CH642634A5 - 1-Phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dihydroxy-1H-3-benzazepines - Google Patents

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CH642634A5
CH642634A5 CH52578A CH52578A CH642634A5 CH 642634 A5 CH642634 A5 CH 642634A5 CH 52578 A CH52578 A CH 52578A CH 52578 A CH52578 A CH 52578A CH 642634 A5 CH642634 A5 CH 642634A5
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Description

Die Erfindung betrifft die in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstände.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Rest R eine C^5-Alkylthiogruppe darstellt. Die Erfindung umfasst auch die S-oxidierten Derivate der Verbindungen der allgemeinen Formel I, d.h. die 6- oder 9-Alkyl-sulfonyl-, -Alkylsulfinyl-, -Trifluormethylsulfonyl- und -Tri-fluormethylsulfinyl-Verbindungen oder die Dimethylsulfo-niumhalogenide. Dies sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der mindestens einer der Reste R und R3 eine Methyl-, Trifluormethylsulfoxid- oder -sulfonylgruppe zusammen mit den Sulfoniumderivaten darstellt, in denen R oder R3 die Gruppe -(CH3)2S02X bedeutet, in der X ein Anion, beispielsweise ein Chlorid-, Bromid-, Jodid-, Tosylat- oder Mesylat-Anion ist.
In einer Untergruppe der Verbindungen der allgemeinen Formel I bedeutet R eine Methylthio- oder Trifluormethylthiogruppe und Rj und R3 Wasserstoffatome. In dieser Untergruppe bedeutet der Rest R2 speziell ein Wasserstoff- oder Chloratom, eine Methyl-, Trifluormethyl-, Methoxy- oder
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Hydroxygruppe. Die 9-MethylthioVerbindungen sind bevorzugt.
Die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I können sich von anorganischen oder organischen Säuren ableiten. Spezielle Beispiele für die zur Salzbildung verwendbaren Säuren sind Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Cyclohexylsulfaminsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Benzoesäure, Ascorbin-säure, Pamoinsäure, Bernsteinsäure, Bismethylensalicyl-säure, Methansulfonsäure, Ethandisulfonsäure, Essigsäure, Oxalsäure, Propionsäure, Weinsäure, Salicylsäure, Citronen-säure, Gluconsäure, Asparaginsäure, Stearinsäure, Palmitinsäure, Itaconsäure, Glycolsäure, p-Aminobenzoesäure, Glutaminsäure und Benzolsulfonsäure. Die quartären Salze, einschliesslich der Sulfoniumderivate, leiten sich von organischen Halogeniden ab, beispielsweise niederen Alkylhaloge-niden, wie Methylbromid, Methyljodid, Ethyljodid, Benzyl-chlorid, Methyltosylat oder Methylmesylat.
Bestimmte l-Phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepine sind in den US-PSen 3 393 192 und 3 795 683, der GB-PS 1 118 688 und der CH-PS 555 831 beschrieben. In diesen Druckschriften sind auch 7,8-Dihydroxy-l-phenyl-3-benz-azepine und verschiedene Zwischenprodukte beschrieben, von denen einige auch als Ausgangsverbindungen zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I dienen können.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können in Form von Diastereomeren vorliegen, die in die d- oder 1-Isomeren gespalten werden können. Die Spaltung der optischen Isomeren kann durch fraktionierende Umkristallisa-tion ihrer Salze mit optisch aktiven Säuren aus entsprechenden Lösungsmitteln erfolgen. Die Erfindung umfasst sämtliche Isomeren und deren Gemische. Gewöhnlich sind die d-Isomeren pharmakologisch aktiver.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten in der 7- und 8-Stellung Hydroxylgruppen, die gegebenenfalls in die entsprechenden C^-Alkylether, beispielsweise die Methoxy-, Ethoxy-, Butoxy- oder Isoamyloxyverbindun-gen, oder C2_5-Alkanoyloxyverbindungen, beispielsweise die O-Acetyl-, O-Propionyl- oder O-Valerylverbindungen, überführt werden können. Die Dimethoxy- und Diacetoxy-Deri-vate sind besonders bevorzugt, obwohl ihre biologische Aktivität etwas geringer ist. Die Diacyloxy-Derivate eignen sich vor allem zur oralen Gabe.
Die niederen Alkyl- oder Alkanoyl-Derivate der Verbindungen der allgemeinen Formel I werden nach üblichen Methoden hergestellt. Bei Verwendung niederer Alkylhalo-genide als Alkylierungsmittel erfolgt jedoch neben der
0-Alkylierung auch die Bildung der niederen Alkylsulfo-niumhalogenide. Beispielsweise erhält man bei der Umsetzung mit Methylbromid das Dimethylsulfoniumbromid.
Diese Sulfoniumsalze können in die entsprechenden Thio-verbindungen ohne Spaltung der O-Alkylgruppen nach üblichen Methoden umgewandelt werden, beispielsweise durch Erhitzen in In Bromwasserstoffsäure oder Kochsalzlösung oder einer anderen Quelle für Bromid- oder Chloridionen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können nach dem in der US-PS 3 393 192 beschriebenen Verfahren aus den entsprechenden 2-nieder-AIkylthio-3,4-dimethoxy-phenethylaminen oder den entsprechenden Phenethylamino-methylbenzylalkoholen durch Cyclisierung hergestellt werden. Die N-substituierten Derivate der allgemeinen Formel I können auch durch Cyclisierung des entsprechenden tertiären Aminoalkohols hergestellt werden. Vorzugsweise werden die Verbindungen der Erfindung jedoch durch Umsetzung eines
1-Phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7,8-dions der allgemeinen Formel II
15
in der Rx und R2 die vorstehende Bedeutung haben, mit einem Mercaptan der allgemeinen Formel R'-SH, in der R' eine Alkyl- oder Trifluormethylgruppe bedeutet, vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispiels-20 weise einem Alkohol, Methanol oder Ethanol, bei etwa Raumtemperatur zu Verbindungen der allgemeinen Formel III
R
de 9-Isomer erhalten. Das Gemisch dieser Stellungsisomeren lässt sich jedoch auf die nachstehend beschriebene Weise leicht in die 6- und 9-Isomeren trennen. Es kann auch das 45 Gemisch der monosubstituierten Isomeren zur Herstellung der 6,9-disubstituierten Verbindungen eingesetzt werden.
