JPS6040423B2 - ユーフエニル―２，３，４，５―テトラヒドロ―１ｈ―３―ベンズアゼピン類 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は１ーフェニル−２・３・４・５−テトラヒドロ
ーＩＨ−３−ペンズアゼピン類、さらに詳しくは、その
核のベンゼン環に少なくとも３個の置換基（そのうちの
１つは、好ましくは、６−低級アルキルチオ基）を有す
る１群の新規な１ーフエニル−２・３・４・５−テトラ
ヒドローＩＨ−３−ペンズアゼピン類に関する。 該化合物は中枢神経系受容体において著しい作用を発揮
するドーパミン作用薬として有用であり、本発明は該化
合物を含有する医薬組成物および該化合物を用いるドー
パミン作用活性を生じさせる方法も包含する。本発明の
化合物は、式： 〔式中、ＲおよびＲ３は各々、水素または炭素数１〜５
の低級アルキルチオ、ただし、一方はアルキチオ；Ｒ，
およびＲ２は、各々、水素を意味する〕で示される化合
物またはその医薬上許容される非蕪性塩である。 Ｒがメチルチオの式〔１）の化合物が好ましく、また、
９−メチルチオ含有化合物は６ーメチルチオ化合物より
効力は少し弱いが、副作用が少ない。 式〔１〕の遊離塩基と同様な効力を有する医薬上許容さ
れる酸付加塩は公知の方法により、無機または有機酸、
例えば、マレィン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビ
ン酸、バーモ酸、コハク酸、ビスメチレンサリチル酸、
メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、酢酸、シュウ
酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グ
ルコン酸、ァスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン
酸、ィタコン酸、グルコール酸、ｐーアミノ安息香酸、
グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸
、硫酸、シクロヘキシルスルフアミン酸、リン酸および
硝酸などと形成させることができる。 ある種の１−フェニル−２・３・４・５−テトラヒドロ
−ＩＨ−３−ペンズアゼピン類は一般的な製法を含め、
米国特許第３３９３１９２号、第３７９５６８３号、英
国特許明細書第ｉｌ１８６８８号およびスイス国特許第
５５５８３１号に記載されている。 しかしながら、これらの文献には、本発明の化合物のよ
うなペンズートリ置換化合物、６ーメチルチオ置換化合
物およびこのような６−メチルチオ置換化合物の利点に
ついては何らの開示もなされていない。これらの文献に
は７・８−ジヒドロキシ置換−１−フエニル−３ーベン
ズアゼピンおよびそれらの種々の中間体が開示されてお
り、そのうちのいくつかは本発明化合物製造の出発物質
として使用できる。式〔１〕の化合物はジアステレオマ
ーとして存在しえ、ｄまたは１光学異性体に分割できる
。光学異性体の分割は適当な溶媒から、その光学活性酸
との塩を分別結晶させて都合よく行なえる。本明細書に
おいては特に断らない限り、分離されたもの、その混合
物にかかわらず、全ての異性体を包含する。異性体を分
離すると、所望の薬効はしばいよ一方の異性体、通常、
ｄ−異性体において優勢である。明らかなように、式〔
１〕の化合物は７および８位に２個の官能ヒドロキシ基
を有し、これらは所望によりメトキシ、ェトキシ、ブー
トキシまたはィソアミルオキシのような炭素数１〜５の
低級アルコキシ誘導体あるいは０ーアセチル、０ープロ
ピオニルまたは０−バレリルのような炭素数２〜５の低
級アルカノィルオキシ誘導体に変えることができる。 ジメトキシまたはジアセトキシ誘導体がもっとも有用で
あるが、総合的な生物学的作用は若干低い。ジァシロキ
シ誘導体は一般に、実質的な経口活性を有する。式〔１
〕の化合物の低級アルキルまたは低級アルカノィル誘導
体は公知のアルキル化ーアシル化法によって製造される
