CH642951A5

CH642951A5 - 4,5,6,7-tetrahydro-1h (ou 2h)-indazoles tautomeres et composition pharmaceutique les contenant.

Info

Publication number: CH642951A5
Application number: CH605879A
Authority: CH
Inventors: Nicholas James Bach; Edmund Carl Kornfeld
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1979-01-22
Filing date: 1979-06-28
Publication date: 1984-05-15
Also published as: BG32568A3; IE791211L; AU4844379A; CH646955A5; DE2964668D1; GB2118547A; IL57666A0; DK149848B; GB2040916B; ATA452679A; FR2446825A1; HU186710B; PT69827A; GB2118547B; DD148047A5; IL57666A; NZ190833A; RO77324A; IE48358B1; FR2446827B1

Description

Cette invention fournit un groupe de tétrahydro-lH (ou 2H} indazoles de formules:

H -

/7\

n Jf—R1 \ N=f7a

VÀ

,.x7j/7\_

tH sa^/

■R1

5*

(I)

5a\*/ \

ai)

dans lesquelles l'un de R et R1 est H et l'autre est N(R2)2; chaque 25 R2 étant individuellement un groupement allyle, méthyle, éthyle, ou n-propyle, et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables.

Ces composés et leurs sels sont utilisables comme potentialisa-teurs de la dopamine pour le traitement du parkinsonisme et pour 30 inhiber la sécrétion de la prolactine.

Un procédé de préparation des tautomères de formules (I) et (II) consiste à faire réagir les tautomères de formules:

R' S AA-R'

35

40

\/

/ /m

/

-R \

R

(IB)

(IIB)

dans lesquelles l'un de R et R1 est H et l'autre est N(R2)2, les deux groupements R2 étant tous deux des atomes d'hydrogène, avec un aldéhyde correspondant en présence d'un agent réducteur du type 45 hydrure métallique, ou avec un halogénure d'alkyle ou un anhydride, puis à effectuer une réduction.

En outre, font partie du domaine de l'invention de nouveaux intermédiaires tautomères de formules:

"a

U

—R

-R \

\ /HN

i n

(IA)

\/

(IIA)

dans lesquelles l'un de R1 et R est H et l'autre est NH2, pour la mise en œuvre du procédé selon la revendication 5.

7. Tautomères intermédiaires dl-5-amino-4,5,6,7-tétrahydro-lH-indazole et dl-5-amino-4,5,6,7-tétrahydro-2H-indazole selon la revendication 6.

dans lesquelles l'un de R et R1 est H et l'autre est NH2.

Les composés représentés par les formules (I) et (II) sont des tau-6<> tomères, c'est-à-dire qu'ils existent, en solution, en équilibre dynamique, le pourcentage d'un tautomère donné dans le mélange dépendant à la fois de l'environnement et des forces électroniques. La formule (I) ci-dessus représente un lH-indazole et la formule (II) un 2H-indazole. Un grand nombre des intermédiaires utilisés pour pré-65 parer les composés de formules (I) et (II) sont également des tautomères.

Les sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables des composés de formules (I) et (II) comprennent des sels provenant

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d'acides minéraux non toxiques comme l'acide chlorhydrique,

l'acide nitrique, l'acide phosphorique, l'acide sulfurique, l'acide bromhydrique, l'acide iodhydrique, l'acide nitreux, l'acide phosphoreux, etc., ainsi que des sels provenant d'acides organiques non toxiques comme les acides mono- et dicarboxyliques aliphatiques, l'acide s phénylalcanoïque, les acides hydroxyalcanoïque et alcanedioïque, les acides aromatiques, les acides sulfoniques aliphatiques et aromatiques. De tels sels pharmaceutiquement acceptables comprennent ainsi les sulfate, pyrosulfate, bisulfate, sulfite, bisulfite, nitrate, phosphate, monohydrogénophosphate, dihydrogénophosphate, méta- io phosphate, pyrophosphate, chlorure, bromure, iodure, fluorure,

acétate, propionate, décanoate, caprylate, acrylate, formiate, isobu-tyrate, caprate, heptanoate, propiolate, Oxalate, malonate, succinate, subérate, sébacate, fumarate, maléate, mandélate, butyne-l,4-dioate, hexyne-l,6-dioate, benzoate, chlorobenzoate, méthylbenzoate, dini- 15 trobenzoate, hydroxybenzoate, méthoxybenzoate, phtalate, téré-phtalate, benzènesulfonate, toluènesulfonate, chlorobenzènesulfo-nate, xylènesulfonate, phénylacétate, phénylpropionate, phénylbuty-rate, citrate, Iactate, ß-hydroxybutyrate, glycollate, malate, tartrate, méthanesulfonate, propanesulfonate, naphtalène-l-sulfonate, naph- 20 talène-2-sulfonate, etc.

