CH644106A5 - Verfahren zur herstellung von 1,6-methano-3-benzazocinen. - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
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- C07D223/32—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems containing carbocyclic rings other than six-membered
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Description
Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung einer neuen Gruppe von Hexahydrobenzazocin-Derivaten, die durch eine 1,6-Methano-Gruppe gekennzeichnet sind.
Analgetische Mittel sind seit undenklichen Zeiten verwendet worden, jedoch weisen viele der bekannten und höchst wirksamen analgetischen Mittel, wie z.B. Morphin und Codein, ausser ihrer ausgezeichneten analgetischen Wirkung auch noch unerwünschte Nebenwirkungen auf.
Da im allgemeinen die Verbindungen, welche neben ihrer analgetischen Wirkung keine Abhängigkeitserscheinungen zeigen, auch narkotische Antagonist-Eigenschaften aufweisen, haben viele Analgetika, welche auch narkotische Antagonisten sind, keine praktische Verwendung gefunden wegen ihrer Wirkung auf das zentrale Nervensystem, die gewöhnlich von antagonistischer Wirksamkeit herrühren.
Hexahydrobenzazocine mit schwachen analgetischen Eigenschaften sind in der kanadischen Patentschrift 884 889 beschrieben. Eine Vielzahl von Verbindungen, die in die Benzomorphan-Reihe gehören, ist von E. L. May und J. G. Murphy in J. Org. Chem. 20,257 (1955) und von zahlreichen weiteren Bearbeitern, z. B. A. E. Jacobson, «Structure-Ac-tivity Relationships of Analgésies and.their Antagönists» in «Handbook of Psychopharmacology», L.L. Iversèn, S.D. Iversen und S.H. Snyder, ed., Plenum Pubi. Corp.'(1976) beschrieben worden.
Die Benzomorphane sind Benzazocine, welche durch eine 2,6-Methylengruppe überbrückt sind und auf diese Weise aus der bizyklischen Struktur der Benzazocin-Mutterver-bindung eine trizyklische Struktur bilden.
Rogers et al. in J. Med. Chem. 18 (10); 1036-1038 (1975) hat beobachtet, dass der zusätzliche Ring der Benzomorphane einen Zuwachs an Konformationsstabilität bringt, die in den beweglicheren Benzazocinen nicht vorligt, und er mutmasst, dass diese verringerte strukturelle Beweglichkeit in erster Linie verantwortlich ist für die höhere Bindungsenergie zwischen Benzomorphanen und dem Opiat-Rezeptor, verglichen mit den Benzazocinen. Es ist denkbar, dass die stärker symmetrische 1,6-Methano-Gruppe der neuen Verbindungen einen ähnlichen Effekt hat.
30 Chang et al. beschreibt in J. Med. Chem. 14(10); 1011 .{1971) die Synthese von 3-Methyl-l,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-methano-3-benzazocinen. Keine der dort beschriebenen Verbindungen zeigt jedoch analgetische Wirkung im «tail-pinch»-Standardtest, und 3 der Verbindungen bewirken 35 Konvulsionen bei den behandelten Tieren.
Michne et al. berichtet in J. Med. Chem. 15 (12); 1278 (1972) über eine Reihe von 2,6-Methano-3-benzazocin-Deri-vaten. Alle diese Verbindungen haben eine Sauerstoffunk-tion (Keto oder Hydroxylgruppe) in 1-Stellung und zeigen 40 sowohl agonistische als auch antagonistische Wirkung.
In J. Hetero-Chem. 1; 773 (Aug, 1970) beschreiben Mo-kotoff et al. B-Norbenzomorphane odder 1,5-Methano-2,3,4,5-tetrahydro-lH-2-benzazepine, in welchen das Stickstoffatom eines siebengliedrigen heterozyklischen Rings di-45 rekt an ein benzylisches Kohlenstoffatom gebunden ist und der heterozyklische Ring an einem Benzolring sitzt. Diesen Verbindungen fehlt das «zentrale» Kohlenstoffatom, das in fast allen bekannten Analgetika mit morphinartiger Wirksamkeit vorkommt; die beschriebenen Verbindungen zeigten so eine schwächere analgetische Wirkung und waren stärker toxisch als die vergleichbaren 6,7-Benzomorphane. Ein Vergleich mit den Methoxy-Analoga von G-Norbenzomor-phanen zeigt überraschend eine stärkere analgetische Wirkung als bei den entsprechenden 6,7-Benzomorphanen (Ja-55 cobson et al., J. Med. Chem. 13; 7 (1970).
Sallay, US-PS 3 819 614 und Takeda et al., J. Med. Chem. 13 (4); 630 (1970) beschreiben 2,7-Methano-3H-3-Benzazocine, in welcher der Benzolring an einen 9gliedrigen heterozyklischen Ring gebunden ist. In Übereinstimmung 60 mit früheren Untersuchungen sind diese analgetischen Verbindungen durch das Stickstoffatom in dem hererozykli-schen Ring gekennzeichnet, welcher das «zentrale» Kohlenstoffatom mit der benzylischen Gruppe teilt, was für die meisten bekannten Analgetika mit morphinartiger Wirksamkeit 65 zutrifft.
Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Herstellung einer neuen Gruppe von Hexahydrobenzazocinderivaten, welche eine analgetische Wirkung besitzen, die mit der von Codein
5 644106
und Morphin vergleichbar ist, die jedoch keine physische Gemäss der vorliegenden Erfindung werden also Verbin-
Abhängigkeit hervorrufen und keine narkotischen Antago- düngen hergestellt, welche in Form ihrer freien Base die fol-
nist-Eigenschaften besitzen. gende allgemeine Formel haben:
in welcher Rt, R2, Rs, R6 und R7 die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben.
Von diesen Verbindungen ausgehend, können Verbindungen der folgenden Formel:
oder
(Ia)
(Ib)
hergestellt werden, in welchen R4 Alkyl, Alkenyl oder Al-kynyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl, Cycloal-kylalkyl, Cycloalkylalkenyl, Cycloalkenyl, Cycloalkenylal-kyl, Aralkyl oder Aralkenyl mit bis zu 9 Kohleristoffatomen bedeutet, das durch Amino, Morpholino, Thienyl, Furfuryl, Tetrahydrofurfuryl, Piperidino, Pyrrolidino, Hexamethylen-amino, Piperazino, Alkylpiperazino, Alkylamino oder Dialkylamino mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyl, Alkoxy, Alkanoyl oder Alkanoyloxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder durch Halogen, Trifluormethyl, Cyano oder Hydroxyl substituiert sein kann; aromatisches oder nichtaromatisches heterocyclisches Alkyl ist, das durch Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl oder Amino substituiert sein kann, und ihrer Salze mit Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 eine Verbindung der Formel IV.a oder IVb herstellt und diese Verbindung entsprechend alkyliert.
Bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Formeln sind solche gemäss den nachstehenden Definitionen:
(a) Verbindungen, in welchen Rt Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkanoyl oder Alkanoyloxy mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und insbesondere Hydroxy und Acetyl ist;
(b) Verbindungen, in welchen R2 Wasserstoff ist;
(c) Verbindungen, in welchen R4 Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Cycloalkylalkenyl, Cycloalkenyl, Cycloalkenylalkyl, Alkylphenyl, Phenylalkyl oder aromatisch- oder nichtaromatisch-heterocyclisches Alkyl ist, das durch Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl oder Amino substituiert sein kann;
(d) Verbindungen, in welchen R4 Methyl, Allyl, Dime-40 thylallyl, 2-Phenyläthyl, Cyclobutylmethyl oder Cyclo-
propylmethyl;
(e) Verbindungen, in welchen R4 (2-Tetrahydrofur-furyl)-methyl oder (2-Furfuryl)-methyl ist;
(f) Verbindungen, in welchen R5 Wasserstoff, Alkyl, 45 Alkoxy, Alkanoyl oder Alkanoyloxy oder Alkoxycarbonyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest, Phenyl oder Benzyl ist;
(g) Verbindungen, in welchen R5 Wasserstoff, Methyl, Phenyl oder Acetoxy, insbesondere Wasserstoff oder Methyl so ist;
(h) Verbindungen, in welchen das eine der R6 und R7 Wasserstoff und das andere der R6 und R7 Wasserstoff, Hydroxy, Alkyl oder Alkoxy, vorzugsweise mit 1-3 Kohlenstoffatomen ist, insbesondere dann, wenn R7 = OH und/
55 oder Rs = CH3;
(i) Verbindungen, in welchen R6 oder R7 Phenyl, Tolyl oder Benzyl ist;
(j) Verbindungen, in welchen das vorhandene Halogen als Chlor oder Brom vorliegt;
60 (k) Verbindungen, in welchen jedes der Rl5 R2, R3, R5, Rg und R7 eine oder mehrere der genannten, bevorzugten Definitionen erfüllt;
(1) Verbindungen, in welchen R6 oder R7 Wasserstoff ist, während die andere Position ebenso wie Rs Alkylgrup-65 peh mit insgesamt 2-5 Kohlenstoffatomen für beide Positionen trägt, und
(m) Verbindungen, in welchen R6 oder R7 Wasserstoff ist, während die andere Position ebenso wie Rs und R4
644 106
6
Alkylgruppen trägt, wobei die Gesamtzahl an Kohlenstoffatomen an den drei alkylierten Stellungen 3 bis 7 beträgt.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der oben gegebenen Formel IVa oder IVb nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 und zu den Verbindungen der oben gegebenen Formel Ia oder Ib nach dem Verfahren gemäss Anspruch 6.
Die Reduktion zu den Verbindungen der Formel IVa oder IVb kann durch Anwendung einer Vielzahl bekannter Lactamreduktionsmethoden erfolgen, z.B. nach Verfahren analog denen, die beschrieben sind in J. Heterocycl. Chem. 7, 773 (1970); J. Med. Chem. 13 (1), 7 (1970); J. Med. Chem. 18 (12), 1266 (1975) usw.
Die als Ausgangsprodukte verwendeten polycyclischen ß-Lactame der Formel IIa oder IIb können analog dem im J.A.C.S. 95 (6), 1968 (1973) beschriebenen Verfahren aus den entsprechenden Benzonorbornadienen durch Umsetzung mit Chlorosulfonylisocyanat hergestellt werden, wobei sich das N-Chlorosulfonyl-ß-lactam bildet, welches danach reduziert wird, z.B. mit Natriumsulfit unter Bildung des polycyclischen ß-Lactams.
Die relative Ausbeute an den Isomeren II (a) und II (b) kann durch Verwendung eines Benzonorbornadiens variiert werden, welches in 6-Stellung (entsprechend Rs in der obigen Formel) eine bekannte o- oder p- dirigierende Gruppe trägt; so führt z.B. ein Methyl- oder vorzugsweise Methoxy-
Substituent zu einer höheren Ausbeute an dem Isomeren II (a), in welchem die Carboxygruppe in grösster Nähe zur Methoxy-Gruppe ist, während ein Fluor-Substituent bei Rs den entgegengesetztenEffekt hat und zu höherer Ausbeute 5 an dem Isomeren II (b) führt.
Die Verätherung der polycyclischen ß-Lactame der Formel II an dem Ring-Kohlenstoffatom, welches sowohl dem Ring-Stickstoffatom als auch der überbrückenden 1,6-Me-thano-Gruppe benachbart ist, kann z.B. durch photochemi-lo sehe Ringerweiterung analog dem Verfahren, das in.
J.A.C.S. 95 (6), 1968 (1973) beschrieben ist, wobei sich als Zwischenprodukt ein Lactamäther der obigen Formel lila oder Illb bildet, durchgeführt werden.
Verbindungen der Formel Ia oder Ib, welche in 3-Stel-xs lung einen Substituenten R4 tragen, werden dann hergestellt, indem das sekundäre Aminwasserstoffatom mit dem gewünschten Rest substituiert wird, und zwar nach Methoden, die für analoge N-Substitutionen von Benzomorphanen, Benzazocinen und verwandten Verbindungen bekannt sind, 20 z.B. aus der kanadischen Patentschrift 884 889 und der US-PS 3 856 795.
Zu den Verbindungen der vorliegenden Formeln IVa und Ia gehören ausser denen der nachstehenden Beispiele deshalb auch die folgenden bevorzugten Verbindungen (Formel 25 Ia, in welcher R2 und R7 (ß) jeweils Wasserstoff ist):
N—R,
Verbindung
Rl
Nr.
1
-H
2
-H
3
-H
4
-H
5
-H
6
-H
7
-H
8
-OH
9
-OH
10
-OH
II
-OH
12
-OH
13
-OH
14
-OH
15
-OH
16
-OH
17
-OH
18
-OH
19
-OH
20
-OH
R *
R5
r,
6(a)
-h -ch3
-ch2ch2c6h5 -ch2ch2ch3
-ch 2-<[
-hc2-ch=ch2
-ch2-ch=c:
-h -ch3
-ch2ch2c6h5 -ch2ch2ch3
-ch2-<3
-ch,
,ch3 ch3
T3
-ch2-ch=ch2
xch3
-ch2-ch=c nch3
-h -ch3
-ch2ch2c6hs -ch2ch2ch3
-ch2-<[
-h
-h -H -h
-h
-h
-H
-h -h -h -h
-h
-h
-h -H -ch3
-ch3 -ch3 -ch3
-ch3
-h -h -h -h
-h
-h
-h
-h -h -h -h
-h
-h
-h
-h
-h -h -h -h
-h
7
644106
Verbindung R, R4 R5 Rö(a)
Nr.