Dies wird nachstehend beschrieben.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wertvolle Arzneistoffe mit einem neuartigen dopaminergen Ef-50 fekt. Es ist bekannt, dass dopaminerge Verbindungen eine unterschiedliche Wirkung sowohl auf Dopamin-Rezeptoren im Zentralnervensystem als auch auf periphere Dopamin-Re-zeptoren insbesondere des cardiovaskulären Systems ausüben. Der Effekt auf periphere Dopamin-Rezeptoren führt zu einer 55 erhöhten Durchblutung der Nieren, die eine Blutdrucksenkung zur Folge hat. Zur Bestimmung dieses Effekts wird anästhetisierten Hunden mit normalem Blutdruck die zu untersuchende Verbindung intravenös und in Anteilen in Zeitabständen von 5 Minuten gegeben. Die Wirkung auf den 60 renalen Gefässwiderstand kann aus der Änderung des renalen Blutstroms und des arteriellen Blutdrucks berechnet werden. Die Wirkung wird ausgedrückt durch den ED1S-Wert, d.h. die kumulative Dosis, die eine 15prozentige Abnahme des renalen Gefässwiderstandes bewirkt
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Blutdruck in mm Hg
(R = ).
Blutstrom in ml/min.
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Die 6-Alkylthio-Derivate der Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigen Antiparkinson-Aktivität aufgrund ihrer zentralen dopaminergen Wirkung. Diese Wirkung kann nach der von Ungerstedt u. Mitarb., Brain Research, Bd. 24 (1970), S. 485 bis 493, beschriebenen Methode bestimmt werden. Die Methode beruht auf den vom Arzneistoff induzierten Drehungsbewegungen bei Ratten mit ausgedehnten einseitigen Läsionen der Substantia nigra. Es wird das Drehungsverhalten der Ratten aufgezeichnet, bei denen 6-Hy-droxydopamin-Läsionen des nigrostriatalen Dopamin-Systems erzeugt wurden. Eine einseitige Hirnläsion in der linken Substantia nigra bewirkt, dass der Dopamin-Rezeptor im linken Caudatum infolge der Degeneration der nigralen Zellkörper überempfindlich wird. Diese Läsionen zerstören die Quelle des Neurotransmitter-Dopamins im Caudatum, lassen jedoch die Caudatum-Zellkörper und ihre Dopamin-Rezeptoren intakt. Die Aktivierung dieser Rezeptoren durch Arzneistoffe, die bezogen auf die verletzte Seite des Hirns kontralaterale Drehungen bewirken, wird als Mass der zentralen dopaminergen Wirkung des Arzneistoffs verwendet.
Verbindungen, die wirkungsvoll zur Behandlung der Par-kinson'schen Krankheit eingesetzt werden können, wie beispielsweise L-Dopa oder Apomorphin, zeigen bei diesen Drehungsversuchen an der Ratte ebenfalls eine Wirkung. Diese Verbindungen aktivieren unmittelbar die Dopamin-Rezeptoren und verursachen kontralaterale Drehungen in der hirnverletzten Ratte.
Die Aktivität zur Erzeugung von Drehungsbewegungen ist definiert durch die Fähigkeit einer Verbindung, 500 kontralaterale Drehungen während eines Zeitraums von 2 Stunden nach intraperitonealer Gabe der Verbindung hervorzurufen. Die Dosis, die 500 kontralateralen Drehungen pro 2 Stunden entspricht, wird als RD500-Wert bezeichnet.
Die überraschende Art des pharmakologischen Spektrums der Verbindungen der allgemeinen Formel I besteht in einer Verschiebung von der Aktivität gegenüber den peripheren Rezeptoren zu einer zentralen Wirkung. Beispielsweise hat l-Phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dihydroxy-6-methylthio--lH-3-benzazepin-hydrobromid eine RD500 von 0,18 (0,06 bis 0,29) mg/kg (0,14 mg/kg freie Base). Diese Verbindung irt 8mal stärker wirksam als die entsprechende Verbindung mit einem Wasserstoffatom in der 6-Stellung, wobei die Wirkung rascher einsetzt und länger dauert. Die EDIS dieser Verbindung beträgt 372, d.h. die Verbindung ist lOmal weniger aktiv als die entsprechende Verbindung mit einem Wasserstoffatom in der 6-Stellung. l-Phenyl-2,3,4,5-tetra-hydro-7,8-dihydroxy-9-methylthio-lH-benzazepin-hydro-bromid hat eine RD500 von 4,8 mg/kg (3,8 mg/kg der freien Base). Diese Verbindung ist 3mal aktiver als die entsprechende Verbindung mit einem Wasserstoffatom in der 6-Stel-lung. Die höheren Alkylthioverbindungen sowie die entsprechenden 6,9-disubstituierten Verbindungen sind weniger aktiv im Drehversuch als die bevorzugten Verbindungen mit einer Methylthiogruppe.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
Eine Suspension von 34 g (0,101 Mol) l-Phenyl-2,3,4,5--tetrahydro-7,8-dihydroxy-lH-3-benzazepin-hydrobromid in 275 ml Methanol wird mit einer Lösung von 25,2 g (0,111 Mol) 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-l,4-benzochinon in 125 ml Methanol rasch bei 0°C unter Rühren und unter Argon als Schutzgas versetzt. Nach lstündigem Rühren bei 0°C wird das Reaktionsgemisch filtriert und die orange Fällung mit 75 ml kaltem Methanol, sodann 100 ml Ethylacetat und hierauf 100 ml Diethylether gewaschen. Danach wird das Produkt unter vermindertem Druck bei Raumtemperatur getrocknet. Es werden 32,8 g (0,89 Mol; 97 % d.Th.) 1-Phe-nyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7,8-dion-hydro-bromid vom F. 164 bis 165°C (Zers.) erhalten.
