SE447729B - Radioaktivt merkta aminforeningar - Google Patents

Description

40 447 729 2 mjuka aggregat, som under inverkan av faktor XIII därefter överföres till olösligt koagel genom bildning av intermole- kylära amidbindningar. Blodkropparna inkapslas då i koaglet under bildning av en blodpropp.

Den begynnande bildningen av tromboplastin aktiveras på ställen i blodkärl, där skada har inträtt. Detta trombo- plastin, benämnt inre tromboplastin eller plasmatromboplas- tin, kan emellertid ersättas av en aktiv produkt betecknad yttre tromboplastin, som bildas under inverkan av en faktor i kärlvävnaden. Hela koaguleringssekvensen är en serie enzym- atiska reaktioner, vid vilka olika faktorer succesivt akti- verar andra.

När radioaktivt märkt fibrinogen administrerats åt en patient i diagnostiskt syfte för bestämning av platsen för en inträdande blodstelningsprocess, är mängden radioaktivt märkt fibrinogen med nödvändighet ringa med avseende på den stora mängd naturligt fíbrinogen. lerande blodet. Mängden radioaktivt märkt fibrinogen, som som finnes i det cirku- införlivas i fibrinnätverket där en propp uppträder, är där- för även liten. Till följd härav framträder en propp icke tydligt från sina omgivningar under ett bildbildande förfa- rande vid den radiodiagnostiska undersökningen.

I Rhodes och medarbetare, Radíopharmaceuticals (Soc.

Nucl. Med. Inc., N.Y., N.Y. 1970) sid. 521 föreslås att ra- dioaktivt märkta aminer skulle kunna användas för märkning av, uppträdande blodproppar. Något specifikt exempel på nå- gon lämplig, radioaktivt märkt amin framfördes emellertid icke i denna publikation.

Föreliggande uppfinning avser därför radioaktivt märk- ta aminföreningar, som är lämpliga att använda vid radio- diagnostiska undersökningar för bestämning av platsen och ut- sträckningen av uppträdande blodstelningsprocess.

Enligt föreliggande uppfinning avses radioaktivt märkta aminföreningar, som är exogena och som under bildningen av ett fibrinnätverk i en pågående blodstelningsprocess aktivt fixeras i nätverket.iDet uppnådda försvinnandet av radioaktiva aminföre- ningar från det fritt cirkulerande blodet leder till ett för- hållande mellan närvaron av radioaktívitet i proppen och i åter- stoden av kroppen, vilket är gynnsamt för bildbildande typer av radiodiagnostiska undersökningar. 447 729 3 Föreliggande radioaktivt märkta aminförening kännetecknas därav,.att föreningen har den allmänna formeln: Y""*'(CH2)¿-' X--(CH2)2~--NH2 vari X betecknar syre, svavel, alkylen med 1-6 kolatomer, radio- aktivt selen eller radioaktivt tellur och vari när X betecknar radioaktivt selen eller tellur, Y är en hydrokarbylaminogrupp vald från den grupp som består av en bensensulfonamido-, naftalensulfon- amido-, dibensylamino-, bisfenyletylamino- och benshydrylaminogrupp och vari X betecknar en syreatom, en svavelatom eller en alkylen- grupp med l-6 kolatomer, Y betecknar en radioaktiv, jodsubstituerad hydrokarbylamínogrupp, vald från en bensensulfonamido-, naftalen- sulfonamido-, dibensylamino-, bisfenyletylamíno- och benshydryl- aminogrupp, eller ett farmaceutiskt godtagbart syrasalt av amin- föreningen.

Föreliggande radioaktivt märkta aminföreningar är mycket lämpliga att använda i radiodiagnostiska kompositioner, spe- cicllt i kompositioner för spårning och/eller för lokalise- ring av blodproppar eller tromber i kroppen hos varmblodiga djur, speciellt däggdjur såsom människa.

Inom ramen för föreliggande uppfinning märkes dessutom salter av angivna, radioaktivt märkta aminföreningar med farmaceutiskt godtagbara syror. Lämpliga syror för bildning av dessa salter inne- fattar saltsyra och fumarsyra.

