wurde. Das Lösungsmittel wurde zusammen mit überschüssigem Amin bei vermindertem Druck entfernt, und die zurückbleibende gummiartige Masse wurde auf Silicagel gegeben (100-200 mesh) und mit einem Gemisch von 97 Teilen Methylenchlorid und 3

Teilen Methanol eluiert. Die mittleren Fraktionen wurden vereinigt und eingeengt, wobei 1,81g eines gelben Feststoffs erhalten wurden. Dieser Feststoff wurde in 20 ml Äthylacetat gelöst und bei — 15°C kristallisiert. Der erhaltene blassgelbe Feststoff (1,2 g) wurde in 11 ml heissem Acetonitril gelöst und bei — 15°C umkristallisiert; Ausbeute 1,072 g, Smp. 128-130°C.

Analyse für CnHisNöS:

Ber.; C 53,77; H 6,25; N 28,94; S 11,08 Gef.: C 53,72; H 6,29; N 29,62; S 11,34

Beispiel 9

N-Cyano-N'-{2-[(4-methyl-5-imidazolyl)-methylthio]-äthy I}-N " -(3-butyn-1 -yl)-guanidin

Ein Gemisch von 3,0 g (0,0111 Mol) N-Cyano-N'-{2-[(4-methyl-5-imidazolyl)-methylthio]-äthyl}-S-methyl-isothio-harnstoff und 3,13 g(0,0453 Mol) 3-Butyn-l-amin in 60 ml Propionitril wurde während 40 h rückflussiert. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, wobei 5,4 g eines Sirups erhalten wurden, der auf 70 g Silicagel (100-200 mesh) gebracht wurde und durch Gradientenelution mit Methylenchlorid/Methanol chromatographiert wurde.

Fraktion

Eluant

Volumen

Gewicht

1

99 CH2CI2/I MeOH

100 ml

_

2

99CH2CI2/I MeOH

70 ml

-

3

99CH2CI2/I MeOH

50 ml

0,117g

4

99CH2CI2/I MeOH

30 ml

-

5

99CH2CI2/I MeOH

75 ml

0,067 g

6

99CH2CI2/I MeOH

150 ml

0,080 g

7

99CH2CI2/I MeOH

325 ml

0,168 g

8

98 CH2CI2/2 MeOH

50 ml

-

9

98 CH2CI2/2 MeOH

150 ml

0,125 g

10

98 CH2CI2/2 MeOH

250 ml

0,811g

11

98 CH2CI2/2 MeOH

250 ml

0,72 g

12

97 CH2CI2/3 MeOH

175 ml

0,125 g

13

97 CH2Q2/3 MeOH

225 ml

0,133 g

14

97 CH2CI2/3 MeOH

-

0,027 g

15

97 CH2CI2/3 MeOH

225 ml Ì

► 0,002 g

16

97 CH2CI2/3 MeOH

200 ml j

17

95 CH2CI2/5 MeOH

250 ml

0,035 g

18

95 CH2CI2/5 MeOH

250 ml

0,236 g

DC (Silicagel, 90 CH2CI2/IO MeOH) bezeichnete Fraktionen 9-12 waren rein und konnten vereinigt werden. Fraktionen 1-8 enthielten rasch durchlaufende Verunreinigungen, während Fraktionen 13 und 14 einige nachfolgende Verunreinigungen aufwiesen. Die Fraktionen 9-12 wurden vereinigt und eingeengt, wobei 1,72 g eines gelben gummiartigen Materials erhalten wurde. Der Feststoff wurde in 11 ml Nitromethan gelöst und bei -15°C umkristallisiert, wobei ein blassgelber Feststoff von 1,18 g Gewicht erhalten wurde, der seinerseits aus 9 ml Nitromethan umkristallisiert wurde, wobei 0,987 g vom Schmelzpunkt 86-89°C erhalten wurden (Weichwerden bei 85°C). IR- und NMR-Spektrum (100 MHz) zeigten Übereinstimmung mit der gewünschten Struktur. Aus dem NMR-Spektrum wurde ersichtlich, dass ca. 0,08 Mol Nitromethan solvatisiert waren.