In eine Suspension von 5 g (0,015 Mol) l-Phenyl-2,3,4,5-5 -tetrahydro-lH-3-benzazepin-7,8-dion (hergestellt aus dem Salz) in 150 ml Methanol wird unter Rühren in starkem Strom Methylmercaptan eingeleitet. Das orange gefärbte Chinonigeht rasch in Lösung. Es wird eine hellgelbe Lösung erhalten, die eingedampft wird. Es werden 5,5 g eines io Rückstands erhalten, der aus einem Gemisch der Hydro-bromide von l-Phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-6-Methylthio-7,8--dihydroxy-lH-3-benzazepin und l-Phenyl-2,3,4,5-tetrahydro--7,8-Dihydroxy-9-methylthio-lH-3-benzazepin besteht. Das 9-Isomer kann durch Auflösen des Rückstandes in Methanol 15 und Verdünnen der Lösung mit Ethylacetat bis zum Trübungspunkt unmittelbar auskristallisiert werden. Es werden 2,2 g eines Produkts erhalten, das noch geringe Mengen des 6-Isomers enthält. Eine völlige Trennung wird durch Chromatographie an Kieselgel erreicht. Zu diesem Zweck werden 20 3,3 g des Gemisches der Isomeren in 3,2 ml Methanol gelöst und mit Chloroform auf 80 ml verdünnt. Diese Lösung wird auf eine mit 100 g Kieselgel gefüllte Säule mit den Abmessungen 4,5 X 15 cm gegeben und mit einem linearen Gradienten von Chloroform mit ansteigender Konzentration 25 von Methanol (1000 ml, 5% bis 20% Methanol) eluiert. Zunächst wird das 6-Isomer isoliert, sodann ein Gemisch der 6- und 9-Isomeren, und hierauf das 9-Isomer. Die Fraktionen mit dem reinen 6-Isomer werden vereinigt und eingedampft. Es werden 1,4 g eines Rückstands erhalten, der aus 30 einem Gemisch von Ethanol und Ethylacetat umkristallisiert wird. Ausbeute 0,64 g (0,0017 Mol; 11% d.Th.) vom F. 258°C (Zers.).
Die Fraktionen mit dem reinen 9-Isomer werden ebenfalls vereinigt und eingedampft. Der Rückstsand wird mit 35 den 2,2 g des durch unmittelbare Kristallisation erhaltenen Produkts vereinigt. Nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Methanol und Ethylacetat werden 1,25 g (0,0034 Mol; 22% d.Th.) reines 9-Isomer vom F. 270°C (Zers.) erhalten.
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Beispiel 2
Herstellung von 6- und 9-nieder-Alkylthio-7,8-dih.ydroxy--2,3,4,5-tetrahydro- 1-phenyl-l H-3-benzazepìn en
45 Ein 1 Liter fassender Dreihalskolben wird mit einem Magnetrührer, einem Gaseinleitungsrohr und einem Auslassrohr für Argon sowie einem Zugabetrichter ausgerüstet. Das Auslassrohr wird an eine mit einer Natriumhypochloritlösung gefüllte Gasflasche angeschlossen, um mitgerissenes 50 Mercaptan abzutrennen. Eine Lösung von 3 bis 3,7 ml (0,041 bis 0,07 Mol) des entsprechenden Alkylmercaptans in 300 ml Methanol wird durch den Zugabetrichter mit 10 g (0,03 Mol) l-Phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin--7,8-dion-hydrobromid versetzt. Die Zugabe erfolgt in An-55 teilen derart, dass die anfänglich intensive ziegelrote Farbe der Lösung nach hell-orange vor jeder anschliessenden Zugabe umschlägt. Auf diese Weise ist die Zugabe innerhalb etwa 10 Minuten beendet. Die so erhaltene gelbliche Lösung wird weitere 15 bis 30 Minuten gerührt und sodann unter 60 vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit einem Gradienten von 5 bis 15 % Methanol in Chloroform eluiert. Das Mengenverhältnis des 6- und 9-Isomers beträgt etwa 1:2, und das 6-Isomer wird zuerst eluiert. Zur vollständigen Trennung ist 65 gewöhnlich jedoch eine weitere Chromatographie erforderlich. Obwohl die Rohausbeute verhältnismässig hoch ist, ist die Ausbeute an den reinen Isomeren verhältnismässig niedrig-
5
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Die Schmelzpunkte, Analysenwerte und Ausbeuten der erhaltenen Isomeren in Form der Hydrobromide sind nachstehend zusammengefasst.
Verbindung o
o ber.
gef.
Ausbeuten
9-n-BuS-
191-192
C
56,60
56,42
14,9%
H
6,18
6,31
N
3,30
3,22
6-n-BuS-
197
C
56,60
56,94
9,6%
H
6,18
6,29
N
3,30
3,45
9-i-PrS-
245-246
C
55,07
54,72
25,6%
H
5,95
5,79
N
3,38
3,30
6-i-PrS-
269-270
C
55,61
55,38
18,7%
H
5,89
6,16
N
3,41
3,34
9-EtS-
287
C
54,55
54,32
13,4%
(Zers.)
H
5,59
5,71
N
3,53
3,20
6-EtS-
215-217
C
54,44
54,42
15,1%
(Zers.)
