CH644832A5

CH644832A5 - Radioaktiv markierte aminoverbindungen.

Info

Publication number: CH644832A5
Application number: CH767180A
Authority: CH
Inventors: Rudolf Barend Jan De Jong; Jan Nielsen
Original assignee: Byk Mallinckrodt Cil Bv
Priority date: 1979-02-07
Filing date: 1980-02-07
Publication date: 1984-08-31
Also published as: CA1204769A; IL59328A; GB2066255A; NL7900964A; IT1133062B; BE881600A; GB2066255B; IL59328A0; SE447729B; IT8067175A0; AU542676B2; JPS56500297A; WO1980001685A1; US4406875A; SE8101438L; AU5526180A; NL8020051A; ZA80729B; FR2448528B1; FR2448528A1

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue radioaktiv markierte Aminoverbindungen und auf Verfahren zu deren Herstellung. Die Erfindung bezieht sich ferner auf diagnostische Präparate, welche diese radioaktiv markierten Aminoverbindungen enthalten.

Mit Radioisotopen markierte Verbindungen sind nützlich bei medizinischen diagnostischen Untersuchungen, z.B. bei Untersuchungen über Abweichungen in der Form oder der Funktion innerer Organe. Bei diesen Untersuchungen wird ein Präparat, welches die radioaktive Verbindung enthält, einem Patienten zum Beispiel in Form einer injizierten Flüssigkeit verabreicht. Durch Beobachtung der vom Körper des Patienten emittierten Strahlung mit Hilfe eines entsprechenden Detektors, z.B. einem externen Scintillations-Scanner oder einer entsprechenden Kamera, kann ein Bild erhalten werden, welches z. B. das Organ oder den pathologischen Prozess anzeigt, in welchem die radioaktive Verbindung zugegen ist.

Aus der FR-A 2 081 592 ist zum Beispiel mit radioaktivem Jod markiertes 7-Jodchinolin bekannt, welches zur Diagnose von Naevocarcinomen und Metastasen pigmentären Ursprungs eingesetzt werden kann.

Es ist ferner beispielsweise aus dem Artikel von K. A. Krohn und L. C. Knight, in Seminars of Nuclear Medicine, Vol. VII, No. 3 (Juli 1977), Seiten 219 bis 228 bekannt, dass Fibrinogen, welches mit einem radioaktiven Isotop markiert ist, nützlich sein kann zur Bestimmung des Ortes und des Ausmasses einer auftretenden Blutgerinnung. Die Kenntnis des Ortes einer auftretenden Blutgerinnung ist äusserst wichtig für die klinische Behandlung von Patienten, welche der unerwünschten Bildung von Blutgerinnsel unterworfen sind. Bei genügender Kenntnis des Ortes, an welchem ein Blutgerinnsel auftritt, kann eine erfolgreiche Behandlung vorgenommen werden, um potentielle lebensbedrohende Situationen zu bekämpfen, welche durch das Blutgerinnsel hervorgerufen werden.

Der Mechanismus der Blutgerinnung oder Coagulation ist sehr komplex. Gemäss einer ziemlich allgemein annehmbaren Hypothese kann der übliche Mechanismus der Blutkoagulation in drei Phasen getrennt werden: Eine erste Phase, in welcher Thromboplastin gebildet wird durch die Zusammenwirkung verschiedener Faktoren im Blut, eine zweite Phase, während welcher das Prothrombin des Blutes durch die enzymatische Wirkung eines durch das Thromboplastin aktivierten Faktors in Thrombin umgewandelt wird, und eine dritte Phase, in welcher das Thrombin, ein proteolytisches Enzym, das Fibrinogen, ein komplexes Albumin im Blutplasma, zu Fibrin umwandelt, worauf ein festes Coagu-

lum gebildet wird. Diese Umwandlung des Fibrinogens zu Fibrin erfolgt wahrscheinlich in zwei Stufen: (!) Fibrinogen verliert durch die Einwirkung des Thrombins zwei kurzketti-ge Polypeptide und (2) Aggregation der Moleküle zu den Stellungen, an welchen die beiden Peptide verloren gingen, um langfaserige Komplexe in der Form von weichen Aggregaten zu bilden, welche unter dem Einfluss des Faktors XIII sodann in unlösliche Koagulate infolge der Bildung von intermolekularen Amidbindungen umgewandelt werden. Die Corpusceln des Blutes werden sodann in den Koagulaten eingeschlossen, wodurch ein Blutpfropfen entsteht.

Die anfängliche Bildung von Thromboplastin wird an jenen Stellen in den Blutgefässen aktiviert, an welchen eine Beschädigung auftrat. Dieses Thromboplastin, welches intrinsisches Thromboplastin oder Plasma-Thromboplastin genannt wird, kann durch ein aktives Produkt ersetzt werden, welches als extrinsisches Thromboplastin bezeichnet wird, welches unter dem Einfluss eines Faktors in den Gelassgeweben gebildet wird. Die gesamte Koagulationsfolge besteht aus einer Serie enzymatischer Reaktionen, in welcher verschiedene Faktoren sich aufeinanderfolgend gegenseitig aktivieren.

Wenn radioaktiv markiertes Fibrinogen einem Patienten zu diagnostischen Zwecken verabreicht wird, um die Lage eines stattfindenden Blutgerinnungsprozesses festzustellen, ist die Menge an radioaktiv markiertem Fibrinogen notwendigerweise klein in bezug auf die grosse Menge an natürlichem Fibrinogen, welches im zirkulierenden Blut vorhanden ist. Die Menge an radioaktiv markiertem Fibrinogen, welche in das Fibrin-Netzwerk einverleibt wird, wenn ein Gerinnsel entsteht, ist demnach ebenfalls klein. Folglich sticht ein Gerinnsel nicht klar aus seiner Umgebung hervor, während eines bildbildenden Verfahrens in der radiodiagnostischen Untersuchung.

Im Artikel von Rhodes et al., Radiopharmaceuticals (Soc. Nucl. Med. Inc., N. Y., N. Y. 1970), Seite 521, wird vorgeschlagen, radioaktiv markierte Amine zu verwenden, um auftretende Blutgerinnsel zu markieren. Es ist jedoch kein spezifisches Beispiel irgend eines geeigneten radioaktiv markierten Amins in dieser Veröffentlichung genannt.

Es ist daher ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung, radioaktiv markierte Aminoverbindungen zu beschaffen, welche geeignet sind zur Verwendung in radiodiagnostischen Untersuchungen, um die Stelle und das Ausmass eines auftretenden Blutgerinnungsprozesses zu bestimmen.