Analyse für Ci3HisN6S.O,08(CH3N02):

Ber.: C 53,21; H 6,22; N 28,84; S 10,86

Gef.: C 52,68, 52,87; H 6,28,6,02; N 29,39,29,50; S 11,22

5

1«

IS

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

641167

12

Beispiel 10

Ein Gemisch von 3,0 g (0,0111 Mol) N-Cyano-N'-{2-[(4-methyl-5-imidazolyl)-methylthio]-äthyl}-S-methylisothio-harnstoff und 3,69 g (0,0445 Mol) 4-Pentyn-1 -amin in 60 ml Acetonitril wurde während 24 h gerührt und rückflussiert und anschliessend während 96 h bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Das Lösungsmittel und überschüssiges Amin wurden im Vakuum entfernt, und der zurückbleibende gelbe gummiartige Feststoff wurde durch Chromatographieren auf 50 g Silicagel (100-200 mesh) unter Verwendung von Gra-dientenelution mit Methylenchlorid/Methanol (99:1-96:4) gereinigt. Die mittleren Fraktionen wurden mit DC überprüft und erwiesen sich als rein, worauf nach Vereinigen und Einengen im Vakuum 1,91 g eines gelben gummiartigen Materials erhalten wurden, das bei — 15°C auf 18 ml Äthylacetat umkristallisiert wurde. Der erhaltene weisse Feststoff (1,25 g) wurde aus 10 ml Acetonitril bei — 15°C umkristallisiert,

wobei 1,063 g eines Produkts vom Schmelzpunkt 99-103°C erhalten wurde.

Analyse für CuRhoNcS:

Ber.: C 55,24; Gef.: C 55,43;

H 6,52; H 6,58;

N 27,61; N 28,26;

10,53 10,97

Beispiel 11

N-Cyano-N' -{2-[(4-methyl-5-imidazolyl)-methylthio]-äthyl}-N " -propargylguanidin

Ein Gemisch von 10,0 g (0,0371 Mol) N-Cyano-N'-{2-[(4-methyl-5-imidazolyl)-methylthio]-äthyl}-S-methylisothio-harnstoff und 20 ml (0,325 Mol) destilliertem Propargylamin in 50 ml Methanol wurde bei Rückflusstemperatur und unter Stickstoff während 20,5 h gerührt. Das Lösungsmittel und überschüssiges Amin wurden anschliessend im Vakuum entfernt, wobei ein gelbbraunes Öl zurückblieb, das rasch kristallisierte. Durch Behandeln des Rohproduktes mit 30 ml Isopropanol erhielt man die Titelverbindung in Form eines weissen Feststoffs (8,11 g, 79%), Smp. 146-148,5°C.

Beispiel 12

N-Cyano-N'-{2-[(4-methyl-5-imidazolyl)-methylthio]-äthy 1}- N " -propargylguanidin

Ein Gemisch von 100 g (0,371 Mol) N-Cyano-N'-{2-[(4-methyl-5-imidazolyl)-methylthio]-äthyl}-S-methylisothio-harnstoff und 150 ml (2,44 Mol) destilliertem Propargylamin in 500 ml Methanol wurde unter Stickstoff während 22 h rückflussiert. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, und das Lösungsmittel und überschüssiges Amin wurden im Vakuum entfernt, wobei ein dunkles Öl zurückblieb, das rasch kristallisierte. Das Rohprodukt wurde mit 250 ml Isopropanol behandelt, während 2 h auf 0°C abgekühlt und anschliessend filtriert. Der Filterkuchen wurde mit kaltem Isopropanol gewaschen und im Vakuum über P2O5 während 16 h getrocknet. Die getrocknete Titelverbindung war ein fast weisser dichter Feststoff; Ausbeute 73,5 g (71,7%), Smp. 147-149°C.

Beispiel 13

Umkristallisation von N-Cyano-N'-{2-[(4-methyl-5-imi-dazolyl)-methylthio]-äthy 1}-N " -propargylguanidin

Die in Beispielen 11 und 12 erhaltenen Endprodukte wurden vereinigt (total 81,3 g), in 1000 ml heissem Isopropanol gelöst, durch «Super-Cel» filtriert und bei Zimmertemperatur während ca. 68 h abkühlen gelassen. Das erhaltene kristalline Produkt wurde abfiltriert, mit kaltem Isopropanol gewaschen, pulverisiert und in einem erwärmten Exsikkator unter Hochvakuum während ca. 45 h getrocknet. Ausbeute 72,4 g (89%); Smp. 149-151 °C. Chromatographisch ergab sich eine Reinheit von ca. 99,5%, und das NMR-Spektrum (100 MHz) war übereinstimmend mit der erwarteten s Struktur.