H
5,59
5,72
N
3,53
3,21
Ein Gemisch von 10 g Trifluormethyldisulfid und -einer stöchiometrischen Menge von Dithioerythrit in Methanol wird bei Raumtemperatur stehen gelassen, bis die Umsetzung vollständig ist. Danach wird das Reaktionsgemisch als Quelle für eine Trifluormethylthioverbindung im vorstehend beschriebenen Verfahren zur Herstellung von l-Phenyl-2,3,4,5--tetrahydro-6-trifIuormethylthio-7,8-dihydroxy-lH-3-benz-azepin-hydrobromid verwendet.
Die Basen der vorstehend aufgeführten Salze werden durch Behandlung der Salze in einem Gemisch von Natrium-bicarbonatlösung und Methylendichlorid, Abtrennen der organischen Phase und Eindampfen der organischen Lösung unter vermindertem Druck hergestellt.
Beispiel 3
3,7 g (0,0145 Mol) l-Phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-di-hydroxy-lH-3-benzazepin werden in 25 ml Aceton aufgeschlämmt und mit 0,07 g (0,016 Mol; 10% Überschuss) Ethylenoxid versetzt. Das Gemisch wird in eine Druckflasche gegeben und 40 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch 30 Minuten auf 60 bis 80°C erwärmt, sodann abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wird eingedampft. Es werden 4.5 g eines kristallinen Feststoffs erhalten. Dieser Feststoff wird in Ethylacetat aufgenommen, durch Zusatz von Diethylether ausgefällt und in Ethanol mittels einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diethylether in das Hydrochlorid übergeführt. Das Hydrochlo-rid wird durch Zusatz von Diethylether ausgefällt. Nach dem Abfiltrieren und Trocknen werden 3,0 g (60% d.Th.) l-PhenyI-2,3,4,5-tetrahydro-3-(ß-hydroxyethyl)-7,8-dihydroxy--lH-3-benzazepin-hydrochlorid erhalten. Nach Umkristalli-sation aus einem Gemisch von Ethanol und Diethylether werden 1,9 g (38% d.Th.) der Verbindung vom F. 136 bis 137°C erhalten.
1,5 g der so erhaltenen ß-Hydroxyethylverbindung werden gemäss Beispiel 1 mit 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-l,4-benzo-chinon in Methanol umgesetzt. Es wird das l-Phenyl-2,3,4,5--tetrahydro-3-(ß-hydroxyethyI)-lH-3-benzazepin-7,8-dion-
-hydrobromid erhalten. 1 g dieser Verbindung wird gemäss Beispiel 1 mit Methylmercaptan in Methanol zum 1-Phe-nyl-2,3,4.5-tetrahydro-3-(ß-hydroxyethyl)-6-methylthio-7,8--dihydroxy- lH-3-benzazepin-hydrobromid umgesetzt.
Beispiel 4
Ein Gemisch von 25 g (0,0874 Mol) 2-Methoxy-2-(m--trifluormethyIphenyl)-ethyIbromidund 75 ml 2-(3,4-di-methoxyphenyl)-ethylamin werden 2 Stunden unter Rühren und unter Stickstoff als Schutzgas auf 93 bis 95°C erhitzt. Nach dem Abkühlen kristallisiert das 2-(3,4-Dimethoxyphe-nyl)-ethylamin-hydrobromid aus. Das Produkt wird abfiltriert. Ausbeute 21,3 g. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck fraktionierend destilliert. Die bei 207 bis 232°C (1,3 bis 2,0 Torr) siedende Fraktion wird aufgefangen und in Diethylether in das Hydrochlorid überführt. Das so erhaltene Hydrochlorid wird aus einem Gemisch von Aceto-nitril und Diethylether umkristallisiert. Es werden 14,5 g (40% d.Th.) N-[2-Methoxy-2-(m-trifluormethylphenyl)--ethyl]-N-2-(3',4'-dimethoxyphenyl)-ethylamin-hydrochlorid vom F. 157 bis 160°CJerhalten.
Eine 1,0 g Probe (0,00238 Mol) dieser Verbindung wird in 20 ml 48prozentige Bromwasserstoffsäure eingetragen. Das Gemisch wird 1 Stunde unter Rühren und unter Stickstoff als Schutzgas unter Rückfluss erhitzt. Danach wird die Lösung abgekühlt, unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit Diethylether digeriert. Es werden 1,0 g eines kristallinen Feststoffs erhalten. Ausbeute 89% der Theorie. Das Produkt wird aus einem Gemisch von Ethanol und Diethylether umkristallisiert. Es wird das l-(m-Trifluormethylphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-7,8--dihydroxy-lH-3-benzazepin-hydrobromid vom F. 153°C erhalten. Die Verbindung bildet ein Glas.
1 g der Base werden mit 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-l,4--benzochinon in Methanol zum Dion umgesetzt. Ausbeute 0,5 g. Die so erhaltene Verbindung wird mit Methylmercaptan zum l-(m-TrifIuormethylphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-6--methylthio-7,8-dihydroxy-lH-3-benzazepin-hydrobromid umgesetzt.
Beispiel 5
4,84 g (0,115 Mol) 57prozentiges Natriumhydrid werden mit Hexan gewaschen und sodann mit 70 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid 2 Stunden unter Argon als Schutzgas auf 65 bis 70°C verrührt. Hierauf wird das Gemisch mit 70 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran verdünnt, sodan auf —5°C abgekühlt und innerhalb 3 Minuten mit einer Lösung von. 23,5 g (0,115 Mol) Trimethylsulfoniumjodid in 100 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid versetzt. Nach lminütigem Rühren werden 11,5 g (0,0926 Mol) o-Tolualdehyd in mässiger Geschwindigkeit eingetragen, wobei die Temperatur des Reaktionsgemisches auf 0 bis — 5°C eingestellt wird. Das Gemisch wird 5 Minuten bei 0°C und eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt, sodann mit 500 ml Eiswasser verdünnt und 3mal mit Diethylether extrahiert. Die Etherlösung wird mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Na-riumsulfat getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wird unter vermindertem Druck (0,25 bis 0,5 Torr) destilliert. Es werden 10,25 g (83% d.Th.) o-Methylstyroloxid als helle Flüssigkeit vom Kp. 35 bis 38°C erhalten.