Det ligger vidare inom uppfinningens ram att aryldelen, t ex fenyl- eller naftylgrupper, i angivna arylamínohaltiga grupper i aminoföreningarna kan vara substituerad med en substituent, som är en halogenatom, d v s klor, fluor, brom och jod.

Speciellt lämpliga, radioaktivt märkta aminföreningar enligt föreliggande uppfinning har den allmänna formeln: YZ ---(ca2)2 -x'--(cn2)2--Nr1z (v11) vari X' har angiven betydelse och YZ betecknar en radioaktiv, jodsubstituerad bensensulfonamido- eller naftalensulfonamido- grupp, som kan vara ytterligare substituerad med angiven sub- stituent, eller ett salt därav med en farmaceutiskt godtagbar syra.

Allra lämpligast för angivna ändamål är radioaktivt märkta aminföreníngar med den allmänna formeln: 447 729 4 rs __- (cazk ___- NHZ (vm) vari Y3 betecknar en med radioaktiv jod substitucrad nafta- lensulfonamídogrupp eller ett salt därav med en farmaceu- tisk godtagbar syra. Exempel på de lämpligaste föreningar- na innefattar N-S-aminopentyl-5-jodnaftalen-1-sulfonamid, I~131 resp. I-123, eller saltsyrasalter därav.

Såsom angivits, innefattar radioaktivt märkta amin- föreningar enligt föreliggande uppfinning en radioaktiv jodisotop eller en radioaktiv selen- eller telluratom. Ehuru olika radioaktiva jodisotoper kan användas, såsom jod-123, jod-125, jod-129 och jod-131, är det för närvarande lämp- ligast att använda jod-123, som har en halveringstid av cza 13 timmar, eller jod-131 som har en halveringstid av cza 8 dygn. Selen-75 med en halveringstid av c:a 120 dygn an- vändes företrädesvis såsom radioaktiv selenatom för före- liggande uppfinningsändamål. Selen-75 kan lätt framställas genom neutronbestrålning av anrikad selen-74 eller genom bombardemang av arsenik-75 med protoner i en cyklotron. Iso- topen tellur-123m är den för närvarande lämpligaste, radio- aktiva telluratomen för införlivning i föreningar enligt föreliggande uppfinning. Tellurísotopen kan framställas genom bestrålning av tellurpulver i en reaktor. _ De radioaktivt märkta föreningarna enligt föreliggande .nppfinning kan allmänt framställas på ett sätt, som är känt för syntes av besläktade föreningar. Föreningar med den all- männa formeln: rl _'- (cn 1 i _- X' __- (CHZJZ __- NHZ (vi) 2'2 vari X' och Y] har angiven betydelse, kan exempelvis fram- ställas genom reaktion av en alkalímetall- radioaktiv jodid med en förening med den allmänna formeln: Y4 .__ (ca2)2 __- x' - (cazlz -- NHZ (IX) vari X' har angiven betydelse och Y4 betecknar en jodsubsti- tuerad bensensulfonamido-, naftalensulfonamido~, dibensyl- amino-, bisfenyletylamino- eller benshydrylaminogrupp, var- vid naftyl- eller fenylgrupperna kan vara substituerade .--._q-.._._~..-. 447 729 förutom med jod med en eller flera av angivna substituen- ter, eller genom reaktion med en förening med den allmänna formeln: f' Y” _”- (cnzh -- x' __ (cufz -- Nnz (x) vari Y5 betecknar en bensensulfonamido-, naftalensulfon- amido-, dibensylamino-, bísfenyletylamino- eller benshydryl- amínogrupp, varvid naftyl- eller fenylgruppen kan vara sub- stituerad med en eller flera av angivna substituenter.

Reaktionerna för framställning av föreningarna enligt föreliggande uppfinning kan genomföras under olika betingel- ser och i olika reaktionsmedier. Reaktíonen mellan en före- ning med formeln IX och en alkalimetall- radioaktiv jodid kan exempelvis genomföras i ett inert organiskt lösnings- medel och eventuellt i närvaro av en lämplig katalysator.