Analyse für CuHisNeS:

Ber.: C 52,15; H 5,83; N 30,41; S 11,60 Gef.: C 52,42; H 5,94; N 30,51; S 11,35,

1«

Beispiel 14

N-Cyano-N'-{2-[(4-methyl-5-imidazolyl)-methylthio]-äthyl}-N"-propargylguanidin

A) N-Cyano-N ' -propargyl-S-methylisothioharnstoff

15 Eine Lösung von 16,0 g (0,109 Mol) Dimethylcyanodithio-iminocarbonat und 6,03 g (0,109 Mol) Propargylamin in 320 ml Acetonitril wurde während 4 h rückflussiert und anschliessend während 12 h bei 25°C gehalten. Das Gemisch wurde abgekühlt und filtriert, wobei 13,58 g (81 %) der Titel-20 Verbindung vom Schmelzpunkt 160-164°C erhalten wurden.

B) N-Cyano-N'-propargyl-N"-(2-mercaptoäthyl)-gua-nidin

Ein Gemisch von 1,136 g (10 mMol) Cysteamin-hydro-25 chlorid, 1,53 g (10 mMol) des Produktes aus Schritt A und 0,055 g Hydrochinon in 10 ml DMF wurde zur Auflösung leicht erwärmt. Zu dieser Lösung wurden 10 ml einer wäss-rigen 1N Natriumhydroxidlösung gegeben, und durch die erhaltene Lösung wurde Stickstoff durchgeleitet. Nach Steso henlassen bei Zimmertemperatur während 17 h wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum zur Trockene eingeengt,

wobei ein Gemisch der Titelverbindung mit Natriumchlorid erhalten wurde. Das gewünschte Produkt wurde aus diesem Gemisch mit 10 ml Äthanol extrahiert, und diese äthano-35 lische Lösung wurde in Schritt C verwendet.

C) N-Cyano-N'-{2-[(4-methyl-5-imidazolyl)-methylthio]-äthyl}-N " -propargylguanidin

Die äthanolische Lösung des Produkts aus Schritt B (ca. 10 40 mMol) wurde zu einer Lösung von 0,46 g Natrium (0,02 g-Atome) in 10 ml Äthanol bei 4°C unter Stickstoff gegeben. Nach 5 min wurde eine Lösung von 1,67 g (10 mMol) 4-Methyl-5-chlormethylimidazol • HCl in 14 ml Äthanol zugefügt, und das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur 45 unter Stickstoff während 70 min gerührt. Anschliessend wurde durch ein Bett von Celit-Filterhilfsstoff filtriert, um die anorganischen Salze zu entfernen, und das Celit wurde mit Äthanol ausgewaschen. Das Filtrat wurde zur Trockene ■eingeengt, und das erhaltene Produkt wurde auf einer Silica-50 gelsäule (20 g Silicagel, 3,2 x 4,5 cm Bett) unter Verwendung von Äthanol/Chloroform als Lösungsmittel gereinigt. Der Äthanolgehalt im Lösungsmittel wurde langsam von 2 auf 15% erhöht. Das Eluat wurde anschliessend zur Trockene eingeengt, wobei 1,906 g eines kristallinen Produkts erhalten 55 wurden, das nach Umkristallisieren aus 2-Propanol 1,49 g (54%) Ausbeute der Titelverbindung vom Schmelzpunkt 144-145°C ergab.

Beispiel 15

60 N-Cyano-N'-{2-[(4-methyl-5-imidazolyl)-methylthio]-äthy 1}-N "-(2-butyn-1 -yl)-guanidin

A) N-Cyano-N'-(2-butyn-l-yl)-S-methylisothioharnstoff

Eine Lösung von 10,0 g (0,0684 Mol) Dimethylcyanodithio-iminocarbonat und 4,73 g (0,0684 Mol) 2-Butyn-1 -amin in 65 200 ml Acetonitril wurde bei 25°C während 0,5 h gerührt und anschliessend während 2,5 h rückflussiert. Das Gemisch wurde abgekühlt und filtriert, wobei die Titelverbindung vom Schmelzpunkt 180-183°C erhalten wurde.