Des composés représentatifs appartenant au domaine de la formule (I) ci-dessus comprennent:

méthanesulfonate de dl-5-diméthylamino-4,5,6,7-tétrahydro-lH-indazole, 25

maléate de dl-5-diéthylamino-4,5,6,7-tétrahydro-lH-indazole, sulfate de dl-6-diallylamino-4,5,6,7-tétrahydro-lH-indazole, chlorhydrate de dl-5-di(n-propyl)amino-4,5,6,7-tétrahydro-lH-indazole.

Des exemples représentatifs appartenant au domaine de la for- 30 mule (II) comprennent:

méthanesulfonate de N-méthyl-N-allyl-dl-5-amino-4,5,6,7-tétra-hydro-2H-indazole,

maléate de dl-6-diméthylamino-4,5,6,7-tétrahydro-2H-indazole, chlorhydrate de N-méthyl-N-éthyl-dl-5-amino-4,5,6,7-tétra- 35 hydro-2H-indazole,

sulfate de N-méthyl-N-n-propyl-dl-5-amino-4,5,6,7-tétrahydro-2H-indazole,

tartrate de N-allyl-N-n-propyl-dl-5-amino-4,5,6,7-tétrahydro-2H-indazole. 40

La présence d'un substituant en C-5 ou C-6 dans le noyau ind-azole introduit un centre d'asymétrie dans ses molécules. Ainsi, les composés représentés par les formules (I) et (II) comprennent deux isomères optiques existant sous la forme d'une paire dl ou racêmi-que. Le dédoublement d'une paire dl de composés de cette invention 45 en ses antipodes optiques peut être effectué par des modes opératoires connus de l'homme de l'art.

On prépare les composés de formules (I) et (II) dans lesquelles R1 est H et R est N(R2)2, selon le schéma de réaction I suivant.

Schéma de réaction I:

0 II

A

! J (CHaO)eCH-N(CHa)g \ f

0 II

f=CH-N(CHa) 2

\ /

NH-CO-CH3

/ V

C! I

N /

■NJta

III

I

NH-CO-CHa

N2H4-H20 MeOH

/

55

60

•sHCI /l\ I

I \l/

<J. Lh

IV /|\

\l/

NH-CO-CHa

Schéma de réaction I: (suite)

"l IV T si

/ HCl \ HaO HN:

<3 L

1 1

™v

IVa

-NH-CO-CHa

Va m

«n

N»—^-»(CHsR'lz

VI

■zHCI

\1/

•n'i .

•=*N ^Ì-nCcHzR )s

Via

•zHCL

où R4 est H, CH3, C2H5 ou CH = CH2.

Selon le schéma de réaction I, on fait réagir la 4-acétamido-cyclohexanone avec l'acétal diméthylique du diméthylformamide. Le produit de cette réaction, la 4-azétamido-2-diméthylaminométhyl-ènecyclohexanone de formule (III), réagit avec l'hydrate d'hydrazine dans un solvant mutuel inerte approprié, comme le méthanol, en donnant directement le dl-5-acétamido-4,5,6,7-tétrahydro-lH-ind-azole (IV) et son tautomère en 2H (IVa), habituellement isolés sous la forme d'un sel d'addition d'acide comme le méthanesulfonate ou le chlorhydrate, en raison du manque de cristallinité de la base libre. L'hydrolyse des composés (IV) et (IVa), par l'acide chlorhydrique aqueux par exemple, donne directement le dl-5-amino-4,5,6,7-tétra-hydro-lH-indazole et son tautomère 2H, sous forme des dichlor-hydrates (V et Va), composés de formules (la) et (Ha) ci-dessus dans lesquelles R est NH2 et R1 est H. La transformation de cette amine primaire en composés de formules (I) et (II) dans lesquelles R est N(méthyle)2, N(éthyle)2, N(n-propyle)2 ou N(allyle)2 est facilement effectuée par réaction avec un aldéhyde de formule R4CHO où R4 est H ou un groupement vinyle, méthyle ou éthyle, dans une alkyla-tion réductrice en présence de cyanoborohydrure de sodium ou d'un autre agent réducteur approprié de type hydrure métallique.

Les composés de formules (I) et (II) ci-dessus, dans lesquelles les groupements R2 sont dissemblables, sont préparés par exemple en réduisant un acétamide en C-5 comme un composé de formule (IV) ou (IVa) pour former un dérivé N-éthylé. L'alkylation de cette amine secondaire par des modes opératoires classiques, comme l'utilisation d'un halogénure d'alkyle, par exemple l'iodure de méthyle, donne un groupement N-méthyl-N-éthylamine en C-5. En outre, l'amine secondaire peut être acylée, par exemple par l'anhydride propionique, et le propionamide résultant peut être réduit par un hydrure métallique, comme LiAlH4l pour donner en C-5 un groupement N-éthyl-N-n-propylamine. L'acylation de l'azote de l'indazole, si elle existe, peut être sélectivement inversée.