Alternativt kan reaktionen mellan en förening med formeln IX och en alkalimetall- radioaktiv jodid även genomföras såsom en sammansmälningsreaktion, varvid de två förening- arna i reaktionen bringas att reagera i frånvaro av lös- ningsmedel.

Reaktionen av en alkalímetall- radioaktiv jodid med formeln X är en elektrofíl aromatisk substitution, som äger rum under inverkan av en intermediär jodoníumjon, som bil- dats under .reaktionsbetingelser som är lämpliga för detta ändamål, t ex i ett polärt lösningsmedel, såsom en bland- ning av metanol och vatten, och under inverkan av ett oxi- dationsmedel eller ett jodoniumjonalstrande material, t ex N-klor-p-touensulfonamid.

Metoder för framställning av föreningar med formeln IX och X är i och för sig kända. Metoder för framställning av föreningar med formeln X, vari Y betecknar bensensulfon- amido eller naftalensulfonamido och X1 betecknar lågalkylen med 1-3 kolatomer beskrives exempelvis i US PS 4 069 254.

Metoder för framställning av föreningar med formeln X, vari X betecknar syre eller svavel och Y5 betecknar naftalen- sulfonamido, beskrives av Ljunggren och medarbetare i J.Med.

Chem. 1974, vol. 17,Nr 6, sid. 649. En publikation av Hoffmann och medarbetare, J.Med.Chem. 1975, vol 18, nr 3, sid. 278 beskriver föreningar med formeln X, vari Y5 beteck- ZS 447 729 6 nar bisfenyletylamin och X1 betecknar metylen. Andra metoder för framställning av föreningar med formeln X, vari X5 be- tecknar en osubstituerad eller substituerad bensensulfon~ amido och X1 betecknar lågalkylen, kan återfinnas i US~PS 3 382 260, US'PS 3 687 870 och US~PS 4 152 786.

Föreningar med formeln IX kan framställas genom använd- ning av lämpliga jodsubstitucrade föreningar i angivna me- toder. I US-PS 4 069 254 beskrives exempelvis metoder för framställning av arylsulfonamidoalkylaminer, vari aryldelen i föreningen är substituerad med vissa halogener. Alla an- givna publikationer ingår här i sin helhet såsom referenser.

Föreningarna enligt föreliggande uppfinning, som inne- håller radioaktivt selen eller tellur, d v s föreningar med strukturformeln: Y - (CHZJZ - X - (CH2)2 - NH2 (I) vari X betecknar radioaktivt Se eller Te, kan framställas på allmänt samma sätt som föreningarna med angiven formel, vari X betecknar en svavel- eller syreatom, En förening med formeln IV, vari Y betecknar naftalensul- fonamído och X betecknar en radioaktiv telluratom, kan exem- pelvis franställas med reaktiv naftalensufonylklorid och lämplig alkylendiamin som innehåller radioaktivt tellur.

För diagnostisk användning beredes de radioaktivt märk- ta amínföreningarna enligt föreliggande uppfinning företrä- desvis i allmänhet till kompositioner som är lämpliga för diagnostiska ändamål genom införlivning med en vätskeformig eller fast, farmaceutiskt godtagbar bärare, som är för- dragbar för kroppen hos det djur, som diagnosticeras. En lämplig vätskeformíg bärare är exempelvis en fysíologiskt godtagbar saltlösning. Mängden radioaktivt märkt förening, som skall administreras hos djuret, såsom en människa, är den mängd som kommer att möjliggöra effektiv visualisering av en uppträdande blodpropp. Mängden kan varieras med ad- ministrationssättet, den speciellt använda föreningen och föremâlets natur. Kompositionen kan användas såsom radio- diagnostiskum, t ex genom administrering,såsom intravenöst, på ett djur i en mängd motsvarande en radioaktivitet av c:a uCí-- c:a 25 mCi. När djuret är en vuxen människa, kan III 447 729 den administrerade dosen allmänt vara i intervallet cza 0,05 'mci- ma zs mci.

Uppfinníngen kommer att beskrivas närmare under hänvis- ning till följande exempel. Det är tydligt att exemplen är för åskådlighcts skull och icke begränsande uppfin- ningen.

