CH644591A5 - N-Cyano-N'-alkynyl-N''-(2-mercaptoethyl)guanidines and S-substituted N-alkynyl-N'-cyanoisothioureas - Google Patents
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Description
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue N-Cya-no N'-Alkynyl-N"-(2-mercaptoäthyl)-guanidine und S-sub-stituierte N-Alkynyl-N'-cyano-isothioharnstoffe, welche als
Zwischenprodukte für die Herstellung von neuen H2-Re-zeptor-blockierenden Mitteln, nämlich von N-Cyano-N'--{2-[(4-methyl-5-imidazolyl)-methylthio]-äthyl}-N"-alkynyl-guanidinen der Formel I
(VIII)
ti
•N' H
.CH
J NCN
II i CH SCH2CH NHCNH-R
CD
worin R1 gerades oder verzweigtes C3_9-Alkynyl darstellt und von nicht toxischen pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzen davon, dienen.
15 Diese Histamin-H2-Rezeptorantagonisten sind wirksame Hemmstoffe für die Magensäuresekretion bei Mensch und Tier und sind nützlich bei der Behandlung von peptischen Ulcuserkrankungen.
Die neuen Verbindungen der Formel I und ihre Herstel-20 lung ausgehend von den Verbindungen der Formeln IV und VIII sind im Stammpatent, von dessen Anmeldung die vorliegende Erfindung ausgeschieden wurde, beschrieben.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die neuen Verbindungen der Formel
NCN
HSCH2CH2NHCNH-RX
VIII
worin R1 eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkynyl-gruppe mit 3 bis 9 C-Atomen darstellt, sowie auf Säureadditionssalze dieser Verbindungen, die als Zwischenprodukte bei der Herstellung von Histamin-H2-Rezeptor-Antagonisten 35 der Formel I nützlich sind.
In einer bevorzugten Form stellt R1 in der Verbindung der Formel VIII die Gruppe
-CHCeeCR4
m |
CH3
dar, worin R4 Wasserstoff oder Methyl bedeutet, während in einer anderen bevorzugten Form R1 die Gruppe
45
-(CH2)nC=CR4
darstellt, worin n eine ganze Zahl von 1 bis 6 bedeutet und R4 Wasserstoff oder Methyl darstellt; und in einer weiteren so bevorzugten Form ist R1 die Gruppe
CH3
I
-C—C=CR4 55 I
ch3
worin R4 Wasserstoff oder Methyl darstellt.
In besonders bevorzugten Ausführungsformen stellt R1 in 60 der Verbindung der Formel VIII die 2-Butyn-l-yl, 3-Butyn--1-yl, 4-Pentyn-l-yl, 2-Methyl-3-butyn-2-yl oder 3-Butyn-2--yl dar. In der am meisten bevorzugten Form stellt R1 in der Verbindung der Formel VIII die Propargylgruppe dar. Die neuen Zwischenprodukte der Formel
NCN
hsch2ch2nhcnh-r1
vnr
3
644591
können erhalten werden, indem eine Verbindung der For- Bevorzugte solche Zwischenprodukte sind die Verbin-
mel düngen der folgenden Formeln
P-SCH2CH2NH2 IX
NCN
worin P eine geeignete Sulfhydryl-Schutzgruppe darstellt, mit 5 ||
einer Verbindung der Formel RS-CNH-(CH2)nC=CR4 (IVa)
NCN
II
RSCNHCH2C=CH X 10
worin R einen Substituenten darstellt der mit S zusammen eine abspaltbare Gruppe bildet, zur Reaktion gebracht wird, worauf durch Abspalten der Sulfhydryl-Schutzgruppe das Zwischenprodukt VIII erhalten wird. 15
Dieses Verfahren wird durch das Reaktionsschema V erläutert.