Ein Gemisch von 13,6 g (0,0753 Mol) Homoveratryl-amin und 10,1 g (0,0753 Mol) o-Methylstyroloxid wird 16 Stunden unter Argon als Schutzgas auf 100°C erhitzt und gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch mit Benzol und Hexan verdünnt und im Eisbad abgekühlt. Die ausgefällten Kristalle werden abfiltriert und aus einem Gemisch von Benzol und Hexan umkristallisiert. Es werden 8,6 g (36%
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d.Th.) 2-MethyI-a-[N-(3,4-dimethoxyphenethyl)-aminome-thyl]-benzylalkohol vom F. 91 bis 94°C erhalten.
Ein Gemisch von 8,5 g (0,0269 Mol) 2-Methyl-a-[N-(3,4--dimethoxyphenethyl)-aminomethyl]-benzylalkohol in 58 ml 48prozentiger Bromwasserstoffsäure wird 2 Stunden unter Argon als Schutzgas unter Riickfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das entstandene Produkt abfiltriert und einmal aus einem Gemisch von Ehanol und Ethylacetat umkristallisiert. Es werden 6,7 g (69% d.Th.) l-(2-Methylphenyl)-7,8--dihydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-hydrobromid als Halbhydrat vom F. 232 bis 233°C erhalten.
5 g der erhaltenen Verbindung werden gemäss Beispiel 1 mit 1,4-Benzochinon oxidiert. Es wird das l-(2-Methylphe-nyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7,8-dion erhalten.
2 g dieser Verbindung werden mit Methylmercaptan in Methanol zum l-(2-Methylphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-6-methyl-thio-7,8-dihydroxy-lH-3-benzazepin-hydrobromid umgesetzt.
Bei Verwendung von m-Methylstyroloxid wird die entsprechende 7,8-Dihydroxycerbindung vom F. 108 bis 110°C, sodann das 7,8-Dion und schliesslich das l-(3-Methylphenyl)--2,3,4,5-tetrahydro-6-methylthio-7,8-dihydroxy-lH-3-benz-azepin-hydrobromid erhalten.
Unter Verwendung von m-Methoxystyroloxid wird die 7,8-Dihydroxy-m-hydroxyphenylverbindung (F. des Hydro-bromids 285°C), sodann das 7,8-Dion und schliesslich das l-(3-Hydroxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-6-methylthio-7,8--dihydroxy-1 H-3-benzazepin erhalten.
Unter Verwendung von p-Chlorstyroloxid wird die entsprechende 7,8-Dihydroxy-p-chlorphenylverbindung vom F. 156 bis 164°C, sodann das 7,8-Dion und schliesslich das l-(plChlorphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-6-methylthio-7,8-dihy-droxy-lH-3-benzazepin-hydrobromid erhalten.
Unter Verwendung von p-Trifluormethylstyroloxid wird die entsprechende 7,8-Dihydroxy-p-trifluormethylphenylver-bindung, sodann das Dion und schliesslich das l-(p-Trifluor-methylphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-6-methylthio-7,8-dihy-droxy- lH-3-benzazepin-hydrobromid erhalten.
Beispiel 6
Eine Aufschlämmung von 3,3 g (0,019 Mol) 1-Phenyl--2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dihydroxy-lH-3-benzazepin in 40 ml wasserfreiem Aceton wird mit 4,0 g wasserfreiem Kalium-carbonat versetzt. Das Gemisch wird unter Stickstoff gerührt, mit einer geringen Menge Ascorbinsäure als Antioxidations-mittel versetzt, sodann auf 0°C abgekühlt und mit 1,57 g (0,0129 Mol) Allylbromid versetzt. Das Gemisch wird 2 bis
3 Stunden in der Kälte gerührt, sodann auf Raumtemperatur erwärmt und weitere 12 Stunden gerührt. Hierauf wird das Gemisch 30 Minuten unter Rückfluss erhitzt und sodann abgekühlt, in Wasser gegossen und 3mal mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatextrakte werden vereinigt und eingedampft. Es werden 2,7 g (71 % Rohausbeute) eines Feststoffs erhalten. Der Feststoff wird in siedendem Ether aufgenommen, und die erhaltene Lösung wird mehrere Stunden stehengelassen. Danach wird die Lösung von einer geringen Menge einer Ausfällung abfiltriert. Das Filtrat wird mit einer Etherlösung von Chlorwasserstoff versetzt und das ausgefällte Hydrochlorid abfiltriert und getrocknet. Es werden 2,0 g eines amorphen, jedoch nicht hygroskopischen Reststoffs erhalten. Der Feststoff wird mit heissem Ethylacetat digeriert und sodann aus einem Gemisch von Ethanol und Ethylacetat umkristallisiert Es werden 0,85 g kristallines l-Phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-3-allyl-7,8-dihydroxy-lH--3-benzazepin-hydrochlorid vom F. 232 bis 234°C (Zers.) erhalten.
Diese Verbindung wird mit Chinon zum entsprechenden 7,8-Dion umgesetzt. Nach Umsetzung dieser Verbindung mit Methylmercaptan in Methanol wird das l-Phenyl-2,3,4,5-
-tetrahydro-3-allyl-6-methylthio-7,8-dihydroxy-lH-3-benz-azepin erhalten.