EXEMPEL 1 Framställning av N-5-amínopentyl-5-jodnaftalen-1-su1- fonamid-I-131.

En vattenhaltig lösning av bärarfri Nal (I-131) med en radioaktívitet av cza 20 mCi sattes till en ampull inne- hållande cza 4 mg N-S-aminopentyl-5-jodnaftalen-1-su1fon- amid med en smältpunkt av cza 121-12200. Innehållet i am- pullen lyofíliserades in vakuum, varefter ampullen förslöts under vakuum. Ampullen såsom helhet uppvärmdes därefter un- der cza 3 h vid c:a 130°C. Innehållet i ampullen löstes i cza 0,3 ml metanol och lösningen renades kromatografiskt över c:a 0,5 g silikagel 100 som fanns i en 200 x 3 mm kolonn. Vätskan som strömmade från kolonnen leddes längs ett Geiger-MUller-rör, i vilket den strömmande vätskans radioaktívítet registrerades av en räknare och en registre- ringsanordning. Genom elueríng med cza 3 ml metanol eluera- des fria jodjoner; en efterföljande eluering utfördes med 1-procentig syra i metanol. Den fraktion i vilken radioak- tívitet mättes, surgjordes med 2 N HCl och flyoïïüserades under vakuum. Återstoden löstes i cza 15 ml fysiologisk saltlösning, bringades till pH av cza 5 med 0,1 N HC1 och filtrerades därefter genom ett 0,22 mm milliporfilter.

Slutprodukten karaktäríserades på följande sätt: Smältpunkt 121°C; icke någon smältpunktsnedsättníng med utgàngssulfonamiden.

Tunnskiktskromatografi med utgångsmaterialen såsom referens (vandringsmedelz 1% ättiksyra i metanol): Slutprodukt Rf = 0,5. ' Icke- reagerad jodid Rf = 0,85. ; Utgångssulfonamid Rf = 0,5.

Fördelningen av radioaktivíteten på tunnskíktsplattan bestämdes med hjälp av ett lämpligt mätinstrument. Mer än 98% av radioaktivitcten fanns på platsen för N~5-aminopcn- 40 447 729 8 tyl-5-jodnaftalen-1-sulfonamid, I-131, sålunda vid ett Rf- värde av 0,5._ EXBMPEL 2 In vitro-provníng av. N-S-aminopentyl - 5 -j odnaftalen-l - sul - fonamid, I-131.

Införlivning av den i exempel 1 framställda, radioak- tivt märkta föreningen i fibrin med hjälp av blodkoagule- ringsfaktor XIII undersöktes in vitro på följande sätt: Till c:a 400 ul av en fysiologisk saltlösning innehål- lande 10 enheter faktor XIII per ml sattes succesivt följan- de lösningar: (a) c:a 500 ul 0,5 molär lösning av cystein i en buffertlösning av trishydroximetylaminometan med ett pH av 7,4 (b) c:a 100 ul buffertlösning av trishydroximetyl~ aminometan med ett pH av c:a 7,4, vari c:a 250 enheter trom- bin per ml hade lösts, (c) c:a 1200 ul buffertlösning av trishydroximetylaminometan, (d) c:a S0 ul 0,4 molär lösning av kalciumklorid i vatten och (e) c:a 200 ul 5-procentig lösning av kasein i vatten. Därefter tillsattes c:a 20 ul av en vattenhaltig lösning innehållande HCl-saltet av angiven sulfonamidförening i en koncenttratíon av c:a 0,2 g per ml till angiven lösning för åstadkommande av en slutkoncentra- tion av sulfonamidföreningen i totallösningen av c:a 2 x IOÜ3.