Reaktionsschema V
NCN
P-SCH,CH,NH, + RSCNHCH,C=CH
1) Erhitzen
2) Deblockieren
HSCH,CH,NHCNHCH,C=CH
ncn
II
rs-cnh-chc—cr4
I
ch3
ncn ch3 rs-cnh—c—=cr4
I
ch,
(IVb)
(IVc)
NCN
Das Dimethyl-cyanodithioiminocarbonat, das als Ausgangsprodukt für die Herstellung der N-Cyano-N'-alkynyl--S-methylisothioharnstoffe verwendet wird, kann nach den in J. Org. Chem., 32,1566 (1967) beschriebeneu Verfahren hergestellt werden.
Die Alkynylamin-Ausgangsprodukte sind entweder im Handel erhältlich oder können nach Methoden, beschrieben in Bull. Soc. Chim. Fr., 490 (1958); Bull. Soc. Chim. Fr., 592 (1967) und Annales de Chimie (Paris), 3, 656 (1958), erhalten werden.
Beim Umsetzen von Cysteaminhydrochlorid mit einem N-Cyano-N'-alkynyl-S-methylisothioharnstoff zur Herstellung von N-Cyano-N'-alkynyI-N"-(2-mercaptoäthyl)-guani-din der Formel VIII wird mit Vorteil ein kleiner Anteil Hy-drochinon zugefügt und es wird Stickstoff durch das Reaktionsgemisch geleitet (siehe z.B. Beispiel 3). Diese Reaktionsbedingungen ergaben höhere Ausbeuten und grössere Reinheiten der Verbindungen der Formel VIII. Durch den Stickstoff wird das während der Reaktion gebildete Methyl-mercaptan entfernt, wodurch Sekundärreaktionen dieses Me-thylmercaptans mit der Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung vermieden werden. Ferner wird vermutet, dass das Hydrochinon die Bildung von freien Radikalen und demzufolge Sekundärreaktionen verhindert.
Die Erfindung bezieht sich ferner auf Zwischenprodukte der Formel IV
NCN
1 worin R4 Wasserstoff oder Methyl bedeutet lind n eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist, sowie deren Säureadditionssalze.
Besonders bevorzugt sind Zwischenprodukte der Formeln IVa, IVb oder IVc, in denen R Niederalkyl ist oder : deren Säureadditionssalze.
Weiter bevorzugte Zwischenprodukte sind Verbindungen der Formeln IVa, IVb oder IVc, in denen R Methyl ist oder deren Säureadditionssalze.
Die am meisten bevorzugten Zwischenprodukte sind > N-Cyano-N'-(2-propyn-l-yI)-S-methyl-isothioharnstoff und dessen Säureadditionssalz.
Beispiel 1
1 N-Cyano-N'-propargyl-S-methyl-isothioharnstoff (A) (CH3S)2C=NCN + H2NCH2C=CH
l
50
NCN
CH,SCNHCH,C=CH
Eine Lösung von 16,0 g (0,109 Mol) Dimethylcyano-dithioiminocarbonat und 6,03 g (0,109 Mol) Propargylamin in 320 ml Acetonitril wurde während 4 h unter Umrühren rückflussiert und anschliessend während 12 h bei 25°C weitergeführt. Aufarbeiten ergab 13,56 g (81 %) der Titelverbindung A vom Schmelzpunkt 160 bis 164°C.
Beispiel 2
N-(2-Butyn-l-yl)-N'-cyano-S-methylisothioharnstoff (B)
(CH3S)2C=NCN +
H2NCH2C=CCH3
RS-CNH-R1
(iv) 60
worin R1 eine geradkettige oder verzweigte Alkynylgruppe mit 3 bis 9 C-Atomen und R ein Substituent ist, der mit S eine abspaltbare Gruppe bildet, und Säureadditionssalze davon.
R kann beispielsweise Niederalkyl, Phenylalkyl oder Phenyl mit 1 oder 2 Substituenten aus der Gruppe Nitro, Chlor oder Brom sein.