Gemäss der vorliegenden Erfindung werden radioaktiv markierte Aminoverbindungen zur Verfügung gestellt, welche exogen sind und welche während der Bildung eines Fibrin-Netzwerkes in einem stattfindenden Blutgerinnungs-prozess aktiv innerhalb des Netzwerkes fixiert werden können. Das resultierende Verschwinden der radioaktiven Aminoverbindungen aus dem frei zirkulierenden Blut führt zu einem Verhältnis zwischen der Gegenwart von Radioaktivität im Gerinnsel und im Rest des Blutes, welches Verhältnis günstig ist für den bildbildenden Typus radiodiagnostischer Untersuchungen.

Die radioaktiv markierten Aminoverbindungen gemäss der vorliegenden Erfindung weisen die allgemeine Formel I

Y-(CH2)2-X-(CH2)2-NH2 (I)

auf, in welcher X ausgewählt ist aus Sauerstoff, Schwefel, Niederalkylen, z.B. Niederalkylen mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen, wie Methylen, Äthylen oder Trimethylen, oder X radioaktives Selen oder radioaktives Tellur, und Y eine gegebenenfalls substituierte Hydrocarbylamino-oder Arylsulfonamidogruppe bedeutet, wobei, wenn X ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine niedere Alkylengruppe ist,

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Y eine radioaktive, jodsubstituierte und gegebenenfalls weitere Substituenten aufweisende Hydrocarbylamino- oder Arylsulfonamidogruppen darstellt.

Die radioaktiv markierten Aminoverbindungen der vorliegenden Erfindung sind sehr geeignet zur Verwendung in radiodiagnostischen Präparaten, insbesondere in Präparaten zur Festellung und/oder zur Lokalisierung von Blutgerinnsel oder Thromben im Körper eines Säugetieres einschliesslich Menschen.

Bei den erfindungsgemässen Verbindungen ist der Hy-drocarbylteil der Hydrocarbylaminogruppe vorwiegend aus Kohlenstoff und Wasserstoff zusammengestellt und kann ferner andere Elemente, wie Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthalten, wobei die Hydrocarbylaminogruppe vorzugsweise bis zu etwa 20 Kohlenstoffatomen und besonders bevorzugt zwischen etwa 6 und etwa 16 Kohlenstoffatome enthält. Die Gruppe Y kann aromatische oder aliphatische Strukturen oder beides aufweisen, wie z. B. aromatisch substituierte aliphatische Gruppen, welche weiter mit anderen nichtinterferierenden Substituenten substituiert sein können. Geeignete Substituenten umfassen z.B. ein oder mehrere Halogenatome, d.h. Chlor, Fluor, Brom und Jod, Nitro-, Cyano- und Hydroxygruppen und eine oder mehrere kohlenstoffhaltige Gruppen mit bis zu etwa 5 oder 6 Kohlenstoffatomen, d.h. Gruppen, welche in erster Linie aus Kohlenstoff und Wasserstoff bestehen und gegebenenfalls Stickstoff oder Sauerstoff, wie Alkyl-, Alkoxy-, Alkanoyl-, Ami-noalkyl-, Monoalkylamino-, Dialkylamino-, Carboxy- und Alkoxycarbonylgruppen. Vorzugsweise werden die kohlenstoffhaltigen Gruppen ausgewählt aus Alkyl mit 1 bis etwa 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis etwa 4 Kohlenstoffatomen, Alkanoyl mit 1 bis etwa 5 Kohlenstoffatomen, Ami-noalkyl mit 1 bis etwa 4 Kohlenstoffatomen, Mono- oder Dialkylamino mit I bis etwa 4 Kohlenstoffatomen und Al-koxycarbonyl mit 2 bis etwa 5 Kohlenstoffatomen. Ausserdem liegen Salze der oben genannten radioaktiv markierten Aminoverbindungen mit pharmazeutisch annehmbaren Salzen innerhalb der vorliegenden Erfindung. Geeignete Säuren zur Bildung dieser Salze umfassen Salzsäure und Fumarsäure.

Gruppen, welche eine aromatisch substituierte aliphatische Gruppe, wie oben erwähnt, enthalten, sind Gruppen der allgemeinen Formel II

(Ar)n-R-ll-H (II)

und Gruppen der allgemeinen Formel III

(Ar)n-R1-A-R2-(Ar)n (III)

in welchen Ar eine Arylgruppe, z. B. eine Phenyl- oder Naph-thylgruppe ist, die unsubstituiert oder substituiert sein kann, R, Rt und R2 geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit I oder mehr Kohlenstoffatomen, vorzugsweise mit 1 bis etwa4 Kohlenstoffatomen, n eine ganze Zahl, z.B. 1 bis 2 bedeutet, und wenn n mehr als 1 bedeutet, können die Ringe kondensiert sein oder nicht, und in welchen die Gruppen Ar, R, R! und R2, insbesondere die Gruppe Ar, substituiert sein kann, wie oben erwähnt, mit einem oder mehreren Halogenatomen, Nitro-, Cyano-, Hydroxy- und/öder einer oder mehreren kohlenstoffhaltigen Gruppen mit bis zu etwa 5 oder 6 Kohlenstoffatomen, d.h. Gruppen, welche vorwiegend aus Kohlenstoff und Wasserstoff bestehen und gegebenenfalls Stickstoff oder Sauerstoff enthalten können, wie Alkoxy, Alkanoyl, Aminoalkyl, Monoalkylamino, Dialkylamino, Carboxy und Alkoxycarbonyl. Vorzugsweise werden die kohlenstoffhaltigen Gruppen ausgewählt aus Alkyl mit 1 bis etwa 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis etwa 4 Kohlenstoffatomen, Alkanoyl mit 2 bis etwa 5 Kohlenstoffatomen, Aminoalkyl mit 1 bis etwa 4 Kohlenstoffatomen, Monoalkylamino oder Dialkylamino mit 1 bis etwa 4 Kohlenstoffatomen und Alkoxycarbonyl mit 2 bis etwa 5 Kohlenstoffatomen.

Beispiele aromatisch substituierter aliphatischer Amino-gruppen gemäss der obigen Formel II umfassen Gruppen, welche eine Benzhydrylaminogruppe enthalten. Beispiele aromatisch substituierter aliphatischer Aminogruppen gemäss der obigen Formel III umfassen Gruppen, welche eine Dibenzylaminogruppe und eine Bis-(phenyIäthyl)-amino-gruppe enthalten.