On prépare les composés de formules (I) et (II), dans lesquelles R1 est N(R2)2 et R est H, par un mode opératoire de synthèse légèrement différent quoique similaire, représenté dans le schéma de réaction II ci-dessous. Dans le schéma de réaction II, R2 a la même signification que précédemment et R5 est un groupement alkyle en CrC3 ou benzyle. L'expression alkyle en Q-C3 comprend les groupements méthyle, éthyle, n-propyle et isopropyle.

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Schéma de réaction II:

HOHi

0 il

/*\_

1C=T' „ V*°rS

VII

H

NeH"'H2° ) N-V V-OR5

E+OH \ 11 1

/% s f-OR

acicte HN^ | |

IXa

<"1 p(ol*"V »•

CHO

/>=fy N-NHZ

XI

V/

/l\

\

\l/

N=ry \-n(ch2r4)

<IJ

m

XI a

NaBH CN

3

NaOAc MeOH

M i

\ /

Xa

30

Selon le schéma de réaction II, une 3-énoléther-6-hydroxymé- 35 thylène-2-cyclohexénone, par exemple la 3-éthoxy-6-hydroxymé-thylène-2-cyclohexénone, préparée par la méthode de Wenkert et al., J. Org. Ckem., 27, 2278 (1962), réagit avec l'hydrate d'hydrazine dans un solvant inerte mutuel, comme l'éthanol, pour donner le dl-6-éthoxy-4,5-dihydro-lH-indazole (VIII) et son tautomère 2H <to (Villa). Les composés intermédiaires de formules (VIII) et (Villa)

sont également nouveaux. L'hydrolyse par un acide, de préférence un acide fort très ionisé, comme les acides p-toluènesulfonique, tri-fluoroacétique, chlorhydrique, etc., donne le dl-6-oxo-4,5,6,7-tétra-hydro-lH-indazole (IX) et le tautomère 2H (IXa). Les composés in- 45 termédiaires de formules (IX) et (IXa) sont également nouveaux. Une amination réductrice de ce dérivé oxo par l'acétate d'ammonium et le cyanoborohydrure de sodium, ou par d'autres agents réducteurs appropriés de type hydrure métallique de pouvoir réducteur suffisant, en présence d'un solvant inerte mutuel, donne le dl-6- 50 amino-4,5,6,7-tétrahydro-lH-indazole (X) et le dl-6-amino-4,5,6,7-tétrahydro-2H-indazole correspondants, composés appartenant au domaine des formules (la) et (Ha) ci-dessus dans lesquelles R est H et R1 est NH2.

La préparation des composés de formules (I) et (II) où R est H et 55 R1 est N(CH3)2, N(C2H5)2 ou N(n-propyl)2 est effectuée par alky-lation réductrice du composé 6-aminé (X) et (Xa) par un aldéhyde en présence d'un agent réducteur de type hydrure métallique, comme le cyanoborohydrure de sodium, selon le mode opératoire décrit pour le schéma de réaction I ci-dessus, et l'on obtient le dl-6-dialkyl- «o (ou diallyl)amino-4,5,6,7-tétrahydro-lH-indazole (XI) et le tautomère 2H correspondant (Xla). La préparation de composés dans lesquels le groupement 6-amino est substitué de façon non symétrique peut être effectuée en faisant réagir l'amine primaire (X et Xa) avec une mole d'un chlorure ou d'un anhydride d'acide pour former le 65 dérivé 6-acylamino, en réduisant le groupement acyle en groupement alkyle (par exemple acétyle -► éthyle) par un hydrure métallique, comme LiAlH4, puis en alkylant l'amine secondaire ainsi formée en

C-6 avec un agent d'alkylation contenant un groupement alkyle différent (par exemple méthyle ou n-propyle dans l'exemple précédent).

On prépare les nouveaux intermédiaires de formules (VIII) et (Villa) et de formules (IX) et (IXa) dans le schéma de réaction II, en formylant en position C-6 un énoléther d'une cyclohexane-l,3-dione de formule:

/*\

Ix Ji-OR°

dans laquelle R5 est un groupement alkyle en Ci-C3 ou benzyle, en utilisant le mode opératoire de Wenkert et al., voir ci-dessus, pour obtenir un composé de formule (VII). La réaction du composé VII avec l'hydrate d'hydrazine fournit les tautomères VIII et Villa dont la déénolisation par un acide donne les composés cétoniques IX et IXa.