NCN
CH3SCNHCH2C=CCH,
B
Eine Lösung von 10,0 g (0,0684 Mol) Dimethylcyano-dithioiminocarbonat und 4,73 g (0,0684 Mol) 2-Butyn-l-amin
644591
in. 200 ml Acetonitril wurde während 0,5 h bei 25°C gerührt und anschliessend während 2,5 h rückflussiert. Das Gemisch wurde abgekühlt und filtriert, wobei die Titelverbindung B vom Schmelzpunkt 180 bis 183°C erhalten wurde.
Beispiel 3
N-Cyano-N'-propargyl-N"-(2-mercaptoäthyl)-guanidin
Ein Gemisch von 1,136 g (10 mMol) Cysteamin-hydro-chlorid, 1,53 g (10 mMol) des Produktes des Beispiels 1 und 0,055 g Hydrochinon in 10 ml DMF wurde zur Auflösung leicht erwärmt. Zu dieser Lösung wurden 10 ml einer wäss-rigen IN Natriumhydroxidlösung gegeben und durch die erhaltene Lösung wurde Stickstoff durchgeleitet. Nach Stehenlassen bei Zimmertemperatur während 17 h wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum zur Trockene eingeengt, wobei ein Gemisch der Titelverbindung mit Natriumchlorid erhalten wurde. Das gewünschte Produkt wurde aus diesem Gemisch mit 10 ml Äthanol extrahiert.
Beispiel 4
N-Cyano-N'-(2-butyn-l-yl)-S-methylisothioharnstoff
Eine Lösung von 10,0 g (0,0684 Mol) Dimethylcyano-dithioiminocarbonat und 4.73 g (0,0684 Mol) 2-Butyn-l--amin in 200 ml Acetonitril wurde bei 25°C während 0,5 h gerührt und anschliessend während 2,5 h rückflussiert. Das Gemisch wurde abgekühlt und filtriert, wobei die Titelverbindung vom Schmelzpunkt 180 bis 183°C erhalten wurde.
Beispiel 5
N-Cyano-N'-(2-butyn-l-yl)-N"-(2-mercaptoäthyl)-guanidin
Beispiel 3 wurde wiederholt, wobei jedoch anstelle von N-Cyano-N'-propargyl-S-methylisothioharnstoff ein äqui-molarer Anteil von N-Cyano-N'-(2-butyn-l-yl)-S-methyl-isothioharnstoff verwendet wurde, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
Beispiel 6
N-Cyano-N'-(3-butyn-l-yl)-N"-(2-mercaptoäthyl)-guanidin
Beispiele 1 und 3 wurden wiederholt, jedoch unter Verwendung eines äquimolaren Anteils von 3-Butyn-l-amin anstelle des Propargylamins, anschliessend das erhaltene Produkt entsprechend dem im Beispiel 3 beschriebenen Verfahrensschritt weiterverarbeitet wurde, wobei die im Titel genannte Verbindung erhalten wurde.
Beispiel 7
N-Cyano-N'-(4-pentyn-l-yl)-N"-(2-mercaptocithyl)-guanidin
Beispiele 1 und 3 wurden wiederholt, jedoch unter Verwendung eines äquimolaren Anteils von 4-Pentyn-l-amin anstelle von Propargylamin, anschliessend das erhaltene Produkt entsprechend dem im Beispiel 3 beschriebenen Verfahrensschritt weiterverarbeitet wurde, wobei die im Titel genannte Verbindung erhalten wurde.