13

641167

B) N-Cyano-N'-(2-butyn-1 -yl)-N"-(2-mercaptoäthyl)-guanidin

Beispiel 14B wurde wiederholt, wobei jedoch anstelle von N-Cyano-N'-propargyl-S-methylisothioharnstoff ein äqui-molarer Anteil von N-Cyano-N'-(2-butyn-l-yl)-S-methyli-sothioharnstoff verwendet wurde, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.

C) N-Cyano-N' -{2-[(4-methyl-5-imidazoIyl)-methylthio]-äthyl}-N"-(2-butyn-1 -yl)-guanidin

Beispiel 14C wurde wiederholt, wobçi jedoch anstelle von N-Cyano-N ' -propargyl-N " -(2-mercaptoäthyl)-guanidin ein äquimolarer Anteil von N-Cyano-N'-(2-butyn-l-yl)-N"-(2-mercaptoäthyl)-guanidin verwendet wurde, was die im Titel genannte Verbindung ergab.

Beispiel 16

N-Cyano-N'-{2-[(4-methyl-5-imidazolyl)-methylthio]-äthyl}-N " -(3-butyn-1 -yl)-guanidin

A) N-Cyano-N'-(3-butyn-l-yl)-N"-(2-mercaptoäthyl)-guanidin

Schritte A und B aus Beispiel 14 wurden wiederholt, jedoch unter Verwendung eines äquimolaren Anteils von 3-Butyn-l-amin anstelle des Propargylamins, wobei die im Titel genannte Verbindung erhalten wurde.

B) N-Cyano-N'-{2-[(4-methyl-5-imidazolyl)-methylthio]-äthyl}-N " -(3-butyn-1 -yl)-guanidin

Beispiel 14C wurde wiederholt, wobei jedoch anstelle von N-Cyano-N ' -propargyl-N " -(2-mercaptoäthyl)-guanidin ein äquimolarer Anteil von N-Cyano-N'-(3-butyn-l-yl)-N"-(2-mercaptoäthyl)-guanidin verwendet wurde, was die im Titel genannte Verbindung ergab.

Beispiel 17

N-Cyano-N'-{2-[(4-methyl-5-imidazolyl)-methylthio]-äthy 1}- N " -(4-penty n-1 -yl)-guanidin

A) N-Cyano-N ' -(4-pentyn-1 -yl)-N" -(2-mercaptoäthyl)-guanidin

Schritte A und B aus Beispiel 14 wurden wiederholt, jedoch unter Verwendung eines äquimolaren Anteils von 4-Pentyl-l-amin anstelle von Propargylamin, wobei die im Titel genannte Verbindung erhalten wurde.

B) N-Cyano-N' -{2-[(4-methyl-5-imidazolyl)-methylthio]-äthyl}-N" -(4-pentyn-1 -yl)-guanidin

Beispiel 14C wurde wiederholt, wobei jedoch anstelle von N-Cyano-N'-propargyl-N"-(2-mercaptoäthyl)-guanidin ein äquimolarer Anteil von N-Cyano-N'-(4-pentyn-l-yl)-N"-(2-mercaptoäthyl)-guanidin verwendet wurde, was die im Titel genannte Verbindung ergab.

Beispiel 18

N-Cyano-N ' -{2-[(4-methyl-5-imidazolyl)-methylthio]-äthyl}-N " -(2-methyl-3-butyn-2-yl)-guanidin

A) N-Cyano-N'-(2-methyl-3-butyn-2-yl)-N"-(2-mercap-toäthyl)-guanidin

Schritte A und B aus Beispiel 14 wurden wiederholt, wobei jedoch anstelle von Propargylamin im Schritt A ein äquimolarer Anteil von 1,1-Dimethylpropargylamin eingesetzt wurde, was die im Titel genannte Verbindung ergab.

B) N-Cyano-N'-{2-[(4-methyl-5-imidazolyl)-methylthio]-äthyl}-N"-(2-methyl-3-butyn-2-yl)-guanidin

Beispiel 14C wurde wiederholt, wobei jedoch anstelle von N-Cyano-N'-propargyl-N"-(2-mercaptoäthyl)-guanidin ein s äquimolarer Anteil von N-Cyano-N'-(2-methyl-3-butyn-2-yl)-N"-(2-mercaptoäthyl)-guanidin verwendet wurde, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.