21 -oh -ch2-ch=ch2 -ch3 -h
/ch3
22 -oh -ch2-ch=c -ch3 -h ch3
23 -oh -h -ch3 -ch3
24 -oh -ch3 -ch3 -ch3
25 -oh -ch2ch2c6h5 -ch3 -ch3
26 -oh -ch2-<j -ch3 -ch3
/CH3
27 -oh -ch2-ch=c' -ch3 -ch3
ch3
28 -oh -h -h -ch3
29 -oh -ch3 -h -ch3
30 -oh -ch2ch2c6h5 -h -ch3
31 -oh -ch2-<] -h -ch3
/CH3
32 -oh -ch2-ch = c -h -ch3
\:h
33 ch3c-0- -h 3 -h -h
1t o
34 ch3c-0- -ch3 -h -h ii o
35 ch3c-0- -ch2ch2c6h5 -h -h
O
36 ch3ç-0- -ch2-<^j
O
'II
o o
o
}c-
II
o
J2 H3
42 ch3c-0- -ch2-ch=ct -ch3 -h
» Vn
O ^"3
43 ch3c-0- -h -ch3 -ch3
O
44 ch3c-0- -ch3 -ch3 -ch3
O
45 CH3C-o- -ch2ch2c6h5 -ch3 -ch3
-h -h
/CH3
37 ch3c-0- -ch2-ch=c. -h -h ch3 -h -h
38 ch3c-0- -h -ch3 -h
II
o
39 ch3c-0- -ch3 -ch3 -h
If o
40 ch3c-q- -CH2ch2c6hs ' -€h3 -h
O
41 CH3C-o- -ch2-<^ -ch3 -h
46 ch3c-0- -ch2-<(] -ch3 -ch3
106
8
Verbindung R, R4 Rs R6(o)
Nr.
ch3
/
47 CH3C-o- -ch2-ch=c -ch3 -ch3
Ä CH3
-ö
II
3
48 CH3C-o- -h -h -ch3
O
49 CH3C-o- -ch3 -h -ch3
II 3
o
50 CH3C-0- -ch2ch2c6h5 -h -ch3
<ü>
51 CH3C-0- -ch2^j -h -ch;
d)
/CH3
52 CH3C-o- -ch2ch=c -h -ch3
& ch3
53 -oh -h -c6h5 -ch3
54 -oh -ch3 -c6h5 -ch3
55 -oh -ch2ch,c5hs -c6hs -ch3
56 -oh -ch2-<] . . -c6h5 -ch
/CH3
57 -oh -ch2ch=c" -c6h5 -ch3
ch3
58 -oh -h -C6hs -h
59 -oh -ch3 • -c6hs -h
60 -oh -ch2ch2c6hs -c6hs -h
61 -oh -ch2-<] -cshs -h
/CH3
62 -oh -ch2ch=c -c6hs . -h
VCH3
3
63 -h -ch2a, ) -h -h
O
64 -oh -ch2-^ ) -h -h
O
° n
65 CH3C-o- -ch2-1^ ) -h -h
O
66 -h -CH2-iv ) -CH3 -h
O
67 -oh -ch2\ ) -ch3 -h
O
O
II , ,
68 ch3c-0- -ch2\ ) -ch, -h
O
69 -oh -CU2-\ J C6hs- -h
O
9
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Verbindungen der Formel IVa oder IVb und Ia oder Ib, die ein Asymmetriezentrum aufweisen, werden normalerweise in racemischer Form erhalten. Die Racemate können in ihre optischen Antipoden nach einer Vielzahl von bekannten Methoden getrennt werden, die in der Literatur beschrieben sind; die chemische Trennung wird bevorzugt. Nach dieser Methode werden aus dem racemischen Gemisch durch Umsetzung mit einem optisch aktiven Hilfsmittel Dia-stereomere gebildet. So kann z. B. eine optisch aktive Base mit einer Carboxylgruppe umgesetzt werden, oder es kann eine optisch aktive Säure mit der Aminogruppe einer erfin-dungsgemässen Verbindung umgesetzt werden. Es können diastereomerische Salze von basischen Verbindungen mit optisch aktiven Säuren gebildet werden, z.B. mit (+)-und (-)-Weinsäure, Dibenzoyl-(+)-und(—)-Weinsäure, Diace-tyl-(+)-und (—)-Weinsäure, Camphersäure, ß-Camphersul-fonsäure, (+)-und (—)-Mandelsäure, (+)-und (—)-Malein-säure, (+)-und (—)-2-Phenylbuttersäure, (+)-und (—)-Di-nitrodiphensäure oder (+)-und (—)-Milchsäure. In ähnlicher Weise können Esterdiastereomere gebildet werden durch Veresterung von Verbindungen, die eine freie Carb-oxyl-Gruppe haben, mit optisch aktiven Alkoholen, wie z. B. Borneol, Methol oder 2-Octanol. Die auf diese Weise erhaltenen Gemische von diastereomerischen Salzen und/oder Estern können durch selektive Kristallisation getrennt werden. Die gewünschten optisch aktiven Verbindungen können gewonnen werden durch hydrolytische Trennung der isolierten diastereomerischen Verbindung.
Eine basische Verbindung der Formeln IVa und IVb oder Ia und Ib kann unter Verwendung einer Säure in das entsprechende Salz umgewandelt werden. Geeignete Säuren für diese Umsetzung sind solche, welche physiologisch akzeptable Salze liefern. Geeignete organische und anorganische Säuren sind dem Fachmann geläufig; zu ihnen gehören z. B. aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische und heterocyclische mono- oder polybasische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Trimethylessigsäure, Diäthylessigsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Hydroxybernstein-säure, Aminocarbonsäure, Sulfaminsäure, Benzoesäure, Sa-licylsäure, Phenylpropionsäure, Citronensäure, Glucon-säure, Ascorbinsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Me-thansulfonsäure, Äthansulfonsäure, ß-Hydroxyäthansulfon-säure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalinmono- und -disul-fonsäuren, Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren, wie z. B. Salzsäure und Bromwasserstoffsäure, und Phosphorsäure, z.B. Orthophosphorsäure.
Dank ihrer analgetischen Wirkung sind die Verbindungen der Formeln I (a) und I (b) wertvolle Mittel in der Human* und Veterinärmedizin. Sie können z. B. in der gleichen Weise verabreicht werden wie die bekannte analgetische Verbindung Pentazocin.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können im Gemisch mit herkömmlichen Exzipienten angewandt werden; das sind pharmazeutisch akzeptable, organische oder anorganische Trägermaterialien, die für die parenterale, enterale oder topische Applikation geeignet sind und mit dem Wirkstoff nicht in schädlicher Weise reagieren. Zu den geeigneten pharmazeutischen akzeptablen Trägermaterialien gehören z.B. Wasser, Salzlösungen, Alkohole, pflanzliche Öle, Polyäthylenglykole, Gelatine, Lactose, Amylose, Ma-gnesiumstearat, Talkum, Kieselsäure, Viskose, Paraffine, Parfumöl, Fettsäuremonoglyceride und -diglyceride, Pen-taerythritfettsäureester, Hydroxymethylcellulose, Polyvinyl-pyrrolidon usw. Die pharmazeutischen Präparate können sterilisiert und gewünschtenfalls mit Hilfssubstanzen vermischt werden, wie z.B. Gleitmitteln, Konservierungsmitteln, Stabilisatoren, Netzmitteln, Emulgatoren, Salzen zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Farbstoffen, Geschmacksstoffen und/oder aromatischen Substanzen usw., welche mit dem Wirkstoff nicht in nachteiliger Weise reagieren.
Für die parenterale Applikation sind Lösungen besonders geeignet, vorzugsweise ölige oder wässrige Lösungen, sowie Suspensionen und Emulsionen, oder einzuführende Präparate, wie Suppositorien. Ampullen stellen bequeme Einheitsdosisformen dar.