Die Gruppe Y kann auch eine Arylsulfonamidogruppe sein und durch die folgende allgemeine Formel dargestellt werden:

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in welcher Ar eine Arylgruppe, wie Phenyl oder Naphthyl darstellt, welche unsubstituiert oder substituiert sein kann, z. B. mit den oben im Zusammenhang mit den Gruppen der Formeln II und III erwähnten Substituenten. Beispiele von Arylsulfonamidogruppen umfassen Benzolsulfonamido und Naphthalinsulfonamido, insbesondere wenn diese Gruppen mit einer oder mehreren Dialkylaminogruppen, wie einer Di-methylaminogruppe, substituiert sind. Diese beispielhaften Arylsulfonamidogruppen sind vorzugsweise in Verbindungen enthalten, in welchen X Schwefel darstellt.

Die radioaktiv markierten Aminogruppen der vorliegenden Erfindung können somit jene Verbindungen der allgemeinen Formel V

Y'-(CH2)2-X-(CH2)2-NH2 (V)

umfassen, in welcher X ausgewählt ist aus Sauerstoff, Schwefel, Niederalkylen, wie Methylen, Äthylen oder Trimethylen, radioaktivem Selen und radioaktivem Tellur, wobei, wenn X radioaktives Selen oder Tellur bedeutet, Y' eine aryl-aminohaltige Gruppe ist, in welcher der Arylaminoteil ausgewählt ist aus einer Benzolsulfonamido-, Naphthalinsulfonamido-, Dibenzylamino-, Bis-(phenyläthyl)-amino- und Benzhydrylaminogruppe, oder, wenn X Sauerstoff, Schwefel oder Niederalkylen ist, Y' eine mit radioaktivem Jod substituierte arylaminohaltige Gruppe ist, in welcher der Arylaminoteil ausgewählt ist aus Benzolsulfonamido-, Naphthalinsulfonamido-, Dibenzylamino-, Bis-(phenyläthyl)-amino-und Benzhydrylaminogruppen.

Bevorzugte radioaktiv markierte Aminoverbindungen gemäss der vorliegenden Erfindung weisen die allgemeine Formel VI

ymch2)2-x-(ch2)2-nh2 (VI)

auf, in welcher X' ausgewählt ist aus Sauerstoff, Schwefel, . Niederalkylen, wie Methylen, Äthylen oder Trimethylen, und Y' eine Arylamino- oder Arylsulfonamidogruppe ist, in welcher der Arylamino- bzw. Arylsulfonamidoteil ausgewählt ist aus einer Benzolsulfonamido-, Naphthalinsulfonamido-, Dibenzylamino-, Bis-(phenyläthyl)-amino-oder Benzhydrylaminogruppe, wobei diese Gruppen substituiert sind mit einem radioaktiven Jod.

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Ferner liegt es innerhalb des Bereiches der vorliegenden Erfindung, dass der Arylteil, z. B. die Phenyl- oder Naph-thylreste, der oben genannten arylaminohaltigen Gruppen der Aminoverbindungen der allgemeinen Formeln V und VI, mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein kann. Geeignete Substituenten umfassen ein oder mehrere Halogenatome, d.h. Chlor, Fluor, Brom, oder Jod, Nitro-, Cyano-, Hydroxy- und kohlenstoffhaltige Gruppen mit bis zu etwa 5 oder 6 Kohlenstoffatomen, d.h. Gruppen, welche hauptsächlich aus Kohlenstoff und Wasserstoff bestehen und gegebenenfalls stickstoff oder Sauerstoff enthalten können, wie beispielsweise Alkyl, Alkoxy, Alkanoyl, Aminoalkyl, Monoalkyl, Amino, Dialkylamino, Carboxy und Alkoxycarbonyl. Vorzugsweise sind die kohlenstoffhaltigen Gruppen ausgewählt aus Alkyl mit 1 bis etwa 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis etwa 4 Kohlenstoffatomen, Alkanoyl mit 2 bis etwa 5 Kohlenstoffatomen, Aminoalkyl mit 1 bis etwa 4 Kohlenstoffatomen, Mono-oder Dialkylamino mit 1 bis etwa 4 Kohlenstoffatomen.

Besonders bevorzugte radioaktiv markierte Aminoverbindungen gemäss der vorliegenden Erfindung weisen die folgende allgemeine Formel VII auf:

Y2-(CH2)2-X'-(CH2)2-NH2 (VII)

in welcher X' dieselbe Bedeutung wie oben aufweist und Y2 eine radioaktive mit Jod substituierte Benzolsulfonamido-oder Naphthalinsulfonamidogruppe ist, welche weiterhin mit einem oder mehreren der oben erwähnten Substituenten substituiert sein kann, sowie Salze dieser Verbindungen mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.

Die für die oben beschriebenen Zwecke am meisten bevorzugten radioaktiv markierten Aminoverbindungen sind Verbindungen der allgemeinen Formel VIII:

Y3-(CH2)5-NH2 (VIII)

in welcher Y3 eine mit radioaktivem Jod substituierte Naphthalinsulfonamidogruppe darstellt, oder ein Salz dieser Verbindungen mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure. Beispiele dieser besonders bevorzugten Verbindungen umfassen N-(5-Aminopentyl)-5-jodnaphthaIin-l-sulfonamid-13'I bzw. 123I.

Wie bereits erwähnt, umfassen die radioaktiv markierten Aminoverbindungen der vorliegenden Erfindimg ein radioaktives Jodisotop oder ein radioaktives Selen- oder Telluratom. Obwohl verschiedene radioaktive Jodisotope verwendet werden können, wie z.B. 123Jod, 125Jod, 129Jod und 131 Jod, wird besonders bevorzugt,123 Jod zu verwenden, welches eine Halbwertzeit von etwa 13 Stunden aufweist, oder 13'Jod, welches eine Halbwertzeit von etwa 8 Tagen besitzt. "Seien mit einer Halbwertzeit von etwa 120 Tagen wird vorzugsweise als radioaktives Selenatom für die Zwecke der vorliegenden Erfindung verwendet. 75Selen kann leicht hergestellt werden durch Neutronenbestrahlung von angereichertem 74Selen oder durch Bombardierung eines "Arsens mit Protonen in einem Cyclotron. Das 123mTellur-isotop ist das gegenwärtig bevorzugte radioaktive Telluratom zur Einverleibung in die Verbindung der vorliegenden Erfindung. Das Tellurisotop kann durch Bestrahlung von Tellurpulver in einem Reaktor hergestellt werden.