Bei Verwendung der 3-Methyl-, 3-Butyl- (F. des Hydro-bromids 231 bis 234°C) und der 3-Benzylverbindung wird das l-Phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-3-methyl-6-methylthio-, l-Phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-3-butyl-6-methylthio und das l-Phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-3-benzyl-6-methyIthio-7,8-dihy-droxy-lH-3-benzazepin erhalten. Bei Verwendung von Phen-ethylbromid wird die entsprechende 3-Phenethyl-6-methyl-thioverbindung erhalten.
Beispiel 7
5 g l-Phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-6-methylthio-7,8-dihy-droxy-lH-3-benzazepin werden gemäss Beispiel 1 bei Raumtemperatur mit 2,3-Dichlor-4,5-dicyano-l,4-benzochinon in Methanol oxidiert. Es werden 1 g l-Phenyl-2,3,4,5-tetra-hydro-6-methylthio-lH-3-benzazepin-7,8-dion erhalten, das mit Methylmercaptan in Methanol zum l-Phenyl-2,3,4,5--tetrahydro-6,9-dimethylthio-7,8-dihydroxy-lH-3-benzazepin umgesetzt wird.
Beispiel 8
In eine Lösung von 280 g (0,75 Mol) l-Phenyl-2,3,4,5--tetrahydro-7,8-dimethoxy-lH-3-benzazepin in 1700 ml Essigsäure werden 280 g (1,75 Mol) Brom in dünnen Strom eingeleitet. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden gerührt. Die nach 1 Stunde entstandene Fällung wird abfiltriert und mit Diethylether gewaschen. Diese Fällung wird in siedendem Methanol gelöst und zur Abtrennung des überschüssigen Broms mit Aceton versetzt. Das entstandene 1-Phenyl--2,3,4,5-tetrahydro-6-brom-7,8-dimethoxy-lH-3-benzazepin--hydrobromid kristallisiert aus der Methanollösung aus. Eine zweite Ausbeute wird nach Zusatz von Diethylether zur Mutterlauge erhalten. Die Gesamtausbeute beträgt 298 g (77 % d.Th.). Die Verbindung schmilzt bei 236 bis 238°C. Diese Bromierung kann auf jedes 7,8-Dialkoxy- oder -Al-kanoyloxybenzazepin übertragen werden, das eine freie 6-Stellung aufweist.
Das Hydrobromid wird in einem Gemisch von überschüssiger lOprozentiger Natronlauge und Methylchlorid geschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Es hinterbleibt die Base als Feststoff, die aus einem Gemisch von Toluol und Hexan umkristallisiert wird. Ausbeute 238 g (97% d.Th.) vom F. 125 bis 128°C.
5 g l-Phenyl-3-trifluoracetyl-2,3,4,5-tetrahydro-6-brom--7,8-dimethyloxy-lH-3-benzazepin (hergestellt durch Umsetzung der vorstehend beschriebenen Verbindung mit Trifluor-essigsäureanhydrid in Benzol) wird mit überschüssigem Bu-tyllithium in Diethylether bei —78°C umgesetzt. Es wird das 6-Lithiumsalz des 3-Trifluoracetylbutyl-Lithiumaddukts erhalten. Dieses Zwischenprodukt wird ohne Isolierung mit überschüssigem Dimethyldisulfid in Diethylether 15 bis 18 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach der Hydrolyse mit Wasser wird das l-Phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-6-methylthio--7,8-dimethoxy-lH-3-benzazepin erhalten. Es können auch andere Disulfide verwendet werden, insbesondere Di-(tri-fluormethyl)-disulfid, sowie andere N-alkylierte oder N-acy-lierte Benzazepine.
Beispiel 9
2-(2-Methylthio-3,4-dimethoxyphenyl)-ethylamin wird aus 2-Chlorveratrumaldehyd (vgl. L.C. Raiford und R. P. Perry, J. Org. Chem., Bd. 7 (1942), S. 354) dadurch hergestellt, dass zunächst das Ethylenacetal (aus Ethylenglykol durch Säurekatalyse und azeotrope Abtrennung des Wassers) hergestellt wird, das anschliessend mit der Grignard-
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Verbindung aus Magnesium und Dibromäthan in unter Rückfluss kochendem Benzol umgesetzt wird. Die erhaltene Verbindung wird sodann mit Dimethylsulfid umgesetzt. Die Hydrolyse des Acetals mit unter Rückfluss kochender wäss-riger Essigsäure liefert den 2-Methylthioveratrumaldehyd, der mit Nitromethan kondensiert wird. Das erhaltene Produkt wird mit Lithiumaluminiumhydrid zum Phenethylamin reduziert.
26 g 2-(2-Methylthio-3,4-dimethoxyphenyl)-ethylamin werden in einem Ölbad auf 115°C erhitzt. Sodann werden 14,4 g Styroloxid zugegeben, und das Gemisch wird eine weitere Stunde erhitzt. Nach dem Abkühlen auf 30°C wird ein Gemisch von Hexan und Ethylacetat zugegeben. Es wird das N-(2-Hydroxy-2-phenylethyl)-N-[2-(2'-methylthio-3',4'--dimethoxyphenyl)-ethyl] -amin ausgefällt.
15 g dieser Verbindung werden in einem 2:1 Gemisch von Essigsäure und konzentrierter Salzsäure gelöst und 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der grösste Teil der flüchtigen Verbindungen abdestilliert und der Rückstand in Wasser gegossen. Das wässrige Gemisch wird mit 50prozentiger Natriumbicarbonatlösung alkalisch gemacht und 2mal mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatextrakte werden vereinigt, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Es wird das 1-Phe-nyl-2,3,4,5-tetrahydro-6-methylthio-7,8-dimethoxy-lH-3--benzazepin erhalten.