Für die enterale Applikation sind besonders geeignet Tabletten, Dragees oder Kapseln mit Talcum und/oder einem Kohlehydrat-Trägermaterial oder Bindemittel oder dergleichen, wobei der Träger vorzugsweise aus Lactose und/ oder Maisstärke und/oder Kartoffelstärke besteht. Auch ein Sirup, Elixier oder dergleichen kann verwendet werden, wobei ein gesüsster Träger verwendet wird. Präparate mit verzögerter Wirkstoffabgabe können ebenfalls zubereitet werden, in denen z. B. der Wirkstoff durch unterschiedlich verdaubare Überzüge geschützt wird, z. B. durch Mikroeinkap-selung, Vielfachschichten usw.
Die Verbindungen werden im allgemeinen zu Einheitsdosisformen verarbeitet, welche 1-100 mg eines pharmazeutischen Trägers pro Einheitsdosis und eine Menge an erfin-dungsgemässem Wirkstoff enthalten, die pro Einheitsdosis etwa 10-60 mg beträgt.
Für die topische Applikation werden die Verbindungen angewandt in nichtversprühbarer Form, als viskose oder halbfeste oder feste Präparate, die einen Träger enthalten, der für die topische Anwendung geeignet ist und vorzugsweise eine dynamische Viskosität besitzt, die grösser als die von Wasser ist. Geeignete Anwendungsformen sind z. B. Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Cremes, Pulver, Salben, Aerosole usw., die gewünschtenfalls sterilisiert oder mit Hilfsstoffen vermischt werden können, wie z. B. Konservierungsmitteln, Stabilisatoren, Netzmitteln, Puffersubstanzen oder Salzen zur Beeinflussung des osmotischen Drucks usw. Für die topische Applikation sind auch sprühfähige Aerosolpräparate geeignet, bei denen der Wirkstoff, vorzugsweise in Kombination mit einem festen oder flüssigen inerten Trägermaterial, in eine Quetschflasche gepackt ist oder mit einem komprimierten flüchtigen, normalerweise gasförmigen Treibmittel, wie z.B. einem Fluorkohlenwasserstoff, vermischt ist. Die Wirkstoffe werden den topischen Präparaten im allgemeinen in einer Konzentration von etwa 1-10 Gew.-% einverleibt.
Die Verbindungen können im allgemeinen allen Lebewesen verabreicht werden, einschliesslich Säugetieren, d.h. Laboratoriumstieren, Rindern, Haustieren und Menschen. Eine analgetisch wirksame tägliche Dosis des Wirkstoffes beträgt, intravenös an Affen verabreicht, im allgemeinen etwa 1-500, vorzugsweise 10-100 mg/kg, zusammen mit 1-5000 mg eines pharmazeutisch akzeptablen Trägers. Die Dosis kann auf einmal oder vorzugsweise in mehreren Gaben während des Tages verabreicht werden.
Die günstigste Menge an dem zu verabreichenden Wirkstoff hängt ab von der spezifischen Verbindung, dem jeweiligen Präparat, der Verabreichungsform und dem zu behandelnden Lebewesen. Die optimale Dosis kann für den jeweiligen Zustand leicht ermittelt werden unter Anwendung von herkömmlichen Dosisbestimmungstests.
Die Verbindungen der Formeln II und III sind wertvolle Zwischenprodukte bei der Herstellung von analgetischen Verbindungen der Formeln Ia und Ib nach den hier beschriebenen Verfahren.
Damit die Wirksamkeit und charakteristischen Strukturen der Verbindungen der Formeln Ia und Ib vorwiegend denen eines 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-l,6-methano-3-benzazo-
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eins entsprechen, ist die Summe der Molekulargewichte der darin enthaltenen Substituenten im allgemeinen kleiner als etwa 200, vorzugsweise kleiner als etwa 150, und diese Substituenten enthalten vorzugsweise nicht mehr als 5 Hetero-atome. Bevorzugte Verbindungen sind solche, die eine brauchbare analgetische Wirkung, wenig oder keine Neigung zu physischer Abhängigkeit und wenig oder keine narkotische Antagonist-Wirksamkeit zeigen.
Die Cycloalkyl- und Cycloalkenylgruppen haben vorzugsweise bis zu 6 Kohlenstoffatomen. Zu den geeigneten Alkylgruppen gehören, ohne darauf beschränkt zu sein, Methyl, Äthyl, n-Proypl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Bu-tyl und tert.-Butyl. Zu den geeigneten Alkenyl-Gruppen gehören z.B. Vinyl, 2,2-Dimethylvinyl, Allyl, Dimethylallyl, 1-Propenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Methyl-2-butenyl, 1-Pen-tenyl und 2-Pentenyl. Zu den geeigneten Cycloalkylgruppen gehören z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl. Geeignet sind auch Cycloalkylalkyl- oder Cyc-loalkylalkenylgruppen, z.B. Cycloproyplmethyl. Geeignete Cycloalkenylgruppen sind, ohne darauf beschränkt zu sein. Cyclobutenyl, Cyclopentenyl und Cyclohexenyl. Geeignet sind auch Cycloalkenylalkyl- oder Cycloalkenylalkenylgrup-pen, z.B. Cyclobutenyläthyl.
Aryl ist vorzugsweise Phenyl oder Naphthyl; Alkaryl ist vorzugsweise Alkylphenyl oder substituiertes Alkylphenyl, wie z.B. Tolyl; und Aralkyl ist vorzugsweise Phenylalkyl oder substituiertes Phenylalkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen in dem Alkylsubstituenten, z.B. Benzyl oder Phenäthyl. Aralkenyl ist vorzugsweise Phenylalkenyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen im Alkenylsubstituenten, z.B. Phenallyl.
Heterocyclische Gruppen, welche als Substituenten von Alkyl vorkommen können, enthalten in der Regel 3-6 Ringatome einschliesslich 1-3, vorzugsweise 1 oder 2 Hetero-atomen, wie Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoff; bevorzugte Gruppen sind Morpholino, Tetrahydrofurfuryl, Piperidino, Pyrrolidino, Hexamethylenimino oder Piperazino, die jeweils gegebenenfalls durch z.B. Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen substituiert sein können.
Alkylendioxy enthält vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatome und ist z.B. Methylendioxy, Äthylendioxy, usw.
Zu den geeigneten Aminen gehören, ohne darauf beschränkt zu sein, Methylamin, Äthylamin, n-Propylamin, Isopropylamin, n-Butylamin und Isobutylamin; Dialkylami-ne, z.B. Dimethylamin, Methyläthylamin, Diäthylamin, Di-n-propylamin, Diisopropylamin, Di-n-butylamin und Diiso-butylamin.
Die Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele näher erläutert. In diesen Beispielen sind die Temperaturen, falls nichts anders gesagt ist, in Celsius-Graden angegeben und beziehen sich alle Teile und Prozentangaben auf das Gewicht. Die Angaben über die Elementaranalyse liegen innerhalb der üblichen Fehlergrenzen.
Beispiel 1
a) Herstellung von 2-Methoxy-2,3,5,6-Tetrahydro-l,6-methano-3-benzazocin-4(lH)-on (Zwischenprodukt der Formel III)
Das bekannte exo-3-Aza-4-ketobenzotricyclo(4.2.1)non-7-en (6,00 g, 0,032 Mol) wurde in 11 Methanol gelöst und unter Stickstoff mit einer 450-Watt-Hanovia-Lampe Type L etwa 24 Stunden unter Rühren bestrahlt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der halbfeste Rückstand mit 25 ml Aceton verrührt, wobei ein weissliches Pulver erhalten wurde.