På motsvarande sätt bereddes tre ytterligare provlös- ningar, i vilka slutkoncentrationen för sulfonamiden var c:a 1 x1o"3, s x1o'4 resp. 2,5 x 1o'4. _ Sedan provlösningarna inkuberats vid c:a 37°C under c:a 15 min. avbröts reaktionen genom tillsats av c:a 200 ul av en 0,1 molär lösning av monojodättiksyra, som hade bringats till ett pH av c;a 7,4 med en natriumhydroxidlös- ning. Avskiljning av högmolekylärt kaseín från det läg- molekylära materialet genomfördes därefter genom använd- ning av en kolonn innehållande ett kromatografiskt molekylsikts- medel som försäljes under namnet "Sephadex". Radioaktivi- teten i den högmolekulära fraktionen mättes därefter för bestämning om den radioaktivt märkta sulfonamidföreningen i verkligheten hade införlivats i kaseinet.

Km-värdet beräknades från den mätta radioaktiviteten med hjälp avsá kallad "Inewevaver-Burke plot", d v S kon- centratíonen hos den radioaktivt märkta föreningen såsom substrat, i vilket enzymet upptar ¶% Ett Km-värde av 2,5 x 40 447 729 -4 molar bestämdes. N-5~aminopenty1-5-jodnaftalen-1~sul- fonamid, I-151 har sålunda lägre affinitet för enzymet än fibrin och kasein med Km-värden av 4 x 10'5 resp. 2 x 10'5, men övernog tillräckligt för att införlivas effektivt i kasein. Eftersom det allmänt anses att kasein och fibrin är jämförbara substrat, visar angivet försök att den provade, radioaktivt märkta amínföreningen även kan införlivas effek- tivt i fibrin.

Sammanfattningsvis är det vid detta försök uppnådda re~ sultatet en klar indikation på att den provade, radiaktivt märkta föreningen med framgång kan användas för spårning och/eller lokalisering av tromber i kroppen hos ett varm- blodigt djur, såsom en människa.

EXEMPEL 3 Den radioaktivt märkta aminföreníngen N-S-aminopentyl- S-jodnaftalensulfonamid, I-125 provas på sin förmåga att införlivas i fibrin.

Följande lösningar blandas i provrör av polystyren: (a) c:a 1 ml av en lösning innehållande c:a 5 mg/ml humant fibrinogen (c:a 1,5 x 10*5M) och en tris-HCl-buffert i en koncentration av c:a S x 10 M, varvid lösningen har ett pH av c:a 7,4, (b) c:a 0,1 ml av en saltlösning innehållande c:a 4 x 10-2 enheter blodfaktor XIII (c) c:a 0,1 ml av en 0,05 M cysteinlösning med ett pH av c:a 7,4 och (d) c:a 0,1 ml av en lösning innehållande N-5-aminopentyl-5-jodnaftalen- sulfonamid, I-125 i en koncentration av c:a 2,3 X 10_5nmnl och en radioaktivitet av c:a 1 uCi. Därefter tillsättes c:a 0,2 ml lösning av c:a 0,05 M trisbuffert och c:a 0,025 M CaCl2, som innehåller c:a 10 NIH-enheter humant trombin och har ett pH av c:a 7,4.

Den erhållna blandningen får därefter stå i c:a 3,5 h vid c:a 37°C, varvid en fibrinpropp bildats. Proppen av- lägsnas från provröret genom lindning av proppen runt en uppruggad glasstav och tvättas därefter tre gånger i en trisbuffertlösning. Lösningen och proppens radioaktívitet mätes därefter i en lämplig detekteringsanordníng. Av dessa radioaktivitetsmätningar bestämmes att c:a 15% av begyn- nelseradioaktiviteten är införlivad i fibrinproppen.

EXEMPEL 4 Den radioaktivt märkta aminföreningen N-5-aminopentyl- 40 447 729 10 -jodnaftalensulfonamid, I-125 provas på stabilitet gent- emot dcjodering och på vävnadsinförlívning genom administ- rering av föreningen på kaniner.

Två provlösningar, varderacmucza 0,5 mCi av angiven förening (spec. aktivitet c:a 1 mCi/Mg) i cza 1,45 ml fysio- logisk saltlösning framställes. En provlösning administe- ras därefter intravenöst på två vita New Zealand-kaniner, vardera vägande cza 3 kg.