。 しかし、例えば、０−アルキル化に加え、アルキル化剤
として低級アルキルハラィドを用いると、アルキル化の
過程で硫黄原子のところに低級アルキルスルホニウムハ
ラィドも形成される。例えば、臭化メチルとの反応にお
いては、ジメチルスルホュウムブロマイドが形成される
。これらのスルホニウム塩は所望により、ＩＮ臭化水素
酸中、食塩水中または他の臭素もしくは塩素イオン源中
で加熱するような通常の方法により、０ーアルキル基に
影響を及ぼすことなく親のチオ化合物に変えることがで
きる。式〔１〕の化合物は適当な２一低級ァルキルチオ
ー３・４ージメトキシフエネチルアミンまたは対応する
フェネチルアミノメチルベンジルアルコールを出発物質
として用い、米国特許第３３９３１９２号に記載される
環化反応によって製造することができる。式〔１〕のＮ
−置換誘導体は該環化反応において適当な第３級ァミノ
ァルコールを用いて製造することもできる。しかし、好
ましい方法は、式：で示される７・８ージオンをメタノ
ールまたはエタノールのようなアルコール性溶媒のごと
き適当な不活性有機溶媒中、約室温で所望のメルカブタ
ン（ＲＳＨ：ＲＳは前記Ｒと同じ）と反応させて式：で
示される化合物を得ることである。 この付加反応においては、９−異性体も得られるが、こ
れらの混合物は後記の方法により６および９一異性体に
容易に分離できる。 また、モノ置換異性体の混合物はつぎのようにして６・
９−ジ置換同族体の製造にも用いることができる。式〔
ｍ〕の化合物を２・３−ジクロロー５・６ージシアノー
１・４−ペンゾキノンで酸化し、ついでもう一度、所望
のメルカプタンと反応させて第２の低級アルキルチオ置
換基を９位（または９一異性体を介して６位）に導入で
きる。式

〔０〕および〔ｍ〕の中間体中、Ｒ、Ｒ，およ
びＲ２は前記式〔１〕と同じである。また、この重要な
７・８ージアルコキシ誘導体は式〔１〕の化合物の６−
リチウム誘導体（Ｒ＝Ｌｉ）を適当な低級アルキルまた
はトリフルオロメチルジスルフイドと、エーテルまたは
テトラヒドロフランのような反応体が可溶な不活性有機
溶媒中、無水条件下、室温または高温で反応させても都
合よく製造できる。 ７・８ージメトキシ誘導体は、７・８−ジヒドロキシ同
族体をジアゾメタンと反応させても製造できる。 もちろん、該ジアルコキシ誘導体は前記の通常の環化反
応によっても都合よく製造される。式〔１〕の化合物、
それらの低級アルキルェーテルもしくはェステルおよび
それらの非毒性の医薬上許容される付加塩は新規なドー
パミン作用性効果を有する。 ドーパミン作用性化合物は中枢神経系、ことに脳におけ
るドーパミン受容体ならびに末梢心臓血管系に影響を及
ぼすような末梢ドーパミン受容体に対する二重の効果を
有することがよく知られている。この後者の効果は啓皿
流を増加させ、降圧作用を生じる。 これは、いまいま、麻酔した正圧性の犬に化合物を５分
間隔で増量しながら静脈内注入し、種々の心臓血管パラ
メーターを測定することによって測定できる。腎臓血管
抵抗に対する作用は啓皿流球ｓよび動脈血圧の変化から
計算できる。該作用は腎臓血管抵抗の１５％減少を生じ
る累積用量であるＥＤ，５値〔Ｒ＝Ｂ．Ｐ．（肋Ｈｇ）
／Ｂ．Ｆ．（机上／分）〕として示される。６−低級ア
ルキルチオ基を有する式〔１〕のペンズアゼピン化合物
はことに、ウンゲルステットら（Ｕｎｇｅｒｓｔｅｄｔ
ｅｔａｌ．、ＢｒａｉｎＲｅｓｅａｒｃｈ２４、４８５
〜４９３（１９７０）〕によって記載されている標準的
な動物薬理テストの変法を用いて示される中枢ドーパミ
ン作用性活性により抗パーキンソン症候群作用を有する
。 この方法は、黒質の広い片側性病変を有するラットの薬
剤誘発回転に塞いている。要約すると、このテストはあ
らかじめ黒質ドーパミン系に６一ヒドロキシドーパミン
病変を起させたラットにおける回転動作を定量的に記録
することからなる。左黒質における片側性脳病変は左尾
部のドーパミン受容体を過敏にし、黒質の細胞を変質さ
せる。これらの病変は尾部の神経伝達ドーパミン源を破
壊するが、尾部細胞およびそのドーパミン受容体を無傷