Die radioaktiv markierten Verbindungen gemäss der vorliegenden Erfindung können allgemein in einer für die Synthese verwandter Verbindungen in bekannter Weise hergestellt werden. Beispielsweise werden Verbindungen der allgemeinen Formel VI:

Y1-(CH2)2-X-(CH2)2-NH2 (VI)

in welcher X' und Y1 die obige Bedeutung aufweisen, erhalten durch Umsetzung eines radioaktiven Alkalimetalljodides mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IX:

Y4-(CH2)2-X'-(CH2)2-NH2 (IX)

in welcher X' die obige Bedeutung aufweist und Y4 eine gegebenenfalls jodsubstituierte Benzolsulfonamido-, Naphthalinsulfonamido-, Dibenzylamino-, Bis-(phenyl-äthyl)-amino- oder Benzhydrylaminogruppe ist, wobei die Naphthyl- oder Phenylreste ausser mit Jod mit einem oder mehreren der oben erwähnten Substituenten substituiert sein können, durch Umsetzung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel X:

Y5-(CH2)2-X-(CH2)2-NH2 (X)

in welcher Ys eine Benzolsulfonamido-, Naphthalinsulfonamido-, Dibenzylamino-, Bis-(phenyläthyl)-amino- oder Benzhydrylaminogruppe ist, wobei der Naphthyl- oder Phe-nylrest mit einem oder mehreren oder oben erwähnten Substituenten substituiert sein kann.

Die zur Erzeugung der erfindungsgemässen Verbindungen eingesetzten Umsetzungen können unter verschiedenen Bedingungen und in verschiedenen Reaktionsmedien durchgeführt werden. Beispielsweise kann die Reaktion einer Verbindung der Formel IX mit einem radioaktiven Jodid eines Aikalimetalls in einem inerten organischen Lösungsmittel und, falls erwünscht, in Gegenwart eines geeigneten Katalysators durchgeführt werden. Die Reaktion einer Verbindung der Formel IX mit einem radioaktiven Jodid eines Alkalimetalls kann jedoch auch als Schmelzreaktion durchgeführt werden, bei welcher die beiden Reaktionsteilnehmer in Abwesenheit eines Lösungsmittels miteinander umgesetzt werden.

Die Reaktion eines radioaktiven Jodides eines Aikalimetalls mit einer Verbindung der Formel X ist eine elektrophile aromatische Substitution, welche unter dem Einfluss eines unter den zu diesem Zweck geeigneten Reaktionsbedingungen gebildeten intermediären Jodoniumion stattfindet, z. B. in einem polaren Lösungsmittel, wie einem Gemisch von Methanol und Wasser, und unter dem Einfluss eines Oxida-tionsmittels oder eines Jodiniumionen erzeugenden Materials, wie z.B. N-Chlor-p-toluolsulfonamid.

Verfahren für die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formeln IX und X sind dem Fachmann bekannt. Beispielsweise sind Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel X, in welcher Ys eine Benzolsulfonamido- oder Naphthalinsulfonamidogruppe ist und X1 eine niedere Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt, im US-Patent No. 4 069 254 (Hidaka et al.) offenbart. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel X, in welcher X Sauerstoff oder Schwefel, Y5 eine Naphthalinsulfonamidogruppe ist, sind von Ljunggren et al., J. Med. Chem., 1974, Vol. 17, Nr. 6, Seite 649 beschrieben. Die Publikation von Hoffmann et al., J. Med. Chem., 1975, Vol. 18, Nr. 3, Seite 278, beschreibt Verbindungen der Formel X, in welcher Y5 eine Bis-(phenyläthyl)-aminogruppe und X1 Methylen darstellt. Andere Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel X, in welcher X5 eine unsubsti-tuierte oder substituierte Benzolsulfonamidogruppe und X1 Niederalkylen darstellen, können in den US-Patenten No. 3 382 260 (Gruenman et al.), No. 3 687 870 (Muzyczko et al.) und No. 4 132 786 (Moreau et al.) gefunden werden.

Verbindungen der Formel IX können hergestellt werden unter Verwendung entsprechender jodsubstituierter Verbindungen nach den oben erwähnten Verfahren. Beispielsweise beschreibt das US-Patent No. 4 069 254 (Hidaka et al.) Ver5

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fahren zur Herstellung von Arylsulfonamidoalkylaminen, in welchen der Arylteil der Verbindung mit gewissen Halogenen substituiert ist. Alle oben genannten Publikationen sind ausdrücklich als zu den vorliegenden Unterlagen gehörend zu betrachten.

Die radioaktives Selen oder Tellur enthaltenden Verbindungen der vorliegenden Erfindung, d.h. die Verbindungen der Formel I

Y-(CH2)2-X-(CH2)2-NH2 (I)

in welcher X radioaktives Selen oder Thellur darstellt, können im allgemeinen nach derselben Methode hergestellt werden wie die Verbindungen der obigen Formeln, in welchen X ein Schwefel- oder Sauerstoffatom bedeutet. Beispielsweise kann eine Verbindung der Formel IV, in welcher Y eine Naphthalinsulfonamidogruppe und X ein radioaktives Telluratom darstellt, durch Umsetzung von Naphthalin-sulfonylchlorid mit dem entsprechenden radioaktives Tellur enthaltenden Alkylendiamin erhalten werden.

Für diagnostische Anwendungen werden die radioaktiv markierten Verbindungen der vorliegenden Erfindung vorzugsweise zu Präparaten verarbeitet, welche sich für diagnostische Zwecke eignen, indem man sie einem flüssigen oder festen pharmazeutisch annehmbaren Träger einverleibt, welcher mit dem zu untersuchenden tierischen oder menschlichen Körper verträglich ist. Ein geeigneter flüssiger Träger ist z.B. eine physiologisch annehmbare Kochsalzlösung. Die Menge an radioaktiv markierter Verbindung, welcher dem Lebewesen, z.B. einem Menschen, verabreicht werden soll, ist diejenige Menge, welche eine wirksame Visualisierung eines auftretenden Blutgerinnsels ermöglicht. Diese Menge kann je nach der Art der Verabreichung, der jeweils verwendeten Verbindung und der Natur des Subjektes variieren. Das Präparat kann als radiodiagnostisches Mittel verwendet werden, z.B. durch Verabreichung, beispielsweise intravenös, an ein Lebewesen in einer Menge entsprechend der Radioaktivität von etwa 10 uCi bis etwa 25 mCi. Wenn das Lebewesen ein erwachsener Mensch ist, kann die verabreichte Dosis im allgemeinen im Bereich von etwa 0,05 bis etwa 25 mCi liegen.

Die Erfindung wird im folgenden ausführlicher in den Beispielen beschrieben.

Beispiel 1

Herstellung von N-(5-Aminopentyl)-5-jod-naph thalin-1 -Sulfonamid-1311

Eine wässerige Lösung von trägerfreiem Nal (131I) mit einer Radioaktivität von etwa 20 mCi wurde zu einer Ampulle zugesetzt, welche etwa 4 mg N-(5-Aminopentyl)-5-jod-naphthalin-1-Sulfonamid mit einem Schmelzpunkt von etwa 121 bis 122 °C enthielt. Der Inhalt der Ampulle wurde in einem Vakuum lyophilisiert, worauf die Ampulle im Vakuum zugeschmolzen wurde. Die Ampulle als Ganzes wurde sodann während etwa 3 Stunden auf etwa 130 °C erhitzt.