Les composés de formules (I) et (II) ont tous été nommés comme des dl-5 (ou 6)-dialkylamino-4,5,6,7-tétrahydro-lH-indazoles ou dl-5-(ou 6)-dialkylamino-4,5,6,7-tétrahydro-2H-indazoles. La présence du groupement amino en C-5 ou C-6 du noyau indazole produit un centre d'asymétrie et les composés de formules (I) et (II) sont donc préparés sous la forme d'un racémique ou mélange dl. Ces racémi-ques peuvent être dédoublés en leurs isomères d et 1 correspondants par des procédés disponibles dans la technique. On pense que l'activité de potentialisateur de la dopamine que présentent les racémi-ques de formules (I) et (II) peut résider principalement, si ce n'est entièrement, dans un seul stéréo-isomère. Ainsi, cette invention fournit non seulement les dl racémiques ayant une activité potentialisa-trice de la dopamine mais également les stéréo-isomères essentiellement purs ayant une activité potentialisatrice de la dopamine.

Cette invention est en outre illustrée par les exemples spécifiques suivants:

Exemple A:

Préparation de la 4-acétamido-2-diméthylaminomêthylène-cyclohexanone

On prépare un mélange réactionnel à partir de 15,5 g de 4-acétamidocyclohexanone [préparée par le mode opératoire de Fraser et Swingle, Can. J. Chem., 48, 2065 (1970)], de 80 g de l'acétal dimé-thylique du diméthylformamide, de 1,5 ml de triéthylamine et de 500 ml de benzène. On en distille le benzène en 1 h Î4 jusqu'à ce que le volume soit réduit à environ la moitié du volume initial. On ajoute 250 ml supplémentaires de benzène. On chauffe le mélange réactionnel juste en dessous du point d'ébullition du benzène pendant environ 2 h, puis on distille à nouveau jusqu'à ce que le volume soit environ la moitié de celui initialement présent (250 ml). On répète le procédé précédent une fois de plus mais on réduit le volume à Zî du volume initial (167 ml). Puis on refroidit et on filtre le mélange réactionnel. Le gâteau de filtration comprend la 4-acétamido-2-diméthylaminométhylènecyclohexanone formée dans la réaction précédente; 6,45 g. L'évaporation du filtrat à siccité donne un résidu dont la Chromatographie d'une solution chloroformique sur 200 g de Florisil, en utilisant comme éluant du chloroforme contenant des quantités croissantes de méthanol (0-5%), donne la 4-acétamido-2-diméthylaminométhylènecyclohexanonepure; pf: 132-133°C (dans le benzène); 5,55 g; rendement total: 12 g.

Analyse:

Calculé: C 62,83 H 8,63 N 13,32%

Trouvé: C 63,07 H 8,38 N 13,12%

Exemple B:

Préparation du dl-5-acétamido-4,5,6,7-tétrahydro-lH-indazole et du 5-acétamido-4,5,6,7-tétrahydro-2H-indazole

On prépare une solution en dissolvant 1,46 g de 4-acétamido-2-diméthylaminométhylènecyclohexanone dans 25 ml de méthanol.

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On ajoute 0,35 ml d'hydrazine hydratée et on agite le mélange résultant à la température ambiante pendant environ 16 h. On concentre le mélange réactionnel par évaporation sous vide, et on Chromatographie une solution chloroformique du résidu sur 30 g de Florisil en utilisant comme éluant du chloroforme contenant des quantités croissantes (2-5%) de méthanol. On réunit les fractions dont une CCM montre qu'elles contiennent un composé principal différent de la substance de départ et on en chasse le solvant sous vide. On obtient 1,5 g de dl-5-acétamido-4,5,6,7-lH-indazole et du tautomère en 2H. On dissout la substance dans de l'éthanol anhydre auquel on ajoute 0,5 ml d'acide méthanesulfonique. Les méthanesulfonate de dl-5-acétamido-4,5,6,7-lH-indazole et méthanesulfonate de dl-5-acétamido-4,5,6,7-tétrahydro-2H-indazole ainsi préparés fondent à environ 190-192°C; 1,61 g.