のまま残している。薬剤によるこれらの受容体の活性化
は脳の病変側に関して反対方向の回転を出じさせ、該薬
剤の中枢ドーパミン作用性活性の尺度として使用される
。Ｌ−ドーパやアポモルフインのようなパーキンソン症
涙群の抑制において隣床的に有効効であることが知られ
ている化合物もこのラット回転テストにおいて活性であ
る。 これらの化合物は直嬢ドーパミン受容体を活性化し、病
変ラットに反対方向の回転運動を起こさせる。回転活性
は投与後（通常、腹腔内）２時間で５００回の反対方向
の回転を起こさせる化合物の能力として定義される。 ２時間当り５００回の反対方向の回転を起こさせる用量
をＲＤ５ｏｏ値として表わす。 式〔１〕のドーパミン作用性化合物の生物スペクトルの
意外な性質は末梢受容体における活性よりも中枢活性に
すぐれていることであ。 例えば、７・８−ジヒドロキシ−６−メチルチオー１−
フエニル−２・３・４・５ーテトラヒドロー３−ＩＨ−
ペンズアゼピン臭化水素酸塩はＲＤ５。ｏｏ．１８（０
．０６〜０．２９）の９／ｋ９（０．１４の９／ｋ９塩
基）で、６−水素同族体の８倍もの活性を有し、ききが
より早く、活性がより持続する。この化合物のＥＤ，５
は３７２で該６−水素同族体よりＩＭ音少ない。７・８
−ジヒドロキシ−９ーメチルチオー１ーフヱニルー２・
３・４・５−テトラヒドロ−３一ＩＨーベンズアゼピン
臭化水素酸塩はＲＤ５ｏｏ４．８の９／ｋ９（３．８の
９／ｋ９塩基）で、６−水素同族体よりも３倍活性であ
る。 高級アルキルチオ、すなわち、メチルチオ以外のもの、
ならびに６・９ージ置換同族体はこの回転テストにおい
てメチルチオ基を有する好ましい化合物より弱い活性を
示した。本発明のドーパミン作用性活性を有する医薬組
成物は式〔１〕の化合物、異性体またはその医薬上許容
される酸付加塩の、動物または人間に所望の薬効を生じ
させるに充分な、かつ、非議性量を許容される方法に従
って非毒性の医薬担体と合して通常の投与単位形に製造
される。 該組成物には投与単位当り約２．５の９〜約１０００の
９の範囲から選ばれる非毒性有効量の該活性成分を含有
させることが好ましいが、この量は所望の生物学的活性
および患者の状態に依存する。本発明の医薬組成物およ
び方法のもっとも望ましい目的はパーキンソン病を治療
し、この中枢神経系異常に苦しむ患者に一般的な発作を
軽減もしくは予防することにある。用いる医薬担体とし
ては、例えば、固体でも液体でもよい。 固体担体の例としては、乳糖、白陶士、ショ糖、タルク
、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸
マグネシウム、ステアリン酸などが挙げられる。液体担
体の例としては、シロップ、落花生油、オーＪーブ油、
水などが挙げられる。同様に、担体または稀釈剤にはモ
ノ‐ステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリ
セリルの単独またはワックスと併用のようないずれの公
知の遅延物質も包含される。種々の剤形が採用できる。 すなわち、固体担体を用いる場合は錠剤、ハードゼラチ
ンカプセル入り粉末もしくは額粒またはトローチもしく
はロゼンジとすることができる。固体担体の量は広範に
変えることができるが、約２軌９〜約１夕が好ましい。
液体担体を用いる場合はシロップ、乳液、ソフトゼラチ
ンカプセル、アンプル入りのような滅菌注射液または水
性もしくは非水性液体懸濁液とすることができる。該医
薬組成物は所望の最終製品に適した成分の混合、顎粒化
、要すれば打錠または種々の混合および溶解を含む公知
の方法に従って製造される。 前記の本発明のドーパミン作用性活性を生じさせる方法
は該作用の必要な患者に式〔１〕の化合物またはその医
薬上許容される酸付加塩の非毒性、かつ、有効量を、通
常、医薬担体として投与することからなる。投与経路は
刺激すべきドーハミン受容体に該活性化合物を効果的に
輸送できる経口または非経口のようないずれの経路でも
よく、経口経路が好ましい。有利には、１日の用量約１
５０雌〜約１．５夕の範囲で１日数回（例えば２〜３回