Der Inhalt der Ampulle wurde in etwa 0,3 ml Methanol gelöst und die Lösung chromatographisch gereinigt über etwa 0,5 g Silicagel 100, enthalten in einer Säule von 200 x 3 mm. Die aus der Säule auslaufende Flüssigkeit wurde entlang eines Geiger-Mueller-Rohres geleitet, in welchem die Radioaktivität der fliessenden Flüssigkeit durch einen Zähler gemessen und registriert wurde. Durch Eluierung mit etwa 3 ml Methanol wurden freie Jodionen eluiert; eine anschliessende Eluierung wurde mit 1 %ider Essigsäure in Methanol durchgeführt. Die Fraktion, in welcher Radioaktivität gemessen wurde, wurde mit 2 N HCl angesäuert und im Vakuum lyophisiert. Der Rückstand wurde in etwa 50 ml einer physiologischen Kochsalzlösung aufgelöst, mit 0,1 N

HCl auf ein pH von etwa 5 gebracht und anschliessend durch ein 0,22-mm-Millipor-Filter filtriert.

Das Endprodukt war wie folgt charakterisiert:

Schmelzpunkt: 121 °C; keine Schmelzpunkterniedrigung mit dem Ausgangs-Sulfonamid.

Dünnschichtchromatographie mit den Ausgangsmaterialien als Referenz (Flux 1% Essigsäure in Methanol):

Endprodukt: Rf = 0,5.

Nichtumgesetztes Jodid: Rf = 0,85.

Ausgangs-Sulfonamid: Rf = 0,5.

Die Verteilung der Radioaktivität auf der Dünnschichtplatte wurde mit Hilfe eines geeigneten Messinstrumentes bestimmt. Mehr als 98% der Radioaktivität wurden an der Stelle des N-(5-Aminopentyl)-5-jodnaphthalin-l-sulfonami-des, I31I, gefunden, d.h. bei einem Rf-Wert von 0,5.

Beispiel 2

In vitro-Untersuchungen von N-(5-Aminopentyl)-5-jodnaphthalin-l-sulfonamid, 131I.

Die Einverleibung der in Beispiel 1 erzeugten radioaktiv markierten Verbindung in Fibrin mit Hilfe des Blutgerinnungsfaktors XIII wurde in vitro auf folgende Weise untersucht:

Zu etwa 400 jxl einer physiologischen Kochsalzlösung, welche 10 Einheiten Factor XIII pro ml enthielt, wurden nacheinander die folgenden Lösungen zugesetzt:

(a) etwa 500 |xl 0,5 molare Lösung von Cystein in einer Pufferlösung von Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan mit einem pH von 7,4,

(b) etwa 100 (il einer Pufferlösung von Tris-(hydroxyme-thyl)-aminomethan mit einem pH von etwa 7,4, in welcher etwa 250 Einheiten Thrombin pro ml aufgelöst worden waren,

(c) etwa 1200 nl einer Pufferlösung von Tris-(hydroxyme-thyl)-aminomethan,

(d) etwa 50 (il einer 0,4 molaren Lösung von Calcium-chlorid in Wasser, und

(e) etwa 200 jil 5%ige Lösung von Casein in Wasser.

Anschliessend wurden etwa 20 |il einer wässerigen Lösung, welche das HCl-Salz der obigen Sulfonamidverbin-dung in einer Konzentration von etwa 0,2 g pro ml enthielt zu der obigen Lösung zugesetzt, um eine Endkonzentration der Sulfonamidverbindung in der gesamten Lösung von etwa 2 x 10-3 zu erhalten.

Auf entsprechende Weise wurden drei zusätzliche Testlösungen zubereitet, in welchen die Endkonzentration des Sulfonamides etwa 1 x 10-3, 5 x 10~4 und 2,5 x 10~4 betrug.

Nach der Inkubation der Testlösungen bei etwa 37 °C während etwa 15 Minuten wurde die Reaktion durch Zusatz von etwa 200 j-il einer einmolaren Lösung von Monojodes-sigsäure, welche auf ein pH von 7,4 mittels Natriumhydroxidlösung gebracht worden war, unterbrochen. Die Trennung des hochmolekularen Caseins von dem Material mit niederem Molekulargewicht wurde sodann durchgeführt unter Verwendung einer Säule, welche ein Molekularsieb-Chromatographiemedium enthielt, welches unter dem Markennamen «Sephadex» im Handel ist. Die Radioaktivität in der hochmolekularen Fraktion wurde sodann gemessen, um zu bestimmen, ob die radioaktiv markierte Sulfonamidverbindung wirklich in das Casein einverleibt worden war.

Der Kn^Wert wurde aus der gemessenen Radioaktivität mit Hilfe einer sogenannten «Lineweaver-Burke-Kurve» berechnet, d.h. die Konzentration der radioaktiv markierten Verbindung als ein Substrat, in welchem das Enzym zu 50% besetzt ist. Ein Km-Wert von 2,5 x 10-4 Molar wurde bestimmt. N-(5-Aminopentyl)-5-jodnaphthalin-I-suIfonamid, 131I, wies somit eine geringere Affinität für das Enzym auf

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als Fibrin und Casein mit Km-Werten von 4 x 10"5 bzw. 2 x 10"5, welche Affinität doch völlig genügte, um wirksam in Casein einverleibt zu werden. Da es allgemein anerkannt wird, dass Casein und Fibrin vergleichbare Substrate darstellen, zeigt das obige Experiment, dass die untersuchte radioaktiv markierte Aminoverbindung auch wirksam in Fibrin verwendet werden kann.

Das durch den obigen Versuch erhaltene Resultat ist somit ein klarer Hinweis, dass die untersuchte radioaktiv markierte Verbindung wirksam verwendet werden kann zum Nachweis und/oder zur Lokalisierung von Thromben im Körper eines Warmblütlers, z. B. eines Menschen.

Beispiel 3

Die radioaktiv markierte Aminoverbindung N-(5-Aminopentyl)-5-jodnaphthalinsulfonamid, I25I wurde auf ihre Fähigkeit, in Fibrin einverleibt zu werden, untersucht.