Analyse:

Calculé: C 43,62 H 6,22 N 15,26 S 11,65%

Trouvé: C 43,83 H 6,37 N 15,15 S 11,39%

Exemple C:

Préparation du dl-5-amino-4,5,6,7-tétrahydro-lH-indazole et du dl-5-amino-4,5,6,7-tètrahydro-2H-indazole

On chauffe à reflux sous atmosphère d'azote, pendant 60 min, une solution de 950 mg d'un mélange de méthanesulfonate de dl-5-acétamido-4,5,6,7-tétrahydro-lH-indazole et du méthanesulfonate du tautomère en 2H dans 50 ml d'acide chlorhydrique aqueux 6N. On refroidit le mélange réactionnel et on chasse les composants volatils par évaporation sous vide. On dissout le résidu résultant dans de l'éthanol et on concentre la solution éthanolique qu'on refroidit. Le dichlorhydrate du dl-5-amino-4,5,6,7-tétrahydro-lH-indazole et le dichlorhydrate du dl-5-amino-4,5,6,7-tétrahydro-2H-indazole formés dans la réaction précédente cristallisent et on les sépare par fil-tration. Pf 260-270°C; 380 mg.

Analyse:

Calculé: C 40,02 H 6,24 N 20,00 Cl 33,75%

Trouvé: C 40,29 H 5,99 N 20,12 Cl 33,63%

Exemple D:

Préparation du dl-6-éthoxy-4,5-dihydro-lH-indazole et du dl-6-êthoxy-4,5-dihydro-2H-indazole

On prépare une solution de 5 g de 3-éthoxy-6-hydroxyméthylène-2-cyclohexénone [préparée par la méthode de Wenkert et al., J. Org. Chem., 27, 2278 (1962)] dans 150 ml d'éthanol. On ajoute 1,9 ml d'hydrazine hydratée et on agite le mélange résultant à la température ambiante sous azote pendant 18 h. On évapore le mélange réactionnel sous vide et on dissout le résidu dans du chloroforme. On Chromatographie la solution chloroformique sur 100 g de Florisil en utilisant du chloroforme contenant des quantités croissantes (0-2%) d'éthanol en tant qu'éluant. On réunit les fractions dont une CCM montre qu'elles contiennent une tache principale différente de la substance de départ, et on évapore les solvants des fractions réunies sous vide. On cristallise les résidus résultants dans un mélange d'éther et d'hexane. Le dl-6-éthoxy-4,5-dihydro-lH-indazole et son tautomère 2H ainsi préparés fondent à 118-120°C; 3,64 g.

Analyse:

Calculé: C 65,83 H 7,37 N 17,06%

Trouvé: C 66,03 H 7,25 N 16,81%

Exemple E:

Préparation du dl-6-oxo-4,5,6,7-tétrahydro-lH-indazole et du dl-6-oxo-4,5,6,7-tétrahydro-2H-indazole

On agite un mélange de 3,2 g de dl-6-éthoxy-4,5-dihydro-lH-indazole et de son tautomère en 2H et de 150 ml d'acide chlorhydrique aqueux IN à la température ambiante sous azote pendant 1 h lA. La CCM indique qu'une nouvelle tache principale (qui n'est pas la substance de départ) est présente. Un spectre infrarouge de cette tache principale montre une absorption à 1710 cm-1, ce qui indique la formation d'un groupement cétonique. On sature le mélange réactionnel avec du bicarbonate de sodium solide et on extrait le mélange alcalin aqueux plusieurs fois avec du chloroforme. On réunit les solutions chloroformiques et on lave les solutions réunies avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium puis on les sèche. L'évaporation du chloroforme fournit un résidu que l'on dissout dans du chloroforme et que l'on Chromatographie sur 30 g de Florisil, en utilisant du chloroforme contenant 2% de méthanol comme éluant. On réunit les fractions dont on montre qu'elles contiennent le dl-6-oxo-4,5,6,7-tétrahydro-lH-indazole et le dl-6-oxo-4,5,6,7-tétrahydro-2H-indazole formés dans la réaction précédente et on les dissout dans du méthanol. On ajoute 0,7 ml d'acide méthanesulfonique et on dilue le mélange résultant à un volume d'environ 125 ml avec de l'éther. On refroidit la solution et on en chasse les constituants volatils par évaporation sous vide. On dissout le résidu dans de l'éthanol et on dilue la solution éthanolique avec de l'éther. Une huile se forme au cours du refroidissement. On dissout à nouveau l'huile dans de l'éthanol, on ajoute de l'éther jusqu'au point où commence la précipitation et on laisse le mélange refroidir. On obtient le méthanesulfonate de dl-6-oxo-4,5,6,7-tétrahydro-lH-(et 2H)-indazole cristallin, qui fond dans l'intervalle de 95-105°C après recristallisation dans un mélange solvant éther/éthanol; 1,86 g.