）等用量を投与する。この方法を行なうと、最小の副作
用で抗パーキンソン症候群作用を生じさせることができ
る。つぎに実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明す
るが、これらに限定されるものではない。 実施例 １７・８ージヒドロキシー１ーフエニルー２・
３・４・５ーテトラヒドロ−ＩＨ一３−ペンズアゼピン
臭化水素酸塩３４夕（０．１０１モル、米国特許第３３
９３１９２号）のメタノール２７５私中懸濁液に２・３
ージク００−５・６ージシアノー１・４−ペンゾキノン
２５．２夕（０．１１１モル）のメタノール１２５Ｍ中
溶液を加える。 この添加はアルゴン雰囲気下、０℃で欄拝しながら速か
に行なう。０℃で１時間燈梓後、反応混合液を炉過し、
燈色沈澱を冷メタノール７５の‘、酢酸エチル１００の
Ｚ、ついでジェチルェーテル１００の上で洗浄する。 真空下、室温で乾燥後、１ーフェニルー２・３・４・５
ーテトラヒドローＩＨ−３ーベンズアゼピンー７・８−
ジオソ臭化水素酸塩３２．８夕（０．９８モル、９７％
）を得る。融点１６４〜１６５００（分解）元素分析、
Ｃ，６日，５Ｎ０２・ＨＢｒ・１／４ＬＯとして計算値
（％）：Ｃ、５６．３４：日、４．８４：Ｎ、４．１１
実測値（％）：Ｃ、５６．０２；日、４．７６；Ｎ、４
．０１１−フエニルー２・３・４・５−テトラヒドロー
ＩＨ一３−ペンズアゼピン−７０８ージオン５夕（０．
０１５モル）、前記の塩から生じさせる）のメタノール
１５０の‘中樫梓懸濁液に過剰のメチルメルカプタソを
速やかに通気させる。 該褐色のキノンは速やかに溶解し、淡黄色溶液が得られ
る。これを蒸発させて残湾（７・８ージヒドロキシ−６
−メチルチオおよび９−メチルチオ−１−フエニル−２
・３・４・５−テトラヒドロ−ＩＨ一３−ペンズアゼピ
ン臭化水素酸塩の混合物）５．５夕を得る。この９一異
性体は残澄をメタノールに溶解し、雲点まで酢酸エチル
を加えることにより直接結晶させることができるが、こ
の物質（２．２夕）は少量の６−異性体を含む。より効
果的な分離はシリカゲル上でクロマトグラフィーに付し
て行なえる。該異性体温合物３．３夕をメタノール３．
２のに溶解し、クロロホルムで８０地に稀釈する。この
溶液をシリカゲルカラム（１００夕、４．５×１５肌）
にのせ、メタノール濃度を順次増加させたクロロホルム
ーメタノール１０００叫（５％〜２０％メタノール）で
勾配溶離させる。６一異性体が最初に熔出し、６−およ
び９一異性体の混合物、ついで、９一異性体が溶出する
。 純粋な６一異性体を含有するフラクションを合し、蒸発
させて残燈１．４夕を得、エタノール−酢酸エチルから
結晶させて６一異性体０．６４夕（０．００１７モル、
１１％）を得る。融点２５８℃（分解）元素分析、Ｃ，
７日，９Ｎ０２Ｓ・ＨＢｒとして、計算値（％）：Ｃ、
５３．４１：日、５．２７；Ｎ、３．６６；Ｓ、８．３
９実測値（％）：Ｃ、５３．４１：日、５．１０：Ｎ、
３．５５；Ｓ、８．６４純粋な９−異性体を含有するフ
ラクションを蒸発させて残澄を得、直接結晶させた２．
２９と合する。 メタノール−酢酸エチルから再結晶させて純粋な９−異
性体１．２５夕（０．００３４モル、２２％）を得る。
融点２７０ｑ０（分解）元素分析、Ｃ．７日，９Ｎ０２
Ｓ・ＨＢｒとして、計算値（％）：Ｃ、５３．４１：日
、５．２７；Ｎ、３．６６；Ｓ、８．３９実測値（％）
：Ｃ、５３．１５：日、５．３３：Ｎ、３．５８：Ｓ、
８．２４実施例 ２ ６−および９−低級アルキルチオ−７・８ージヒドロキ
シー２・３・４・５−テトラヒドロー１ーフェニル−３
−ＩＨーベンズアゼピンの製造１その三つ口丸底フラス
コにマグネット・スターラ、アルゴンガス導入および排
出管および粉末添加用炉斗をとりつける。 該排出管は排出ガスを次亜塩素酸ナトリウム溶液（商標
ＣＬＯＲＯＸ）中に通過させ、連行メルカプタンが除去
できるようにさせる。適当なアルキルメルカプタン３〜
３．７の【（０．０４１〜０．０７モル）のメタノール
３００必中礎梓溶液に粉末添加用炉斗から１ーフヱニル