Ett blodprov tages därefter från varjo kanin 12,24,36 och 72 h efter administreringcn. Radioaktivitctcn hos c:a 1 g blod från proverna för varje tid mätes därefter. Mät- ningarna visar att radioaktiviteten i blodet minskar lång- samt och att c:a 72 h efter administreríngen cza 20% av den ursprungliga radioaktiviteten fortfarande finnes i blo- det. På grund av det relativt långsamma försvinnandet av ifrågavarande förening från blodströmmen , är föreningen därför tillgänglig i blodströmmen under lång tid, vilket däreigenom ökar dess lämplighet att införlivas i en upp- trädande tromb.

Efter dessa 72 hdÖ&KßS kaninerna och därefter avlägs- nas sköldkörtel, lever, njurar, lunga, magvägg, spottkört- lar, hjärnor, muskel- och benvävnad och delar mätes på radioaktivitet. Sköldkörteln innehåller endast cza 0,05% av den injicerade dosen per g vilket därigenom visar sta- biliteten hos ifrågavarande förening gentemot dejodering.

Magväggsvävnaden och spottkörtlarna visar dessutom en lik- nande låg upptagning av jod. Levern innehåller c:a 0,04% och gallsblâsan innehåller 0,1% av den injicerade dosen, medan njurarna och urinen båda innehåller cza 0,3% av dosen.

Man kan följaktligen sammanfatta att detfrämsta utsöndrings- sättet för föreningen är genom njurarna.

EXEMPEL 5 Den radioaktivt märkta.föreningenaminföreningen N-5- amino-3-tiapentyl-S-jodnaftalen-1-sulfonamid, I-131 fram- ställes.

Vid framställningen-av denna förening tillsättes dropp- vis en lösning av 5-jodnaftalensulfoklorid i metylenklorid till en lösning av bis-2-aminoetylsulfid och trietylamin i ett molärt förhållande av cza 1:2 i mctylenklorid och där- efter tíllåtes reaktionsprodukten N-5-amino-3-tiapenty1-5- 40 H 447 729 jodnaftalen-1-sulfonamid att bildas. Efter tvättning med en natriumbikarbonatlösning kristalliseras reaktíonsprodukten genom koncentrering av metylenkloridlösningen och tillsats av CCI4.

Cza 3 mg reaktionsprodukt väges därefter i en glasam- pull. Därefter tillsättes cza 10 mCi natríumjodid, I~131 som är lämplig för jodering av peptider. Lösningsmedlet av- dunstas under vakuum under erforderliga försiktighetsåt- gärder. Till den erhållna torra massan sättes c:a 0,2 ml xylen, som innehåller c:a 1 mg dibenso-Ü8)kron-6. Ampullen tillslutes under vakuum och uppvärmes därefter i cza 3 h vid c:a 130°C. Innehållet i ampullen renas över en kolonn av cza 0,5 g "Bio-Rex 70", H+-form, materialutbyte genom att oreagerad Nal, I-131 först uttvättas med metanol. Den radioaktivt märkta föreningen elueras från kolonnen med c:a 1 ml cza 0,1 N HCl í metanol. Eluatet neutraliseras med cra 0,1 N NaOH och indunstas till torrhet under vakuum. Återstoden upptages i en saltlösning, varvid erhålles en lösning av angiven, radioaktivt märkta aminförening.

EXEMPEL 6 Den radioaktivt märkta aminföreningen N-5-amino-3- selenapentylnaftalen-1-sulfonamid, Se-75 framställes.

Till en iskyld lösning av cza 0,5 mmol naftalen-1- sulfokloríd i metanol, som innehåller cza 3 mmol trietyl- amín, sättes långsamt en lösning av 0,5 mmol 2-brometyl- ammoniumbromid i metanol. När tillsatsen är fullbordad, fortsättes omröringen i c:a 1 h i omgivningstemperatur.

Reaktionsvätskan tvättas med en 5-procentig natríumbikar- bonatlösning och torkas därefter på molekylsilat, varvid erhålles N-2-brometylnaftalen-1-sulfonamid.