Beispiel 19

io N-Cyano-N'-{2-[(4-methyl-5-imidazolyl)-methylthio]-äthyl}-N"-(3-butyn-2-yl)-guanidin

A) N-Cyano-N'-(3-butyn-2-yl)-n"-(2-mercaptoäthyl)-guanidin

•s Schritte A und B aus Beispiel 14 wurden wiederholt, wobei jedoch anstelle von Propargylamin in Schritt A ein äquimolarer Anteil von 1-Methylpropargylamin eingesetzt wurde, wodurch die im Titel genannte Verbindung erhalten wurde.

20 B) N-Cyano-N'-{2-[(4-methyl-5-imidazolyl)-methylthio]-äthyl}-N " -(3-butyn-2-yl)-guanidin

Beispiel 14 wurde wiederholt, wobei jedoch anstelle von N-Cyano-N'-propargyl-N"-(2-mercaptoäthyl)-guanidin ein äquimolarer Anteil von N-Cyano-N'-(3-butyn-2-yl)-N"-(2-

25 mercaptoäthyl)-guanidin verwendet wurde, wodurch die im Titel genannte Verbindung erhalten wurde.

Beispiel 20

30 N-Cyano-N'-(2-methyl-3-butyn-2-yl)-S-methyl Isothio-harnstoff

Eine Lösung von Dimethylcyanodithioimidocarbonat (9,0 g, 0,0615 Mol) und 1,1-Dimethylpropargylamin (90% Amin, Rest Wasser, 5,68 g, 0,0615 Mol) in Acetonitril 3s (125 ml) wurde 13 Tage am Rückfluss gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand über Kieselsäuregel Chromatographien. Die geeigneten Fraktionen wurde kombiniert und das Produkt aus Toluol umkristallisiert, wobei das Titelprodukt 40 erhalten wurde, Schmelzpunkt 128-130,5°C.

Analyse für CsHuBaS:

Ber.: C 53,01; H 6,11; N 23,18; 45 Gef.: C 52,89; H 6,13; N 23,15;

17,69 17,65

Beispiel 21

N-Cyano-N'-(2-propyn-l-yl)-S-benzyl Isothioharnstoff

Dibenzylcyanodithioimidocarbonat [hergestellt nach dem so Verfahren in Ann., 355, 196 (1907)] wird mit ungefähr der äquimolaren Menge von Propargylamin gemäss dem Verfahren von Beispiel 20 umgesetzt, wobei das Titelprodukt erhalten wird.

55

Beispiel 22

N-Cyano-N ' -(2-propyn-1 -yl)-S-(2,4-dinitrophenyl) Isothioharnstoff

Di-(2,4-dinitrophenyl)cyanothioimidocarbonat (herge-6o stellt aus 2,4-Dinitrofluorbenzol und Dikalium Cyanodithio-imidocarbonat) wird mit ungefähr der äquimolaren Menge von Propargylamin umgesetzt gemäss dem Verfahren, wie es in Beispiel 20 beschrieben ist. Es wird das oben genannte Titelprodukt erhalten.

B

Claims

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2

PATENTANSPRÜCHE 5. Verbindung der Formel IV

1. Eine Verbindung der Formel

(I)

-CH

NCN

«

3 NCN s RS-CNH-R1 (IV)

ü i opti pti NHfNH—R worin R1 eine geradkettige oder verzweigte Alkynylgruppe jj 2 2 2 mit 3-9 C-Atomen und Rein Substituent ist, der mit S eine abspaltbare Gruppe bildet, als Mittel zur Durchführung des worin R! eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkynyl- io Verfahrens gemäss Anspruch 4.

gruppe mit 3-9 C-Atomen darstellt, oder ein nicht toxisches, 6. Verbindung gemäss Anspruch 5 der Formel I, worin R1

pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz davon. eine Gruppe
2. Das Säureadditionssalz einer Verbindung der Formel I

mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Sulfa- -(ch2)nC=CR4

minsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Maleinsäure, 15

Fumarsäure, Bernsteinsäure, Oxalsäure, Benzoesäure, Me- ist, worin n 1 bis 6 ist und R4 ein Wasserstoff oder eine Me-

thansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, thylgruppe darstellt.