−７・８ージオンー２・３・４・５−テトラヒドロー３
一ＩＨーベンズアゼピン臭化水素酸塩１０夕（０．０３
モル）を加える。添加は少しずつ、溶液の最初の濃いレ
ンガ色が淡い澄色に変化した後、つぎの分を加えるよう
な速度で行なう。この工程は完了までに、通常、約１０
分を要する。得られた黄色溶液をさらに１５〜３淵ご間
燈拝し、ついで減圧下で蒸発させる。油状の残澄をシリ
カゲル上でクロマトグラフィーに付し、クロロホルム中
５〜１５％メタノールで生成物を勾配熔離させる。６一
および９一異性体の比は約１：２で６−異性体が最初に
溶出する。 しかし、完全に分離させるには通常、クロマトグラフィ
ーをくり返すことが必要である。すなわち、粗生成物の
収率は比常に高いが、純粋な異性体の単離収率は比較的
低い。つぎの第１表に臭化水素酸塩として分離した異性
体の融点、元素分析値および単離収率を示す。 第１表実施例 ３ 成 分 双９／カプセル ６ーメチルチオー７・８−ジヒドロキシー１ーフエニル
ー２・３１４・５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ペンズア
ゼピン（酸付加塩として）１２５（遊離塩基として） ステアリン酸マグネシウム ２乳 糖
２００これらの成分を
よく混合し、ハ−ドゼラチンカプセルに入れる。 このカプセルは治療の必要な患者に１日１〜５回経口投
与してドーパミン作用性または抗パーキンソン症候群作
用を発揮させる。実施例 ４成 分
雌／錠 ９ーメチルチオー７・８ージヒドロキシー１−フエニル
−２・３・４・５ーテトラヒドローＩＨ−３ーベンズア
ゼピン（酸付加塩として）２００（遊離塩基として） コーンスターチ ３０
ポリビニルピロリドン １２コーン
スターチ １６ステアリン酸
マグネシウム ３はじめの２つの成分を
よく混合して頬粒化する。 得られた額粒を乾燥し、残りの成分と混合し、打錠する
。このようにして得られたカプセルまたは錠剤は前記の
用量範囲で、パーキンソン病症候の治療のような中枢ド
ーパミン受容体刺激の必要な動物または人間に経口的に
投与される。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ＲおよびＲ＿３は、各々、水素または低級アル
   キチオ、ただし、一方はアルキチオ；Ｒ＿１およびＲ＿
   ２は、各々、水素を意味する〕で示される化合物または
   その医薬上許容される非毒性塩。 ２ Ｒがメチルチオである前記第１項の化合物。 ３ Ｒ＿３がメチルチオである前記第１項の化合物。 ４ 非毒性の医薬上許容される酸付加温の形である前記
   第２項または第３項の化合物。 ５ 臭化水素酸塩である前記第４項の化合物。 ６ 塩基の形である前記第２項または第３項の化合物。 ７ 非毒性かつ有効量の式：▲数式、化学式、表等があ
   ります▼ 〔式中、ＲおよびＲ＿３は、各々、水素または低級アル
   キチオ、ただし、一方はアルキチオ；Ｒ＿１およびＲ＿
   ２は、各々、水素を意味する〕で示される化合物または
   その医薬上許容される非毒性塩および医薬担体からなる
   ことを特徴とする抗パーキンソン症候群用医薬組成物。 ８ 該化合物が６−メチルチオ−７・８−ジヒドロキシ
   −１−フエニル−１Ｈ−３−ベンズアゼピンまたはその
   非毒性の医薬上許容される酸付加塩である前記第７項の
   医薬組成物。 ９ 式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１およびＲ＿２は後記と同じである〕で示
   される化合物を式：Ｒ′ＳＨ 〔式中、Ｒ′はアルキルを意味する〕 で示されるメルカプタンと反応させ、所望により、酸と
   反応させて酸付加塩を形成させることを特徴とする式：
   ▲数式、化学式、表等があります▼〔式中、ＲおよびＲ
   ＿３は、各々、水素またはアルキルチオ、ただし、一方
   はアルキルチオ；Ｒ＿１およびＲ＿２は、各々、水素を
   意味する〕で示される化合物またはその酸付加塩の製法
   。 １０ ＲまたはＲ＿３がメチルチオである前記第９項の
   製法。