Zwei Umkristallisationen aus Aceton ergaben ein Material mit einem Schmelzpunkt von 205-207°; m/e 217 (M+). Die Infrarot- und kernmagnetischen Resonanz-Spektren waren identisch mit denen, die für diese Verbindung in J. A.C.S. 95 (6): (1973) angegeben worden sind.
b) Herstellung von l,2,3,4,5,6-Hexahydro-l,6-methano-
3-benzazocin-Hydrochlorid In einen 1-1-Kolben, der mit einem Zugabetrichter, einem Kühler und einem Stickstoff-Einlassrohr (alle vorher getrocknet) ausgerüstet war, wurden 150 ml Tetrahydrofuran (frisch über Calciumhydrid destilliert) und 6,17 g (0,163 Mol) Lithiumaluminiumhydrid gegeben. Eine Lösung von 5,7 g (0,0263 Mol) 2-Methoxy-2,3,5,6-tetrahydro-l,6-methano-3-benzazocin-4(lH)-on in 350 ml Tetrahydrofuran (trocken) wurde unter Rühren schnell zugegeben, worauf das Gemisch 7 Tage zum Rückfluss erhitzt wurde. Das Gemisch wurde gekühlt und hydrolysiert durch aufeinanderfolgende Zugabe von 6,2 ml Wasser in 24 ml Tetrahydrofuran, 6,2 ml Natriumhydroxid (15%) und 19 ml Wasser in 75 ml Tetrahydrofuran. Das Rühren wurde für 20-30 Minuten fortgesetzt und das Gemisch unter Absaugen filtriert.
Etwa 400 ml Benzol wurden dem Filtrat zugesetzt, und das Gemisch wurde unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde destilliert (90-110° Badtemperatur; 0,1 mm), wobei 1,2,3,4,5-6-Hexahydro-1,6-methano-3-benzazocin (3,85 g; 86%) erhalten wurde. IR (rein): 3270 breit (s) (N-H-linear), 1140 (s), 1020 (s), 760Js), 740 (s) cm-1.
Das freie Amin wurde in Äther gelöst, und Chlorwasserstoff wurde durch die Lösung geleitet, wobei ein weisser, flockiger Niederschlag erhalten wurde, der abfiltriert und aus Methanol/Aceton (2 : 3) umkristallisiert wurde; Schmp.: 272-275° (Zers.); IR (CHC13) 2850-2650 breit (s), 1590 (m), 1450 (m) cm-1;
NMR(D20) 5 1,6-3,8 (10 H, m, aliphatisch), 7,4 (4 H, s, aromatisch).
Anal, für Ci2H16NC1 (209,7):
Berechnet: C 68,72 H 7,69 N 6,68 Gefunden: C 68,95 H 7,74 N 6,59
Beispiel 2
Herstellung von 3-Methyl-l,2,3,4,5,6-hexahydro-l,6-methano-3-benzazocin-Hydrochlorid In einen 10-ml-Rundkolben wurden 1,50 g (0,00867 Mol) l,2,3,4,5,6-Hexahydro-l,6-methano-3-benzazocin, 2 ml Ameisensäure und 2 ml Formaldehyd (40%) gegeben. Das Gemisch würde 3 Stunden auf 95-105° erhitzt, abgekühlt, 60 ml Natriumhydroxid (15%) wurden zugesetzt, und die wässrige Schicht wurde mit vier 60-ml-Portionen Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden im Vakuum in Gegenwart von Benzol zur Entfernung von Wasser eingeengt. Der Rückstand von 1,55 g (0,00829 Mol) wurde destilliert (90-115° Badtemperatur; 0,1 mm), wobei farbloses 3-Methyl-l,2,3,4,5,6-hexahydro-l,6-methano-3-ben-zazocin (1,1 g; 68% Ausbeute) erhalten wurde. Das Amin wurde in Äther gelöst, und Chlorwasserstoff wurde in die Lösung geleitet. Der erhaltene weisser Niederschlag wurde abfiltriert und aus Aceton/Äther umkristallisiert: Schmp.: 215-216° (Zers.); m/e 187 (M+-HC1).
IR (CHC13) 2670 (s), 2550 (s), 2440 (s), 1460 (m), 1410 (m), 1240-1200 breit (m) cm-1.
NMR(D20) Ô 1,6-3,9 (15H, m, aliphatisch), 7,45 (4H, s, aromatisch).
Anal, für C13H18NC1 (223,8):
Berechnet: C 69,70 H 8,10 N 6,26 Gefunden: C 69,90 H 8,30 N 6,21
Beispiel 3
Herstellung von 3-CyclopropyIcarbonyl-l ,2,3,4,5,6-hexahy-dro-1,6-methano-3-benzazocin Zu 2,00 g (0,0116 Mol) 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-l, 6-me-thano-3-benzazocin in 29 ml Methanol wurden 4,3 ml Was-
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ser und 2,86 g (0,0207 Mol) Kaliumcarbonat gegeben. Das Gemisch wurde in einem Eisbad gerührt, während 2,26 g (0,0216 Mol) Cyclopropyl-carbonylchlorid tropfenweise zugegeben wurden, und das Rühren wurde für weitere 3 Stunden fortgesetzt.
Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum aus dem rohen Reaktionsgemisch entfernt und der Rückstand mit 60 ml Wasser, 40 ml Benzol und 20 ml 1-Butanol behandelt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit zwei 60-ml-Portionen 3n Salzsäure und zwei 60-ml-Portionen Wasser gewaschen, unter Vakuum eingeengt, und 100 ml Benzol und etwa 0,5 g Natriumsulfat wurden zugesetzt. Das entstandene Gemisch wurde filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei 2,1 g Rückstand erhalten wurden, welcher destilliert wurde (220-240° Badtemperatur; 0,1 mm), wobei 1,6 g (57%) farbloses Produkt erhalten wurden: m/e 242 (M+);
IR (CC14) 1640 (s) (Amid C = O), 1475 (m), 1455 (m), 1430 (m) cm-1;
NMR(CDC13) Ô 0,2-1,20 (4H, m, Cyclopropyl), 0,65-4,8 (11H, m, aliphatisch) 7,2 (4H, s, aromatisch).
Anal, für C16Hi9NO (241,3):
Berechnet: C 79,63 H 7,94 N 5,80 Gefunden: C 79,38 H 7,99 N 5,67
Beispiel 4
Herstellung von 3-Cyclopropylmethyl-l,2,3,4,5,6-hexahy-dro-l,6-methano-3-benzazocin-Hydrochlorid In Analogie zu dem Verfahren von Beispiel lb wurde zu einer Aufschlämmung von 0,69 g (0,0182 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 25 ml trockenem Tetrahydrofuran (unter Stickstoff) eine Lösung von 1,39 g (0,00576 Mol) 3-Cyclo-propylcarbonyl-l,2,3,4,5,6-hexahydro-l,6-methano-3-ben-zazocin in 14 ml trockenem Tetrahydrofuran tropfenweise zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde erhitzt und 3 Stunden auf Rückflusstemperatur gehalten, gekühlt und hydroly-siert durch Zugabe einer Lösung von 1,3 ml Wasser in 25 ml Tetrahydrofuran. Das Gemisch wurde filtriert, 100 ml Benzol wurden dem Filtrat zugesetzt, und die Lösung wurde im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde destilliert (120-160° Badtemperatur; 0,1 mm), wobei 0,89 g (68%) des Amins erhalten wurden, welches in Äther gelöst wurde. In die entstandene Lösung wurde Chlorwasserstoff eingeleitet, wobei ein voluminöser weisser Niederschlag entstand. Das Amin-Hydrochlorid wurde aus Methanol-Äther umkristallisiert: Schmp.: 228-230° (Zers.); m/e 227 (M+-HC1);
IR (CH2C12) 2500-2300 breit (m), 1480 (m), 1460 (m), 1420 (m) cm"1;
NMR(D20) 5 0,1-1,2 (5H, m, Cyclopropyl), 1,6-4,0 (12H, m, aliphatisch), 7,3 (4H, m, aromatisch).