Analyse:

Calculé: C 41,37 H 5,21 N 12,06 S 13,81%

Trouvé: C 41,57 H 5,38 N 11,77 S 13,53%

Exemple F:

Préparation du dl-6-amino-4,5,6,7-tétrahydro-lH-indazole et du dl-6-amino-4,5,6,7-tétrahydro-2H-indazole

On dissout 8 g de chlorhydrate de dl-6-oxo-4,5,6,7-tétrahydro-lH-indazole plus le chlorhydrate du tautomère 2H (formés par mé-tathèse à partir du méthanesulfonate précédent de l'exemple E) et 30 g d'acétate d'ammonium dans 400 ml de méthanol auquel on ajoute 2,9 g de cyanoborohydrure de sodium. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante sous atmosphère d'azote pendant environ un jour, après quoi on le verse dans un excès d'acide chlorhydrique aqueux IN. On extrait la couche aqueuse avec de l'éther et on rejette l'extrait éthéré. Puis on alcalinise la couche aqueuse avec une solution aqueuse diluée d'hydroxyde de sodium et l'on extrait la couche basique plusieurs fois avec un mélange solvant chloroforme-isopropanol. On réunit les extraits organiques et on lave les extraits réunis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium puis on les sèche. L'évaporation du solvant donne un résidu comprenant le dl-6-amino-4,5,6,7-tétrahydro-lH-indazole et le dl-6-amino-4,5,6,7-tétrahydro-2H-indazole.

On dissout le résidu dans 200 ml d'éthanol et on ajoute la solution éthanolique goutte à goutte en agitant à 7,7 ml d'acide chlorhydrique aqueux 12N. On concentre sous vide le mélange résultant pour obtenir un mélange à l'équilibre de dichlorhydrate de dl-6-amino-4,5,6,7-tétrahydro-lH-indazole et de dichlorhydrate de dl-6-amino-4,5,6,7-tétrahydro-2H-indazole, fondant à 275-280°C avec décomposition après recristallisation dans l'éthanol; 4,20 g.

Analyse:

Calculé: C 40,02 H 6,24 N 20,00%.

Trouvé: C 39,74 H 6,04 N 19,80%

PRODUITS FINALS

Exemple 1:

Préparation du dl-S-diméthylamino-4,5,6,7-tétrahydro-lH-indazole et du dl-5-diméthylamino-4,5,6,7-tétrahydro-2H-indazole

On prépare un mélange réactionnel contenant 630 mg de dichlorhydrate de dl-5-amino-4,5,6,7-tétrahydro-lH-indazole et du dichlorhydrate du tautomère 2H, 410 g d'acétate de sodium et 75 ml

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

642 951

6

d'éthanol. A ce mélange, on ajoute 380 mg dé cyanoborohydrure de sodium puis 1 ml de formaline aqueuse à 37%. On agite le mélange résultant à la température ambiante pendant environ 17 h, après quoi on le verse dans un mélange de glace et d'acide chlorhydrique aqueux IN. On extrait la couche aqueuse avec du chloroforme et on 5 rejette l'extrait chloroformique. Puis on alcalinise la couche aqueuse avec de l'hydroxyde d'ammonium aqueux 14N et on extrait la solution alcaline résultante plusieurs fois avec un mélange solvant-isopropanol. On réunit les extraits et on les lave avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et on les sèche. L'évapora- io tion du solvant fournit 0,43 g d'un résidu comprenant le dl-5-dimé-thylamino-4,5,6,7-tétrahydro-lH-indazole et le dl-5-diméthylamino-4,5,6,7-tétrahydro-2H-indazole formés dans la réaction précédente. La RMN du mélange tautomère indique des pics caractéristiques à 142 Hz (singulet; groupement aminométhyle), 432 et 440 Hz (singu- 15 let large; hydrogène en C-3) en utilisant CDC13. On purifie ensuite les composés en dissolvant le résidu dans 10 ml d'acide chlorhydrique aqueux IN et en diluant ce mélange avec de l'éthanol anhydre. On évapore la solution à siccité sous vide, et on cristallise le résidu résultant dans un mélange solvant méthanol/éther. Le dichlorhydr- 20 ate de dl-5-diméthylamino-4,5,6,7-tétrahydro-lH-indazole et le dichlorhydrate de dl-5-diméthylamino-4,5,6,7-tétrahydro-2H-ind-azole ainsi préparés fondent à 230-238° avec formation de mousse; 430 mg.

Analyse: 25

Calculé: C 45,39 H 7,20 N 17,64%

Trouvé: C 45,26 H 7,13 N 17,46%

Exemple 2: ^

Préparation du dl-5-di(n-propyl)amino-4,5,6,7-tétrahydro-lH-ind-azole et du dl-5-di(n-propyl)amino-4,5,6,7-têtrahydro-2H-indazole

En suivant le mode opératoire de l'exemple 1 mais en remplaçant le formaldéhyde par du propionaldéhyde, on prépare un mélange de dl-5-di(n-propyl)amino-4,5,6,7-tétrahydro-lH-indazole et de son tautomère 2H. La RMN dans CDC13 indique des pics caractéristiques à 52 (triplet; CH3 du groupement propyle) et 432 Hz (singulet, H en C-3). On prépare les dichlorhydrates du mélange tautomère fondant à 154-160°C avec formation de mousse; 2,97 g (à partir de 2,15 g de substance de départ).