Die folgenden Lösungen wurden in einem Polystyrol-Testglas miteinander vermischt:

(a) etwa 1 ml einer Lösung, welche etwa 5 mg/ml menschliches Fibrinogen (etwa 1,5 x 10" 5M) und einen Tris-HCl-Puffer in einer Konzentration von etwa 5 x 10"3M enthielt, wobei diese Lösung ein pH von etwa 7,4 aufwies,

(b) etwa 0,1 ml einer Kochsalzlösung, welche etwa 4 x 10"2 Einheiten des Blutfaktors XIII enthielt,

(c) etwa 0,1 ml einer 0,05 M Cysteinlösung, welche ein pH von etwa 7,4 aufwies, und

(d) etwa 0,1 ml einer Lösung, welche die N-(5-Amino-pentyl)-5-jodnaphthalinsulfonamid, 125I, Verbindung in einer Konzentration von etwa 2,3 x 10-5 Millimol enthielt und eine Radioaktivität von etwa 1 uCi aufwies. Anschliessend wurden etwa 0,2 ml einer Lösung von etwa 0,05 M Tris-Puffer und etwa 0,025 M CaCl2, welche etwa 10 NIH-Einheiten menschliches Thrombin enthielt und ein pH von etwa 7,4 aufwies, zugesetzt.

Das erhaltene Gemisch wurde sodann während etwa 3 Vi Stunden bei etwa 37 °C inkubiert, worauf ein Fibringerinnsel entstand. Das Gerinnsel wird aus dem Testrohr entfernt, durch Aufwinden des Gerinnsels um einen aufgerauhten Glasstab und wird sodann dreimal in einer Tris-Puffer-Lösung gewaschen. Die Radioaktivität der Lösung und des Gerinnsels werden sodann gemessen in einem geeigneten Messapparat. Aus diesen Radioaktivitätsmessungen wird bestimmt, dass etwa 15% der ursprünglichen Radioaktivität in das Fibringerinnsel einverleibt wurde.

Beispiel 4

Die radioaktiv markierte Aminoverbindung N-(5-Aminopentyl)-5-jodnapthalinsulfonamid, 125I, wurde bezüglich der Stabilität gegen Dejodierung und bezüglich der Einverleibung im Gewebe untersucht durch Verabreichung der Verbindung an Kaninchen.

Zwei Testlösungen, jede von etwa 0,5 mCi der obigen Verbindung (spezifische Aktivität von etwa 1 mCi/mg) in etwa 1,45 ml einer physiologischen Kochsalzlösung wurden zubereitet. Eine Testlösung wurde sodann intravenös an zwei weisse Neuseeland-Kaninchen verabreicht, von denen jedes etwa 3 kg wog.

Eine Blutprobe wurde sodann von jedem Kaninchen nach 12, bzw. 24, 36 und 72 Stunden nach der Verabreichung entnommen. Die Radioaktivität von etwa 1 g Blut von jeder Probe für jeden Zeitintervall wird sodann gemessen. Die Messungen zeigen, dass die Radioaktivität im Blut langsam abnimmt, und das bei etwa 72 Stunden nach der Verabreichung etwa 20% der ursprünglichen Radioaktivität noch immer im Blut vorhanden ist. Infolge des verhältnismässig langsamen Verschwindens der Verbindung aus dem

Blutstrom, ist die Verbindung daher im Blutstrom während einer verlängerten Zeit zugänglich, was ihre Eignung, in einen auftretenden Thrombus einverleibt zu werden, erhöht.

Am Ende der 72 Stundenperiode wurden die Kaninchen getötet und anschliessend die Schilddrüsen-, Leber-, Nieren-, Lungen-, Magenwand-, Ohrspeicheldrüsen-, Gehirn-, Muskel- und Knochengewebe entfernt und Teile davon auf ihre Radioaktivität geprüft. Die Schilddrüse enthält nur etwa 0,05% der injizierten Dosis pro Gramm, wodurch die Stabilität der Titelverbindung gegenüber Dejodierung angezeigt wird. Ausserdem zeigen die Magenwand- und die Ohrspeicheldrüsengewebe eine ähnlich niedere Jodaufnahme. Die Leber enthält etwa 0,04% und die Gallenblase enthält etwa 0,1 % der injizierten Dosis, während die Nieren und der Urin beide etwa 0,3% der Dosis enthalten. Es kann daher geschlossen werden, dass die wichtigste Art der Ausscheidung der Verbindung über die Nieren erfolgt.

Beispiel 5

Die radioaktiv markierte Aminoverbindung N-(5-Amino-3-thiapentyl)-5-jodnaphthalin-1 -Sulfonamid,1311, wurde hergestellt.

Zur Herstellung dieser Verbindung wurde eine Lösung von 5-Jodnaphthalinsulfochlorid in Methylenchlorid tropfenweise zu einer Lösung von Bis-(2-aminoäthyl)-sulfid und Triäthylamin in einem Molverhältnis von etwa 1 : 2 in Methylenchlorid zugesetzt und das Gemisch stehengelassen, um das Reaktionsprodukt, N-(5-Amino-3-thiapentyl)-5-jodnaphthalin-1 -Sulfonamid zu bilden. Nach dem Waschen mit einer Natriumbicarbonatlösung wurde das Reaktionsprodukt auskristallisiert durch konzentrieren der Methylenchloridlösung und Zusatz von CC14.

Etwa 3 mg des Reaktionsproduktes wurde sodann in eine Glasampulle eingewogen. Anschliessend wurden etwa 10 mCi Natriumjodid, I31I, welches sich zur Jodierung von Peptiden eignet, zugesetzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum unter den erforderlichen Sicherheitsmassnahme verdampft. Zur erhaltenen trockenen Masse wurden sodann etwa 0,2 ml Xylol zugesetzt, das etwa 1 mg Dibenzo-(18)-Crown-6 enthielt. Die Ampulle wurde im Vakuum verschmolzen und anschliessend während etwa 3 Stunden bei 130 °C erhitzt. Der Inhalt der Ampulle wurde über eine Säule aus etwa 0,5 g «Bio-Rex 70», H+-Form, -Austauschmaterial gereinigt, indem zuerst das nichtumgesetzte Nal, 131I, mit Methanol ausgewaschen wurde. Die radioaktiv markierte Verbindung wurde aus der Säule mit etwa I ml etwa 0,1 N HCl in Methanol eluiert. Das Eluat wurde mit etwa 0,1 N NaOH neutralisiert und im Vakuum zur Trockene verdampft. Der Rückstand wurde in einer Kochsalzlösung aufgenommen, um eine Lösung der obigen radioaktiv markierten Aminoverbindung zu ergeben.

Beispiel 6

Die radioaktiv markierte Aminoverbindung N-(5-Amino-3-selenapentyl)-naphthalin-l-Sulfonamid, 7 5 Se, wurde hergestellt.