Beispiel 10
Eine Suspension von 5,0 g l-Phenyl-2,3,4,5-tetrahydro--6-methylthio-7,8-dihydroxy-lH-3-benzazepin in 50 ml Benzol wird tropfenweise rasch mit 15 g Trifluoressigsäurean-hydrid versetzt. Die erhaltene Lösung wird eine weitere Stunde gerührt. Sodann werden flüchtige Verbindungen abdestilliert. Es hinterbleibt das N,0,0-Tris-trifluoracetylde-rivat. Dieses Produkt wird in 50 ml Methanol aufgenommen, und in die Lösung wird einige Minuten Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Das Gemisch wird 2 Stunden gerührt. Sodann wird das Lösungsmittel abdestilliert. Es hinterbleibt das l-Phenyl-3-trifluoracetyl-2,3,4,5-tetrahydro-6-methylthio--7,8-dihydroxy-lH-3-benzazepin.
3 g der erhaltenen Verbindung werden mit überschüssigem Methyljodid in Gegenwart von Natriumcarbonat in wässrigem Ethanol bei Raumtemperatur umgesetzt. Das entstandene rohe 7,8-Dimethoxy-6-dimethylsulfoniumjodid wird durch Eindampfen isoliert und sodann 2 Stunden in Kochsalzlösung unter Rückfluss erhitzt. Hierauf werden die flüchtigen Verbindungen abdestilliert,-und der Rückstand wird umkristallisiert. Es wird das l-PhenyI-3-trifluoracetyl--2,3,4,5-tetrahydro-6-methylthio-7,8-dimethoxy-lH-3-benz-azepin erhalten. Die N-Acylgruppe wird durch Behandlung mit einer 5prozentigen Lösung von Natriumhydroxid in wässrigem Methanol bei Raumtemperatur abgespalten. Es wird das l-Phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-6-methylthio-7,8-dimethoxy--lH-3-benzazepin erhalten.
Beispiel 11
Eine Lösung von 5 g l-Phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-6-me-thylthio-7,8-dihydroxy-lH-3-benzazepin-hydrobromid in Tri-fluoressigsäure wird mit einer stöchiometrischen Menge Acetylchlorid in der Kälte umgesetzt. Sodann wird das Reaktionsgemisch in Kochsalzlösung gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Ethylacetatextrakt wird eingedampft. Es wird das entsprechende 7,8-Diacetoxy-Derivat erhalten. Bei Verwendung anderer Alkanoylanhydride oder -chloride werden die entsprechenden 7,8-Dialkanoyl-Derivate erhalten.
Beispiel 12
Eine Lösung von 7,10 g (18,6 mMol) 7,8-Dihydroxy-l--phenyl-6-methylthio-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin--hydrobromid in 120 ml wässrigem Dimethylformamid wird 5 bei 0°C unter Argon als Schutzgas mit lOprozentiger Natronlauge auf einen pH-Wert von 10,0 eingestellt. Sodann wird das kalte Gemisch innerhalb 15 Minuten in kleinen Anteilen mit 13,0 g (76 mMol) Carbobenzyloxychlorid unter gleichzeitiger Zugabe von lOprozentiger Natronlauge ver-10 setzt, so dass der pH-Wert bei 10 bis 10,5 bleibt. Das Gemisch wird sodann 1% Stunden bei 0°C gerührt u. hierauf auf Raumtemperatur erwärmt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit gesättigter Kochsalzlösung verdünnt und 3mal mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatextrakte werden 15 vereinigt und 2mal mit gesättigter Kochsalzlösung rückextrahiert. Der Ethylacetatextrakt wird getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft und zur Abtrennung von restlichem Benzylalkohol auf 75°C/0,1 Torr erhitzt.
Der Rückstand wird in 50 ml Eisessig aufgenommen, 20 auf 15°C abgekühlt und bei 10 bis 15°C innerhalb 5 Minuten mit 14 ml 40prozentiger Peressigsäure versetzt. Die erhaltene Lösung wird auf Raumtemperatur erwärmt und mit weiteren Anteilen 40prozentiger Peressigsäure versetzt, um die Oxidation zum Sulfon zu vervollständigen. Danach wird 25 das Reaktionsgemisch in 800 ml Wasser gegossen und 3mal mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatextrakte werden vereinigt, 2mal mit gesättigter Kochsalzlösung, 3mal mit 5prozentiger Natriumbicarbonatlösung und 2mal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Sodann wird der Ethyl-30 acetatextrakt getrocknet, mit Aktivkohle entfärbt und unter vermindertem Druck eingedampft, bis das Lösungsmittel abgetrennt ist. Es werden 12 g der N-Carbobenzyloxy-6-me-thylsulfonylverbindung erhalten.
Das geschützte Sulfon wird mit 70 ml 38prozentiger 35 Bromwasserstoffsäure in Eisessig 2 Stunden bei Raumtemperatur (behandelt. Sodann wird die Lösung innerhalb 40 Minuten in 1 Liter stark gerührten wasserfreien Diethylether eingetropft. Die überstehende Lösung wird von der entstandenen Fällung dekantiert. Die Fällung wird mehrmals 40 mit frischem Diethylether gewaschen und im Stickstoffstrom getrocknet Es wird das l-Phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-6-me-thylsulfonyl-7,8-dihydroxy- lH-3-benzazepin erhalten.
Nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren können aus anderen Ausgangsverbindungen die entsprechenden 6-45 Trifluormethylsulfonylverbindungen hergestellt werden.