Beispiel 8
N-Cyano-N'-(2-methyl-3-butyn-2-yl)-N"-(2-mercaptoäthyl)--guanidin
Beispiele 1 und 3 wurden wiederholt, wobei jedoch anstelle von Propargylamin ein äquimolarer Anteil von 1,1-Dimethylpropargylamin eingesetzt wurde, das erhaltene Produkt anschliessend entsprechend dem im Beispiel 3 beschriebenen Verfahrensschritt umgesetzt wurde, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
Beispiel 9
N-Cyano-N'-(3-butyn-2-yl)-n"-(2-mercapto:ithyl)-guanidin
Beispiele 1 und 3 wurden wiederholt, wobei jedoch anstelle von Propargylamin ein äquimolarer Anteil von 1-Me-thylpropargylamin eingesetzt wurde, das erhaltene Produkt entsprechend dem im Beispiel 3 beschriebenen Verfahrensschritt umgesetzt wurde, wodurch die im Titel gf^iannte Verbindung erhalten wurde.
Beispiel 10
N-Cyano-N'-(2-methyl-3-butyn-2-yl)-S-methyl Isothioharnstoff
Eine Lösung von Dimethylcyanodithioimidocarbonat (9,0 g, 0,0615 Mol) und 1,1-Dimethylpropargylamin (90% Amin, Rest Wasser, 5,68 g, 0,0615 Mol) in Acetonitril (125 ml) wurde 13 Tage am Rückfluss gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand über Kieselsäuregel chromatographiert. Die geeigneten Fraktionen wurde kombiniert und das Produkt aus Toluol umkristallisiert, wobei das Titelprodukt erhalten wurde, Schmelzpunkt 128-130,5°C.
Analyse für: C8HUB3S
berechnet: C 53,01 H 6,11 N 23,18 S 17,69 gefunden: C 52,89 H 6,13 N 23,15 S 17,65
Beispiel 11
N-Cyano-N'-(2-propyn-l-yl)-S-benzyl Isothioharnstoff
Dibenzylcyanodithioimidocarbonat [hergestellt nach dem Verfahren in Ann., 355, 196 (1907)] wird mit ungefähr der äquimolaren Menge von Propargylamin gemäss dem Verfahren von Beispiel 10 umgesetzt, wobei das Titelprodukt erhalten wird.
Beispiel 12
N-Cyano-N'-(2-propyn-l-yl)-S-(2,4-dinitrophenyl) Isothioharnstoff
Di-(2,4-dinitrophenyl)cyanothioimidocarbonat (hergestellt aus 2,4-Dinitrofluorbenzol und Dikalium Cyanodithio-imidocarbonat) wird mit ungefähr der äquimolaren Menge von Propargylamin umgesetzt gemäss dem Verfahren wie es in Beispiel 10 beschrieben ist. Es wird das oben genannte Titelprodukt erhalten.
4
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
V
Claims (8)
1
-C—C=CR4
I
ch3
ist und R4 Wasserstoff oder Methyl bedeutet.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1
-CHC=CR4
I
chs ist und R4 Wasserstoff oder Methyl bedeutet.
2
PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindung der Formel
NCN
II
HSCiLCHLNHCNH-R1
worin R1 gerades oder verzweigtes Cg-g-Alkynyl ist und ihre Säureadditionssalze.
3. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1
-(CH2)nC=CR4
ist und R4 Wasserstoff oder Methyl bedeutet und n für eine ganze Zahl von 1 bis 6 steht.
4. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1
CH3
5. Verbindung der Formel
NCN
II
RS-CNH-R1
(IV)
worin R1 gerades oder verzweigtes C3.9-Alkinyl ist und R ein Substituent ist, der mit S eine abspaltbare Gruppe bildet und ihre Säureadditionssalze.
6. Verbindung nach Anspruch 5 worin R1
-CH—C=CR4 CH3
ist und R4 Wasserstoff oder Methyl bedeutet.
7. Verbindung nach Anspruch 5 worin Rl
-(CH2)UC=CR4
ist und R4 Wasserstoff oder Methyl bedeutet und n für eine ganze Zahl von 1 bis 6 steht.
8. Verbindung nach Anspruch 5, worin R1
ch3
I
-C—C=CR4
I
ch3
ist und R4 Wasserstoff oder Methyl bedeutet.
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