Zu einer eiskalten Lösung von etwa 0,5 Millimol Naphthalin-1-sulfochlorid in Methanol, welche etwa 3 Millimol Triäthylamin enthielt, wurde eine Lösung von 0,5 Millimol 2-Bromäthylammoniumbromid in Methanol langsam zugesetzt. Nach beendeter Zugabe wurde das Rühren während etwa 1 Stunde bei Zimmertemperatur fortgesetzt. Die Reaktionsflüssigkeit wurde mit einer 5%igen Natriumbicarbonatlösung gewaschen und anschliessend auf einem Molekularsieb getrocknet, wodurch N-(2-Bromäthyl)-naphthalin-1 -Sulfonamid erhalten wurde.

Selenpulver, welches mit 74Se angereichert war, wurde in einem Kernreaktor mit einem Neutronenfluss von etwa

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3, IO14 n.sec. _1-cm"2 auf eine spezifische Aktivität von etwa 1 Ci/Millimol bestrahlt. Anschliessend wurden etwa 0,5 Millimol des radioaktiven Selens mit etwa 1 Millimol NaBH4 in Äthanol umgesetzt, um Natriumhydrogenselenid, 75Se zu ergeben.

Alle nachfolgenden Stufen wurden in einer Stickstoffatmosphäre durchgeführt, von welcher jegliches Sauerstoff strikte ausgeschlossen war. In dieser Atmosphäre wurde eine 0,5 Millimol-Lösung von 2-Bromäthylammoniumbromid in absolutem Methanol auf etwa — 30 °C gekühlt und anschliessend mit 0,5 Millimol Natriummethoxid in Methanol unter kräftigem Rühren versetzt. Das kalte Gemisch wurde langsam zu der obigen Natriumhydrogenselenidlösung zugesetzt, wobei die Reaktionstemperatur auf etwa 0 °C gehalten wurde. Nach beendeter Zugabe wurden weitere 0,5 Millimol Natriummethoxid in Methanol zugesetzt und die Temperatur langsam auf etwa Zimmertemperatur angehoben. Das Rühren wurde während etwa 1 Stunde fortgesetzt, worauf die Temperatur auf etwa 40 °C erhöht wird und das Gemisch bei dieser Temperatur während etwa 1 Stunde gehalten und anschliessend gekühlt wurde. Das Reaktionsgemisch enthielt Natrium-2-aminoäthylselenid, 7 5 Se.

Das zuvor hergestellte N-(2-Bromäthyl)-naphtha-lin-1-Sulfonamid wurde aus den Molekularsieben filtriert und unmittelbar zu dem Reaktionsgemisch zugesetzt, welches das Natrium-2-aminoäthylselenid, 75Se, enthielt. Das erhaltene Gemisch wurde während etwa 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und dann während etwa 2 Stunden bei etwa 40 °C. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert und der Rückstand in Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wurde mit Wasser gewaschen und die Methylenchloridlösung durch phasentrennendes Filtrierpapier filtriert. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft und der Rückstand in Methanol aufgelöst. Die Methanollösung wurde sodann über eine Säule von «Bio-Rad 50W-X-8»-Ionen-austauschermaterial geführt und die nichtionogenen Bindungen aus der Säule mit 50%iger Lösung von Methanol in Wasser ausgewaschen. Die Titelverbindung N-(5-Amino-3-selenapentyl)-naphthalin-l-Sulfonamid, 75Se, wurde aus der Säule mit 0,5 N HCl in 50%igem Methanol eluiert.

Beispiel 7

Die radioaktiv markierte Aminoverbindung N-[Bis-(4-jodbenzyl)-l,5-diammopentan], 13II, wurde hergestellt.

Äquimolare Mengen Bis-(4-jodbenzyl)-amin, N-(5-

Brompentyl)-phthalimid und Triäthylamin in einem trockenen Diäthoxyäthan-Lösungsmittel wurden in einer Stickstoffatmosphäre während etwa 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft, s der Rückstand in Wasser aufgelöst und der Rückstand sodann mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridlösung wurde durch ein phasentrennendes Papier filtriert und die Reinigung wurde durch Chromatographie über Sili-cagel bewirkt, um das im wesentlichen reine N-[Bis-(4-lo jodbenzyl)-1,5-diaminopentan] zu erhalten.

Die gereinigte Verbindung wurde sodann mit einer äqui-molaren Menge Hydrazinhydrat in absolutem Äthanol während etwa 2 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde auf 0 °C gekühlt und mit 36%iger 15 HCl versetzt. Das Gemisch wurde sodann während etwa 15 Minuten bei etwa 0 °C gerührt und anschliessend filtriert. Der Rückstand wurde rasch mit kaltem Äthanol gewaschen und die kombinierten Waschflüssigkeiten mit dem Filtrat im Vakuum konzentriert. Die konzentrierte Lösung wurde so-20 dann durch Zusatz einer 4 N NaOH-Lösung alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde getrocknet und HCl-Gas durch die Lösung hindurchgeleitet, um das HCl-Salz der oben genannten Diaminopentanver-bindung zu ergeben. Die freie Aminoform wird erhalten durch Auflösen des HCl-Salzes in Methanol, Zusatz des Ionenaustauschermaterials «Bio-Rad AG l-X-8» und anschliessendes Abfiltrieren des lonenaustauschermaterials nach einer gewissen Zeit.

Genügend Lösung der N-[Bis-(4-jodbenzyl)-l,5-diamino-pentanj-verbindung, um etwa 5 mg der Verbindung zu liefern, wurde sodann in eine Glasampulle eingefüllt. Anschliessend wurden etwa 10 mCi einer Lösung von Nal, 131I, zugesetzt und der Inhalt der Ampulle im Vakuum unter den notwendigen Vorkehrungen, um jedes verdampfte 131I aufzufangen, getrocknet. Die Ampulle wurde sodann im Vakuum verschmolzen und anschliessend während etwa 3 Stunden auf etwa 140 °C erhitzt. Der Inhalt der Ampulle wurde sodann in einer kleinen Menge Methanol gelöst und auf eine Säule aus etwa 0,5 g «Bio-Rex 70»-Austauscherma-terial innerhalb einer wegwerfbaren Spritze gegossen. Iono-genes Jodid wurde aus der Säule mit etwa 2 ml Methanol ausgewaschen und die N-[Bis-(4-jodbenzyl)-l,5-diaminopen-tan], 131I, -Verbindung sodann aus der Säule mit 0,1 N HCl 45 in Methanol eluiert.