Analyse:

Calculé: C 53,06 H 8,56 N 14,28%

Trouvé: C 52,83 H 8,83 N 14,30%

Exemple 3:

En suivant le mode opératoire de l'exemple 1, on alkyle le dl-6-amino-4,5,6,7-tétrahydro-lH (et 2H)-indazole avec le propionaldéhyde et NaBH3CN pour obtenir le dl-6-(n-propyl)-amino-4,5,6,7-tétrahydro-lH (et 2H)-indazole. La base libre est un verre non cristallin; spectre de masse: ion moléculaire (M+) à 221.

Comme mise en évidence de l'utilité des composés de formules (I) et (II) dans le traitement du syndrome de Parkinson, on a trouvé qu'ils modifient le comportement tournant dans un mode opératoire d'essai utilisant des rats à lésions dues à la 6-hydroxydopamine. Dans cet essai, on utilise des rats à lésions nigro-néostriatales préparés par le mode opératoire de Ungerstedt et Arbuthnott, Brain Res, 24,485 (1970). Un composé ayant une activité potentialisatrice de la dopamine, par injection, fait que les rats tournent en cercle contro-latéraux au côté de la lésion. Après une période de latence, qui varie de composé à composé, on compte le nombre de tours sur une période de 15 min. On dissout les composés dans l'eau et l'on injecte la solution aqueuse résultante aux rats par la voie intrapéritonêale, à une série de doses. Le tableau I suivant donne les résultats de ces essais. Dans le tableau I, la colonne 1 donne le nom du composé, la colonne 2 donne la dose, la colonne 3 donne le pourcentage de rats présentant un comportement tournant et la colonne 4 indique le nombre moyen de tours.

Tableau I Comportement tournant

Nom du composé

Dose

% de rats présentant un comportement tournant

Nombre de tours

Dichlorhydrate de dl-5-di(n-propyl)amino-4,5,6,7-têtrahydro-1H (et 2H)-indazole

1 mg/kg 100 ng/kg

67 33

48 6

Dichlorhydrate de dl-5-diméthylamino-4,5,6,7-tétrahydro-lH (et 2H)-indazole

1 mg/kg

33

5

Dichlorhydrate de dl-6-di(n-propyl)amino-4,5,6,7-tétrahydro-1H (et 2H)-indazole

1 mg/kg 250 ng/kg 100 M-g/kg

100 50 0

98 30

Les composés de formules (I) et (II) sont également utiles comme inhibiteurs de prolactine et, en tant que tels, ils peuvent être utilisés dans le traitement de la lactation inappropriée, comme une lactation post-partum et la galactorrhée. Comme mise en évidence de leur utilité dans le traitement de maladies dans lesquelles il est indiqué de réduire le niveau de prolactine, on a montré selon le mode opératoire suivant que les composés de formules (I) et (II) inhibent la sécrétion de prolactine.

On loge des rats mâles adultes de la souche Sprague-Dawley, pesant environ 200 g, dans une pièce à air conditionné, avec un éclairage déterminé (lumière de 6 h à 20 h) et on les nourrit avec de la pâtée de laboratoire et de l'eau à volonté. Chaque rat reçoit une injection intrapéritonêale de 2,0 mg de réserpine en suspension aqueuse, 18 h avant l'administration de l'indazole. Le but de la réserpine est de maintenir uniformément élevés les niveaux de prolactine. Les composés sous essai sont dissous dans de l'eau et sont in-55 jectés par voie péritonéale à des doses allant de 5 mg/kg à 50 ng/kg. Chaque composé est administré à chaque dose à un groupe de 10 rats et un groupe témoin de 10 mâles intacts reçoit une quantité équivalente de solvant. Une heure après le traitement, on tue tous les rats par décapitation et on titre la prolactine dans des parties aliquotes de 150 [il de sérum.

La différence entre le niveau de prolactine des rats traités et le niveau de prolactine des rats témoins, divisée par le niveau de prolactine des rats témoins, donne le pourcentage d'inhibition de la sécrétion de prolactine attribuable aux composés de formules (I) et 65 (II). Ces pourcentages d'inhibition sont donnés dans le tableau II ci-dessous. Dans le tableau, la colonne 1 donne le nom du composé, et les colonnes 2 à 4 le pourcentage d'inhibition de prolactine pour la dose donnée.