Anal, für C16H22NC1 (263,8):
Berechnet: C 72,84 H 8,41 N 5,31 Gefunden: C 73,12 H 8,68 N 5,15
Beispiel 5
Herstellung von 3-(2-Phenyläthyl)-l,2,3,4,5,6-hexahydro-l,6-methano-3-benzazocin-Hydrochlorid Zu 1,0 g (0,0058 Mol) 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-l,6-me-thano-3-benzazocin und 1,97 g (0,0143 Mol) Kaliumcarbonat in 25 ml Dimethylformamid (frisch destilliert für Cal-ciumhydrid) wurden 1,11g (0,0060 Mol) 2-Phenyläthyl-bromid gegeben, und das Gemisch wurde über Nach auf 90-110° unter Rühren erwärmt. Das Gemisch wurde gekühlt, Dimethylformamid wurde unter Vakuum entfernt, und 65 ml Chloroform und 30 ml Wasser wurden dem Rückstand zugesetzt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit fünf 60-ml-Portionen Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem
Druck eingeengt. Der Rückstand wurde destilliert (Badtemperatur 190-210°; 0,1 mm), das Destillat wurde in Äther gelöst, und Chlorwasserstoff wurde in die Lösung eingeleitet, wobei 0,9 g eines weissen Niederschlags erhalten wurden. Der Niederschlag wurde abgenutscht und aus Methanol-Aceton umkristallisiert: Schmp.: 275-278° (Zers.); IR (Nu-jol) 2680 (m), 2560 (m), 2500 (m), 2460 (m) cm"1;
NMR(D20) S 1,4-3,5 (14H, m, aliphatisch), 7,15 (9H, m, aromatisch).
Anal, für C20H24NC1 (313,9):
Berechnet: C 76,53 H 7,70 N 4,46 Gefunden: C 76,43 H 7,93 N 4,30
Beispiel 6
Herstellung von 3-Propyl-l,2,3,4,5,6-hexahydro-l,6-
methano-3-benzazocin-Hydrochlorid Zu 1,32 g (0,00763 Mol) 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-l,6-me-thano-3-benzazocin und 2,66 g (0,0193 Mol) Kaliumcarbonat in 16 ml Dimethylformamid (frisch destilliert über Calciumhydrid) wurden 1,36 g (0,0080 Mol) Propyljodid gegeben. Das Gemisch wurde gerührt und 2,5 Stunden auf 110° erhitzt, abgekühlt und filtriert. Der gewonnene Feststoff wurde mit 15 ml Chloroform gewaschen, und die Filtrate wurden vereinigt und unter vermindertem Druck eingeengt. Die Destillation des Rückstandes (90-120° Badtemperatur; 0,1 mm) ergab 0,81 g (49%) freies Amin. Das Amin wurde in Äther gelöst, die Lösung über Molekularsieben getrocknet und durch Celite filtriert. Chlorwasserstoffgas wurde in die filtrierte Lösung eingeleitet, wobei sich ein weisser Niederschlag bildete. Die Umkristallisation aus Aceton/ Äther ergab Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 195-197°; m/e 215 (M+-HC1);
IR (CHCI3) 2700-2300 breit (s), 1480 (s), 1450 (s); 1430 (s), 1290-1200 breit (s) cm"1;
NMR(D20) 5 0,7-4,0 (17H, m, aliphatisch), 7,4 (4H, m, aromatisch).
Anal, für C15H22NC1 • 5H20 (260,8):
Berechnet: C 69,08 H 8,89 N 5,37 Gefunden: C 69,32 H 9,22 N 5,32
Beispiel 7
Herstellung von 3-Allyl-l,2,3,4,5,6-hexahydro-l,6-methano-3-benzazocin-Hydrochlorid Zu 2,00 g (0,0116 Mol) 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-l,6-me-thano-3-benzazocin und 2,88 g (0,034 Mol) Natriumbicar-bonat in 60 ml absolutem Äthanol wurden 1,4 g (0,0116 Mol) 3rBromopropen gegeben. Das Gemisch wurde 19 Stunden unter Rückfluss gerührt, gekühlt und filtriert, und der Filterkuchen wurde mit 20 ml Äthanol gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden im Vakuum eingeengt, wobei ein Rückstand erhalten wurde, der mit Aceton/Äther verrieben wurde; danach wurde durch Celite filtriert und das Filtrat unter verringertem Druck eingeengt. Die Destillation des Rückstandes (118-125° Badetemperatur; 0,15 mm) ergab 1,35 g (55%) Amin. Das Amin wurde in Äther gelöst, und die ätherische Lösung wurde über Molekularsieben getrocknet und filtriert, dann wurde Chlorwasserstoff hinein-geleitet, wobei ein voluminöser weisser Niederschlag erhalten wurde. Der Feststoff wurde abfiltriert und aus Aceton/ Äther umkristallisiert: Schmp.: 214-216° (Hers.); m/e 213 (M+-HCI);
IR (CH2C12) 2600-2200 breit (s), 1480 (m), 1460 (m), 1420 (m) cm-1;
NMR(D20) 8 2,0-4,0 (12H, m, aliphatisch), 5,4-6,2 (3H, m, vinylisch), 7,4 (4H, m, aliphatisch).
Anal, für C1SH20NC1 (249,8):
Berechnet: C 72,13 H 8,07 N 5,61 Gefunden: C 72,16 H 8,30 N 5,50
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Untersuchungen über die pharmazeutische Wirksamkeit Eine Reihe von Verbindungen gemäss Formel I (racemi-sche Gemische) wurde ausgewählt, wobei es mehr darum ging, die Grenzbedingungen ihres pharmazeutischen Verhaltens aufzuzeigen, anstatt zu versuchen, die analgetisch am stärksten wirksamen Verbindungen dieses Ringsystems zu synthetisieren (d.h. des Ringsystems mit einer oder mehreren der folgenden Definitionen: R! = Hydroxy oder Methoxy; R4 = anders als Wasserstoff; Rs = Methyl; mindestens eines der R6 und R7 = Methyl oder Äthyl).
Dabei sollte festgestellt werden, ob (a) analgetische Wirkung vorhanden ist in den Mutterverbindungen und den N-Methyl-Derivaten ohne gleichzeitige Gefahr einer physikalischen Medikamentenabhängigkeit;
(b) die N-Phenyläthyl-Derivate eine brauchbare analgetische Wirkung, eine geringe oder keine physische Abhängigkeit und keine Antagonist-Wirkung zeigen, und
(c) das Vorhandensein bestimmter N-Substituenten eine s Antagonist-Wirkung auf Mitglieder dieses neuen Ringsystems übertragen würde.