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35

s

Claims

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PATENTANSPRÜCHE

1. Radioaktiv markierte Aminoverbindung, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung die allgemeine Formel I

Y-(CH2)2-X-(CH2)2-NH2 (I)

aufweist, in welcher X ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Schwefel, Niederalkylen, radioaktivem Selen und radioaktivem Tellur, und wenn X ein radioaktives Selen- oder Telluratom darstellt, bedeutet Y eine gegebenenfalls substituierte Hydrocarbylamino- oder Arylsulfonami-dogruppe, und wenn X ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine niedere Alkylengruppe darstellt, so bedeutet Y eine mit radioaktivem Jod substituierte und gegebenenfalls weitere Substituenten aufweisende Hydrocarbylamino-oder Arylsulfonamidogruppe, oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz dieser Aminoverbindung.
2. Radioaktiv markierte Aminoverbindung nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die gegebenenfalls substituierte Hydrocarbylaminogruppe eine aromatisch substituierte aliphatische Gruppe enthält.
3. Radioaktiv markierte Aminoverbindung nach Patentanspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrocarbylaminogruppe die allgemeine Formel II

(Ar)n-R-N-H (II)

oder die allgemeine Formel III

(Ar)n-R1-N-R2-(Ar)n (III)

aufweist, in welcher Ar eine Arylgruppe, R, R! und R2 geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen und n die Zahl 1 oder 2 bedeutet.
4. Radioaktiv markierte Aminoverbindung nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Y eine Arylsulfonamidogruppe ist.
5. Radioaktiv markierte Aminoverbindung nach Patentanspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Arylsulfonamidogruppe die allgemeine Formel IV

0

1

Ar—S—NH— [ivi

I

0

aufweist, in welcher Ar eine Phenyl- oder Naphthylgruppe bedeutet, die gegebenenfalls mit einer Dimethylaminogruppe substituiert ist.
6. Radioaktiv markierte Aminoverbindung nach einem der Patentansprüche 1,4 oder 6, dadurch gekennzeichnet, dass X eine niedere Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, z. B. ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Methylen, Äthylen und Trimethylen.
7. Radioaktiv markierte Aminoverbindung nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie die allgemeine Formel V

Y'-(CH2)2-X-(CH2)2-NH2 (V)

aufweist, in welcher X ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Sauerstoff, Schwefel, Niederalkylen, radioaktivem Selen und radioaktivem Tellur, und, wenn X radioaktives Selen oder Tellur bedeutet, Y' eine gegebenenfalls substituierte Arylamino- oder Arylsulfonamidogruppe, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer Benzolsulfonami-

do-, Naphthalinsulfonamido-, Dibenzylamino-, Bis-(phenyl-äthyl)-amino-und Benzhydrylaminogruppe, darstellt, oder wenn X Sauerstoff, Schwefel oder niederes Alkylen bedeutet, Y' eine mit radioaktivem Jod substituierte und gegebenenfalls weitere Substituenten aufweisende Arylamino- oder Arylsulfonamidogruppe, ausgewählt aus Benzolsulfonamido-, Naphthalinsulfonamido-, Dibenzylamino-, Bis-(phenyl-äthyl)-amido- und Benzhydrylaminogruppe, darstellt, oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz dieser Aminoverbindung.
8. Radioaktiv markierte Aminoverbindung nach Patentanspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Arylamino-gruppe bzw. Arylsulfonamidogruppe mit ein oder zwei Substituenten substituiert ist, welche ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Halogen-, Nitro-, Cyano-, Hydroxy-und kohlenstoffhaltigen Gruppen mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, z.B. ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Al-kyl-, Alkoxy-, Alkanoyl-, Aminoalkyl-, Monoalkylamino-, Dialkylamino-, Carboxy- und Alkoxycarbonylgruppen.
9. Radioaktiv markierte Aminoverbindung nach Patentanspruch 7 oder 8» dadurch gekennzeichnet, dass X ausgewählt ist aus Sauerstoff, Schwefel, Niederalkylen, z.B. Methylen, Äthylen oder Trimethylen, und Y eine Arylamino- bzw. Arylsulfonamidogruppe ist, ausgewählt aus einer Benzolsulfonamido-, Napththalinsulfonamido-, Dibenzylamino-, Bis-(phenyläthyl)-amino- oder Benzhydrylaminogruppe, welche mit radioaktivem Jod substituiert ist.
10. Radioaktiv markierte Aminoverbindung nach Patentanspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass Y ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus einer mit radioaktivem Jod substituierten Benzolsulfonamido- und einer mit radioaktiven jodsubstituierten Naphthalinsulfonamidogruppe.
11. Radioaktiv markierte Aminoverbindung nach Patentanspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass X Niederalkylen bedeutet, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Methylen, Äthylen und Trimethylen.
12. Radioaktiv markierte Aminoverbindung nach Patentanspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass X Methylen und Y eine mit radioaktivem Jod substituierte Naphthalinsulfonamidogruppe ist.
13.N-(5-Aminopentyl)-5-iodonaphthalin-l-sulfonamid-131I oder -123I oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon, als Verbindung nach Patentanspruch 1.
14. Radiodiagnostisches Präparat zur Feststellung und/ oder Lokalisierung von Thromben in einem Warmblütler, dadurch gekennzeichnet, dass es die radioaktiv markierte Aminoverbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon und ein pharmazeutisch annehmbares T rägermaterial enthält.
15. Verfahren zur Herstellung einer radioaktiv markierten Aminoverbindung der Formel VI

YMCH2)2-X'-(CH2)2-N2 (VI)

worin X' ausgewählt ist aus Sauerstoff, Schwefel, Niederalkylen und Y1 eine Arylamino- oder Arylsulfonamidogruppe ist, wobei die Arylamino- bzw. Arylsulfonamidogruppe ausgewählt ist aus Benzolsulfonamido-, Naphthalinsulfonamido-, Dibenzylamino-, Bis-(phenyläthyl)-amino- oder Benz-hydrylaminogruppen, wobei diese Gruppen jeweils substituiert sind mit radioaktivem Jod und daneben andere Substituenten tragen können, dadurch gekennzeichnet, dass man ein radioaktives Alkalimetalljodid mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IX

Y4-(CH2)2-X'-(CH2)2-NH2 (IX)

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umsetzt, in welcher X' die obige Bedeutung aufweist und Y4 eine gegebenenfalls substituierte Arylamino- oder Arylsulfonamidogruppe ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus gegebenenfalls substituierten Benzolsulfonamido-, Naphthalinsulfonamido-, Dibenzylamino-, Bis-(phenyl-äthyl)-amino- und Benzhydrylaminogruppen.
16. Verfahren nach Patentanspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass die Arylamino- oder Arylsulfonamidogruppe mit einer Gruppe substituiert ist, welche ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy und kohlenstoffhaltigen Gruppen mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen.
17. Verfahren nach Patentanspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass die Substituentengruppen Jod einschliessen.