Essigsäure, Propionsäure, Weinsäure, Zitronensäure oder 7. Verbindung gemäss Anspruch 5 der Formel IV, in der

Kampfersulfonsäure, als Verbindung gemäss Anspruch 1. R1 eine Gruppe
3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin R1 20

-chc=cr4

I

ch3

CHj

I

-CHOsCR4, -(CH2)nC=CR4 oder-C-C=CR4 I I 25 ist, worin R4 Wasserstoff oder Methyl ist.

CH3 CH3 8. Verbindung gemäss Anspruch 5 der Formel IV, in der

R1 eine Gruppe darstellt, wobei R4 H oder CH3 ist und n eine ganze Zahl von 1-6 bedeutet. CHj
4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 30

-C-C=CR4

uc

CH I

J NCN (I) CTh fl 1

N CH2SCH2CH2NHCNH—R , 35 ist, worin R4 Wasserstoff oder Methyl ist.

H 9. Verbindung gemäss Anspruch 5 der Formel IV in der R

Niedrigalkyl ist.

worin R1 eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkynyl- 10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der gruppe mit 3-9 C-Atomen darstellt, oder eines nicht toxi- Formel sehen, pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzes 40

einer solchen Verbindung, dadurch gekennzeichnet, dass in ^ NCN

einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur oberhalb II il |j (I)

Zimmertemperatur eine Verbindung der Formel SCH CH NHCNH—R*^"

H 2 2 2

N rx:H3 45

11 11 ( ttì worin R1 eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkynyl-

MHR gruppe mit 3-9 C-Atomen darstellt, oder eines nicht toxi-

jj 2 2 2 5 sehen, pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzes einer solchen Verbindung, dadurch gekennzeichnet, dass eine so Verbindung der Formel oder ein Säureadditionssalz einer solchen Verbindung mit einer Verbindung der Formel

RöNHR1 (III)

(V)

N CH2SCH2CH2NH2

55

worin Rs und Ró nicht gleich sind und entweder Wasserstoff oder die Gruppe mit einer Verbindung der Formel

NCN

S=C=NR

-C-SR „ , . , ,

zur Reaktion gebracht wird, wobei eine Verbindung der darstellen, wobei R irgendeinen Substituenten darstellt in der Formel Weise, dass -SR eine abspaltbare Gruppe bildet, zur Reaktion gebracht wird, worauf wahlweise die erhaltene Verbin- CH

dung der Formel I in Form der Base oder eines Säureaddi- 65 N jy 3 „ (VIÌ

1 1 : : nu i—l| || ?

tionssalzes davon in ein entsprechendes nicht toxisches,

pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz bzw. in die ^N"^^ CH SCH CH NHCNHRJ freie Base übergeführt wird. H 2 2 2

.!! 1

3

641167

erhalten wird, die anschliessend mit Methyljodid und Cyan-amid zur Verbindung I in ihrer basischen Form umgesetzt wird, und worauf wahlweise das Produkt in herkömmlicher Weise in ein entsprechendes nicht toxisches, pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz übergeführt wird.
11. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

CC
CH.

NCN

(I)

CH_SCH_CH0NHCNH-R H 2. Z L

worin R1 eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkynyl-gruppe mit 3-9 C-Atomen darstellt, oder eines nicht toxischen, pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzes einer solchen Verbindung, dadurch gekennzeichnet, dass in einem inerten organischen Lösungsmittel eine Verbindung der Formel

N fS CH3

Ol

XN^CH-X H 2

Ulcuserkrankungen besteht in einem Senken der Magensäuresekretion, gemäss dem Prinzip «keine Säure, kein Ulcus». Die herkömmliche Therapie bei solchen Fällen besteht in der Zufuhr einer kontrollierten Diät und in der Verwendung von s Antacida und Anticholinergica.

Es besteht heute kein Zweifel mehr, dass Histamin eine Schlüsselstellung einnimmt bei der Stimulation der gastrischen Sekretion. Diese Wirkung von Histamin wird verursacht via h2-Rezeptoren und kann durch die klassischen io Antihistamine, welche Hi-Rezeptorenblocker sind, nicht be-einflusst werden. Eine Zahl spezifischer h2-Rezeptorblocker (Hi-Rezeptor-Antagonisten) sind heute bekannt. Diese Verbindungen hemmen sowohl die basale Säuresekretion als auch die Sekretion durch andere bekannte Magensäurestimu-i5 landen und sind nützlich bei der Behandlung von peptischem Ulcus.