Die Tests auf analgetische Wirkung wurden unter intravenöser Verabreichung nach dem zuverlässigen «Eddy mouse hot plate assay» durchgeführt, der in J. Pharmacol. io Exp. Ther. 107: 385 (1953) beschrieben ist. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 zusammengefasst, zusammen mit den Wirksamkeiten von Morphin und Codein als Vergleichstandard.
Tabelle 1
Verbindung
ED50 (mg/kg)
(Minuten)
Anfang Spitze
Dauer
B
nh*hc1
ch3*hci
©ix -hci
D
E
CH2CH2C6H5-HC3
@3>
ch2ch2ch3*hc1
ch2ch=ch2*hc1
Morphin Codein
4,9(3,6-6,5)
4,2(2,6-6,7)
3,3
3,2
18,0
97,5
20,3 104
3/10 @ 20 mg/kg & 4/10 @ 50 mg/kg Verursachte
Konvulsionen
8,8 (6,2-12,5)
16,2 (11,7-22,4)
19,4(13,1-28,7)
1,2(0,9-1,3) 7,5 (6,8-8,3)
4,7
3,6
3,2
25,6 123
32,1
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Untersuchungen über die Neigung zu physischer Abhängigkeit
Die Untersuchungen über mögliche Süchtigkeitser-scheinungen wurden an den Verbindungen A, B, C und F von Tabelle 1 durchgeführt. Zur Bestimmung der Einzel-dosisunterdrückungswerte (SDS) wurden Affen, die von 3,0 mg/kg Morphinsulfat q6h abhängig waren, abgesetzt, bis Abstinenzerscheinungen von mittlerer Schwere auftragen (12-14 Stunden). Zu diesem Zeitpunkt wurde die codierte Verbindung durch Personen, die nicht die Beobachter waren, injiziert. Die Affen wurden kurz vor der Injektion und in Intevallen von Vi, 1,2, 3,4, 5 und 6 Stunden nach der Injektion beurteilt. Die Beurteilungen bezogen sich auf Entzugserscheinungen oder opiatartige Depressionen und Nebeneffekte, falls vorhanden. Die Ergebnisse sind in den Tabellen 2-5 wiedergegeben, zusammen mit ihren Beurteilungen durch Dr. Henry H. Swain von der Universität von Michigan. Die Dosis-Angaben sind in mg/kg.
Nichtabgesetzten, morphinabhängigen Affen wurden ebenfalls die Verbindungen A und B verabreicht in einem
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Versuch, das Morphin-Abstinenz-Syndrom zu unterdrük-ken; in diesem Sinne wurden keine Ergebnisse beobachtet, woraus hervorgeht, dass diese Verbindungen keine Mor-phin-Antagonisten sind. Normalen Affen (nichtmorphinab-hängig) wurden auch die Verbindungen A und B injiziert in dem Versuch, das Narkotik-Syndrom darzustellen; es wurden keine offensichtlichen Narkotika-Anzeichen beobachtet.
Die Verbindungen der Formel I scheinen daher eine ungewöhnliche Kombination von Eigenschaften zu besitzen, indem sie starke Analgetika sind, ohne eine nennenswerte physische Abhängigkeitsneigung oder narkotische Antago-nist-Eigenschaften zu zeigen. Das Fehlen der letzten beiden Eigenschaften bei Vorhandensein der ersten Eigenschaft ist ganz unerwartet beim Vergleich mit bekannten Verbindungen, und ist sehr vorteilhaft deshalb, weil narkotische An-tagonist-Eigenschaften im allgemeinen begleitet sind von psychotomimetischen Effekten beim Menschen, welche die praktische Anwendung als analgetische Mittel ausschliessen.
13
644106
Tabelle 2 Verbindung A
Test- Anzahl Experi-dosis Affen ment*
Effekte:
2,0 2 SDS Kein offensichtlicher Effekt
4,0 2 SDS Scheinbare Zunahme in der
Schwere der Abstinenzerscheinungen
8,0 2 SDS Scheinbare Zunahme in der
' Schwere der Abstinenzerscheinungen 4,0 2 NW* Kein Auftreten von Ab stinenzerscheinungen. Die Tiere zeigten eine leichte Zunahme der Atemtätigkeit und geringe Zurückhaltung der Eingeweidetätigkeit. 8,0 2 Normale Keine offensichtlichen Nar-
kotik-Anzeichen. Die Tiere zeigten Piloerektion, eine schwache Zunahme der Atemtätigkeit, schienen ängstlich zu sein und waren aggressiv im Umgang.
SDS - Einzeldosis-Unterdrückung (definitiver quantitativer Versuch).
NW* Versuch, Abstinenz hervorzurufen in nicht-entwöhnten, mor-phin-abhängigen Affen.
Geschätzte physische Abhängigkeits-Neigung: Nicht morphin-artig. Dauer der Wirkung: Unbekannt.
Dosis wurde geschätzt auf Äquivalent von 3,0 mg/kg Morphinsulfat: Nicht morphin-artig.
35
Tabelle 3 Verbindung B
Test
Anzahl
Experi dosis
Affen ment*
2,0
2
SDS
4,0
2
SDS
Effekte:
Kein offensichtlicher Effekt Kein offensichtlicher Effekt; mehr Würgen und Erbrechen als beim Entwöhnen von Affen zu erwarten wäre.
4,0 2 NW* Kein offensichtlicher Ef fekt; leichtes Würgen und Erbrechen
8,0 2 NW Kein offensichtlicher Ef fekt, möglicherweise geringe Muskelreaktion und Unterleibssenkung
8,0 2 Normale Während der ersten 10 Min.
leichte Stimulation (Lippenschmatzen, Gesichtsröte, verstärkte Atmung); danach nur geringe Muskelschwäche, verstärkte Bewegungs-verlangsamung und allgemeiner Eindruck von Malaise.
*NW - Versuch, Abstinenz hervorzurufen in nicht-entwöhnen, mor-
phin-abhängigen Affen.
SDS - Einzeldosisunterdrückung - (definitiver quantitativer Versuch).
65
Geschätzte physische Abhängigkeit: Keine oder geringe bei den getesteten Dosismengen.
Dauer der Wirkung: Unbekannt.
Dosis wurde geschätzt auf Äquivalent von 3,0 mg/kg Morphinsulfat: Keine morphin-artigen Effekte beobachtet.
Bemerkungen: Bei den getesteten Dosismengen bewirkte die Verbindung weder eine Unterdrückung noch einen Ausbruch von Morphin-Abstinenzerscheinungen; ihre unmittelbaren Wirkungen waren nicht auffällig, jedoch schienen die Tiere allgemein von Übelkeit und Unwohlsein befallen zu sein.
10
Tabelle 4 Verbindung C
Test- Anzahl Experi- Effekte:
dosis Affen ment*
5,0 mg/kg 2 20 10,0 mg/kg 2 20,0 mg/kg 2
30
SDS Kein offensichtlicher Effekt
SDS Kein offensichtlicher Effekt
SDS Eines der beiden Tiere zuckte 4 Min. nach der Injektion, und das andere erschien präkonvulsiv während der ersten 30 Min. nach Einnahme der Verbindung. Keine Anzeichen für ein Fortschreiten der Abstinenzerscheinungen.