Beispiel 13
Eine 5°C kalte Lösung von 8,6 g (20 mMol) 1-Phenyl--3-acetyl-2,3,4,5-tetrahydro-6-methyIthio-7,8-diacetoxy-lH-50 -3-benzazepin (hergestellt durch Umsetzung der Dihydroxy-verbindung mit überschüssigem Essigsäureanhydrid in Pyridin bei Raumtemperatur) in 40 ml Methanol wird innerhalb von 15 Minuten bei 0°C tropfenweise mit 40 ml einer 0,52M Natriumperjodatlösung (20,8 mMol) versetzt. Das Gemisch 55 wird 15 bis 18 Stunden in. der Kälte stehen gelassen. Sodann wird die entstandene Fällung abfiltriert und mit Methylenchlorid, gewaschen. Die organischen Extrakte werden vereinigt, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in einer Lösung von Chlor-60 Wasserstoff in Ethanol 15 bis 18 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Sodann werden die flüchtigen Verbindungen abdestilliert, und der Rückstand wird in Wasser aufgenommen. Nach dem Neutralisieren mit Ammoniak und der Extraktion mit Ethylacetat wird das l-Phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-6-me-65 thylsulfinyl-7,8-dihydroxy-lH-3-benzazepin erhalten. Das Hydrochlorid wird durch Behandlung mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diethylether hergestellt.
v

Claims (12)

  1. 642 634
  2. 2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R3 ein Wasserstoffatom und R eine Methyl-thio- oder Trifluormethylthiogruppe bedeutet.
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. l-Phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dihydroxy-lH-3-benz-azepine der allgemeinen Formel I
    R
    XO'
    N-R-
    in der R und R3 ein Wasserstoffatom, eine Alkylthio-, Alkyl-sulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Trifluormethylthio-, Trifluorme-thylsulfinyl- oder Trifuormethylslufonylgruppe bedeuten, die Reste R und R3 jedoch nicht gleichzeitig Wasserstoff atome darstellen, Rt ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, C3_5-Alke-nyl-, Hydroxyethyl-, Benzyl-, Phenethyl-, Carbobenzyloxy-oder Alkanoylgruppe, R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Trifluormethyl-, Methyl-, Methoxy- oder Hydroxygrup-pe und X ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl- oder Alkanoylgruppe bedeutet, wobei sämtliche Alkyl- und Alkanoyl-gruppen 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthalten, ihre Salze mit Säuren und ihre quartären Ammoniumsalze.
  3. 3. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R3 eine Methylthiogruppe und R und Rj Wasserstoffatome bedeuten.
  4. 4. Verbindungen nach Anspruch 3 der allgemeinen Formel I, in der R^ ein Wasserstoffatom bedeutet.
  5. 5. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der Rx und R3 Wasserstoffatome, R eine Methyl-thio- oder Trifluormethylthiogruppe und R2 ein Wasserstoffoder Chloratom, eine Methyl-, Trifluormethyl-, Methoxy-oder Hydroxygruppe bedeuten.
  6. 6. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der einer der Reste R und R3 eine Methylthiogruppe und der andere Rest ein Wasserstoff atom und Ri und R2 Wasserstoffatome bedeuten.
  7. 7. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der einer der Reste R und R3 eine Methylthiogruppe und der andere Rest ein Wasserstoffatom, Rt eine Methylgruppe und R2 ein Wasserstoff atom bedeuten.
  8. 8. Verbindungen nach Anspruch 6 in Form der Hydro-bromide.
  9. 9. Verbindungen nach Anspruch 6 in Form der freien Basen.
  10. 10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, in der X ein Wasserstoffatom bedeutet und eines der Symbole R und R3 eine Alkylthio- oder Trifluormethylthiogruppe und das andere Symbol ein Wasserstoff atom bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein l-Phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benz-azepin-7,8-dion der allgemeinen Formel II
    YY \
    O—I ^ n-R^
    / (II)
    O"**
    in der Rj und R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einem Mercaptan der allgemeinen Formel R'-SH, in der R' Alkyl oder Trifluoromethyl bedeutet, umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer Säure in ein Salz überführt.
  11. 11. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, in der X eine 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylgruppe bedeutet und eines der Symbole R und R3 eine Alkylthio- oder Trifluormethylthiogruppe und das andere Symbol ein Wasserstoffatom bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der X, R und R3 die im Anspruch 10 angegebenen Bedeutungen haben, durch das Verfahren nach Anspruch 10 herstellt und die so erhaltene Verbindung mit einem 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylierungsmittel umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer Säure in ein Salz überführt.
  12. 12. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, in der X eine 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthaltende Alkanoylgruppe bedeutet und einer der Symbole R und R3 eine Alkylthio- oder Trifluormethylthiogruppe und das andere Symbol ein Wasserstoffatom bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der X, R und R3 die im Anspruch 10 angegebenen Bedeutungen haben, durch das Verfahren nach Anspruch 10 herstellt und die so erhaltene Verbindung mit einem 1 bis 5 Kohlenstoff atome enthaltenden Acylierungsmittel umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer Säure in ein Salz überführt.
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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5481290A (en) * 1977-11-17 1979-06-28 Smithkline Corp Benzazepin compound
US4171359A (en) * 1978-04-12 1979-10-16 Smithkline Corporation Benz-tetrasubstituted 1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines
US4251525A (en) * 1979-05-25 1981-02-17 Smithkline Corporation 3-Allyl-7,8-dihydroxy-6-halo-1-(4-hydroxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine derivatives
ATE5634T1 (de) * 1979-07-10 1984-01-15 Smithkline Beckman Corporation Synergistische blutdrucksenkende zusammensetzungen.
WO2005035504A2 (en) * 2003-05-22 2005-04-21 Schering Corporation 5-h -benzo [d] naphth [2, 1-b] azepine derivative as selective d1/d5 receptor antagonists for the treatment of obesity and cns disorders

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH555831A (de) * 1967-02-17 1974-11-15 Scherico Ltd Verfahren zur herstellung von neuen benzazepinen.
US3609139A (en) * 1969-04-01 1971-09-28 Sandoz Ag Substituted dibenzdiazonines
US4011319A (en) * 1975-07-02 1977-03-08 Smithkline Corporation Pharmaceutical compositions and methods involving benzazepine derivatives
GB1561305A (en) * 1975-07-02 1980-02-20 Smithkline Corp Benzazepine derivatives and pharmeceutical compositions containing them

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