60

7 642 951

Tableau II

% d'inhibition de la prolactine d'une dose donnée

Nom du composé

5 mg/kg

500"ng/kg

50 (ig/kg

Dichlorhydrate de dl-5-di(n-propyl)amino-4,5,6,7-tétrahydro-1H (et 2H)-indazole

94

66

1

Dichlorhydrate de dl-5-diméthylamino-4,5,6,7-tétrahydro-lH (et 2H)-indazole

73

30

31

—

31

Lorsque l'on utilise les composés de formules (I) et (II) pour inhiber la sécrétion de prolactine ou pour traiter le syndrome de Parkinson, ou en vue de toute autre action pharmacologique, on administre un composé de formules (I) et (II) ci-dessus, ou un de leurs sels formés avec un acide pharmaceutiquement acceptable, à un sujet souffrant de parkinsonisme ou dont le niveau de prolactine a besoin d'être réduit, en quantité suffisante pour soulager certains des symptômes du parkinsonisme ou pour réduire un niveau de prolactine élevé. On préfère l'administration par voie orale. Si l'on utilise l'administration par voie parentérale, l'injection se fait de préférence par la voie sous-cutanée en utilisant une composition pharmaceutique appropriée. D'autres modes d'administration parentérale, comme les voies intrapéritonêale, intramusculaire ou intraveineuse, sont également efficaces. En particulier, avec l'administration intraveineuse ou intramusculaire, on utilise un sel pharmaceutiquement acceptable soluble dans l'eau. Pour l'administration par voie orale, on-peut également mélanger un composé de formules (I) et (II), soit sous la forme de la base libre soit sous la forme d'un sel, avec des excipients pharmaceutiques classiques et l'introduire dans des capsules de gélatine s'emboîtant vides ou en faire des comprimés. La dose par voie orale doit être comprise entre 0,01 et 10 mg/kg de poids corporel du mammifère et la dose par voie parentérale entre 0,0025 et 2,25 mg/kg. La DLS0 du dichlorhydrate de dl-5-di(n-propyl)ami-no-4,5,6,7-tétrahydro-lH-(ou 2H)-indazole est comprise entre 100 et 300 mg/kg par voie intrapéritonêale chez la souris. Des doses de 10 et 30 mg/kg ne sont pas fatales mais une dose de 30 mg/kg produit certains effets secondaires indésirables.

20

25

R

Claims

642 951

1

-R \

(IB)

(IIB)

7^7\

=V

CH 33^

(IA)

\v

(HA)

8. Tautomères intermédiaires dl-6-amino-4,5,6,7-tétrahydro-lH-indazole et dl-6-amino-4,5,6,7-tétrahydro-2H-indazole selon la revendication 6.

9. Composition pharmaceutique qui comprend un support pharmaceutiquement acceptable et, comme ingrédient actif, un composé ou un mélange tautomère de formules (I) et (II) selon l'une des revendications 1 à 4.

v/Xv R' \ /"VN-R1

/ /hn;

/\ /-R

dans lesquelles l'un de R et R1 est H et l'autre est —NH2, avec un aldéhyde correspondant en présence d'un agent réducteur de type hydrure métallique, ou avec un halogénure d'alkyle ou un anhydride puis à effectuer la réduction du composé obtenu.

2. Composé selon la revendication 1, où R2 est un groupement n-propyle.

2

REVENDICATIONS 1. Tautomères de formules générales:

H

h r?V^

CH^aVj/

(I)

-R

\

CH:

/7\

va e,i sa x s*—R

V/

A

dans lesquelles l'un des symboles R et R1 est H et l'autre est —N(R2)2, chaque R2 étant individuellement un groupement allyle, méthyle, éthyle ou n-propyle, et leurs sels d'addition d'acides phar-maceutiquement acceptables.

3. Les tautomères dl-5-(di-n-propyl)-amino-4,5,6,7-tétrahydro-2H-indazoIe et dl-5-(di-n-propyl)-amino-4,5,6,7-tétrahydro-lH-indazole selon la revendication 1.

4. Les tautomères dl-5-(di-n-propyl)-amino-4,5,6,7-tétrahydro-lH-indazole et dl-6-(di-n-propyl)-amino-4,5,6,7-tétrahydro-2H-indazole selon la revendication 1.

5. Procédé de préparation des tautomères de formules générales:

H

selon l'une des revendications 1 à 4, formules dans lesquelles l'un de R et R1 est H et l'autre est N(R2)2, les deux R2 sont identiques et représentent un groupement allyle, méthyle, éthyle ou n-propyle, et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables, qui consiste à faire réagir des tautomères de formules :

H

\

6. Tautomères de formules générales:

H

/7\

u -r—R' > 6pR

'J «J_r^:hn€, I I

x < >"R