SDS - Einzeldosisunterdrückung (definitiver quantitativer Versuch). Geschätzte physische Abhängigkeits-Neigung: Keine.
Dauer der Wirkung: Unbekannt.
Dosis wurde geschätzt auf Äquivalent von 3,0 mg/kg Morphinsulfat: Nicht morphin-artig.
Bemerkungen: Die Verbindung verursachte Konvulsionen in einer Dosis, die weder Abstinenz unterdrückt noch hervorruft.
Tabelle 5 Verbindung F
45
50
55
Test
Anzahl
Experi
Effekte:
dosis
Affen ment
1,0
2
SDS
Kein scheinbarer Effekt
2,0
2
SDS
Kein scheinbarer Effekt
4,0
2
SDS
Kein scheinbarer Effekt
8,0
2
SDS
Kein scheinbarer Effekt
16,0
2
SDS
Kein offensichtlicher Ef-
32,0
60
fekt; die Verbindung kann eine schwache CNS-Depres-sion hervorrufen, jedoch gibt es keine Anzeichen für ein Fortschreiten der Abstinenz-Erscheinungen.
2 SDS Die Tiere zuckten 4 und
6 Min. nach Injektion der Verbindung in dieser Dosis.
Einzeldosis-Unterdrückung (definitiver quantitativer Ver-
SDS -such).
Geschätzte physische Anhängigkeits-Neigung: Keine.
Dauer der Wirkung: Unbekannt.
Dosis wurde geschätzt auf Äquivalent von 3,0 mg/kg Morphinsulfat: Unbekannt.
Bemerkungen: Bei geringerer Dosis als der, die Konvulsionen hervorrief, hatte die Verbindung - wenn überhaupt - nur geringe Wirkung auf die Tiere und auf die Entwicklung des Abstinenz-Syndroms.
s
Claims (11)
- 644106 2PATENTANSPRÜCHE1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel:oder(IVa)in welcher 20Ri und R2 jeweils Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Alkoxy mit1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkanoyl oder Alkanoyloxy mit2 bis 7 Kohlenstoffatomen, Amino, Mono- oder Dialkylami-no mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylrest be- 25 deuten, wobei jeder Alkylrest durch Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl oder Amino substituiert sein kann; oder Rx und R2 gemeinsam eine Alkylendioxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bilden;Rs Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, 30 Hydroxy, Alkoxy, Alkanoyl oder Alkanoyloxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyl, Aryl, Alkaryl oder Aralkyl mit 6 bis 10 Ring-Kohlenstoffatomen und 1 bis 4(IVb)Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe, welche gegebenenfalls durch 1 bis 3 Hydroxy-, Halogen-, Trifluormethyl- oder Aminogruppen substituiert sind, und das eine der R6 und R7 Wasserstoff, Hydroxy, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und das andere der R6 und R7 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, oder Aryl, Alkaryl oder Aralkyl mit 6 bis 10 Ring-Kohlenstoffatomen und 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe, welche gegebenenfalls durch 1 bis 3 Hydroxy-, Halogen-, Trifluormèthyl- oder Aminogruppen substituiert sind, und ihrer Salze mit Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man ß-Lactame der Formel:oderIl(a)in welcherRi, R2, R5, R6 und R7 die oben angegebenen Bedeutungen haben, unter Bildung eines Lactamäthers der Formel:OR(Illa)oder (IHb)in welcherRj, R2, Rs, R6 und R7 die oben angegebenen Bedeutungen haben und R3 Alkyl mit I bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, veräthert, den erhaltenen Lacatamäther zu einer Verbindung der Formel IVa oder IVb reduziert und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls mit einer Säure zum ent-65 sprechenden Salz umsetzt.
- 2. Verfahren nacb Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass in der Verbindung der Formel IVa oder IVb die Summe der Molekulargewichte der Substituenten kleiner als 200,3644106vorzugsweise kleiner als 150 ist, und diese Substituenten vorzugsweise nicht mehr als 5 Heteroatome enthalten.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel IVa oder IVb herstellt, in welcher Rj Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkanoyloxy mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.
- 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel IVa oder IVb herstellt, in welcher Rs Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Alkanoyl,Alkanoyloxy. oder Alkoxycarbonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest oder Phenyl oder Benzyl bedeutet.
- 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel IVa oder IVb herstellt, in welcher das eine von R6 und R7 Wasserstoff und das andere Wasserstoff, Hydroxy, Alkyl oder Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet.
- 6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel:IGoder(Ia)(Ib)in welcherRi, R2, Rs, R6 und R7 die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und R4 Alkyl, Alkenyl oder Alkynyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Cycloalkylalkenyl, Cycloalkenyl, Cycloalkenylalkyl, Aralkyl oder Aralkenyl mit bis zu 9 Kohlenstoffatomen bedeutet, das durch Amino, Morpholino, Thienyl, Furfuryl, Tetrahy-drofurfuryi, Piperidino, Pyrrolidine, Hexamethylenamino, Piperazino, Alkylpiperazino, Alkylamino oder Dialkylami-no mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyl, Alkoxy, Alkanoyl oder Alkanoyloxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder durch Halogen, Trifluormethyl, Cyano oder Hydroxyl substituiert sein kann; aromatisches oder nichtaromatisches heterocyclisches Alkyl ist, das durch Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl oder Amino substituiert sein kann, und ihrer Salze mit Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 eine Verbindung der Formel IVa oder IVb herstellt und diese Verbindung entsprechend alkyliert.
- 7. Verfahren nach Anspruch 6 zur Herstellung der 3-Me-thylverbindungen der in Anspruch 6 definierten Formel Ia30 oder Ib, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Alkylierung mit Ameisensäure und Formaldehyd erhitzt.
- 8. Verfahren nach Anspruch 6 zur Herstellung der 3-Pro-pylVerbindungen der in Anspruch 6 definierten Formel Ia oder Ib, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Alkylierung35 mit Propyljodid in Gegenwart von Kaliumcarbonat erhitzt.
- 9. Verfahren nach Anspruch 6 zur Herstellung der 3-A1-lylverbindungen der in Anspruch 6 definierten Formel Ia und Ib, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Alkylierung mit 3-Brompropen in Gegenwart von Natriumbicarbonat er-40 hitzt.
- 10. Verfahren nach Anspruch 6 zur Herstellung der 3-(2-Phenyläthyl)-verbindungen der in Anspruch 6 definierten Formel Ia oder Ib, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Alkylierung mit 2-Phenyläthylbromid in Gegenwart von Ka-45 liumearbonat erhitzt.IL Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel:in welcherRi, R2, Rs, R6 und R7 die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und R'4 Cyclopropylcarbonyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 eine Verbindung der Formel IVa oder IVb6s herstellt und diese Verbindung mit Cycloproyplcarbonyl-chlorid in Gegenwart von Kaliumcarbonat umsetzt.
- 12. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel:644106oder(la")(Ib")in welcherRl5 R2, Rs, R6 und R7 die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und R"4 Alkaryl bedeutet, und ihrer Salze mit Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass ma:n nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 eine Verbindung der Formel Ia oder Ib herstellt, diese Verbindung alkaryliert und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls mit einer Säure zum entsprechenden Salz umsetzt.
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