På Se-74 anríkad Se~pu1ver bestrålas i en kärnreaktor med ett neutronflöde om cza 3 x 1014 n.s~1. cm_Z till en specifik aktivitet av c:a 1 Ci/mmol. Därefter bringas c:a 0,5 mmol av det radioaktiva selenet att reagera med cza 1 mmol NaBH4 i etanol, varvid natriumväteselenid, Se-75 erhålles.

Alla följande steg genomföres i kvävgasatmosfär, där närvaron av syre är strängt utesluten. I denna atmosfär kyles en 0;5 mmol lösning av 2-brometylammoniumbromid i abs. metanol till c:a ~30°C och därefter tillsättes 0,5 ZS 40 nu J-WJLJ Van-_... 447 729 12 mmol natrimmetoxid i metanol under kraftig omröring. Den kalla blandningen sättes långsamt till angivna natriumväte- selenidlösning, medan reaktionstemperaturen hålles vid c:a 0°C. När tillsatsen är fullbordad tillsättes ytterligare 0,5 mmol natriummetoxid i metanol och temperaturen höjes långsamt till ungefär omgivningstemperatur. Omröring fort- sättes under c:a 1 h, varefter temperaturen höjes till c:a 40°C och blandningen hålles vid denna temperatur under c:a 1 h och kyles därefter. Reaktionsblandningen innehåller natrium-2-aminoetylselenid, Se-75.

Förut framställd N-2-bromety1nafta1en~1-sulfonamid filtreras från molekylsilarna och sättes omedelbart till reaktionsblandníngen som innehåller natrium-2-aminoetyl- selenid, Se~75. Erhållen blandning omröres i c:a 2 h vid omgivningstemperatur och därefter under c:a 2 h vid c:a 4006. Lösningsmedlet avdestilleras under vakuum och åter- stoden löses i metylenklorid. Lösningen tvättas med vatten och metylenklorídlösningen filtreras genom fasseparerande filtrerpapper. Lösningmedlet avdunstas under vakuum och återstoden löses í metanol. Metanollösningen bringas där- efter att passera över en kolonn av "Bio-Rad SOW-X-8"- jonbytarmateríal och nonjoniska föreningar tvättas från kolonnen med en 50-procentíg lösning av metanol i vatten.

Ifrågavarande förening N-5-amino-3-selenapentylnaftalensul- fQnamíd, Se-75 elueras ur kolonnen med 0,5 N HC1 i 50~pro- centig metanol.

EXEMPEL 7 Den radioaktivt märkta aminföreníngen N~bis-4-jod- bensyl-1,S-díaminopentan, I-131 framställes.

Ekvimolära mängder bis-4-jodbengylamín , N-5-brompen- tylftalimíd och tríetylamin i ett torrt dietoxietanlösnings- medel uppvärmes under återflödeskokning i kvävgasatmosfär under cra 3 h. Lösningsmedlet avdunstas under vakuum, åter- stoden löses i vatten och därefter extraheras återstoden med metylenklorid. Metylenkloridlösníngen filtreras genom fasseparerande papper och rening åstadkomßs genom kromatografí på silikagel, varvid väsentligen ren förening av N-bis-4- jodbensyl-1,5-diaminopentan erhálles.' Den renade föreningen återflödeskokas därefter med en ekvimolär mängd hydrazínhydrat i abs. etanol under c:a 2 h. pel 447 729 13 Den erhållna reaktionsblandníngen kyles till 0°C och 36- procentig HC1 tillsättes. Blandníngen omröres under cza 15 min. vid cza OOC och filtreras därefter. Återstoden tvät- tas snabbt med kall etanol och de förenade tvättlösningarna och filtratet koncentreras under vakuum. Den koncentrerade lösningen göres därefter alkalisk under tillsats av en 4N NaOH-lösning och extraheras med eter. Eterextraktet torkas och HC1-gas bringas att passera genom lösningen, varvid HC1- saltet av angiven diaminpentanförening erhålles. Den fria amínformen erhålles genom upplösning av HC1-saltet i meunml, tillsats av jonbytarmaterialet “Bio-Rad AG 1-X-8", var- efter jonbytarmaterialet efter en tid frànfíltreras.

Tillräcklig mängd lösning av N-bis-4-jodbensyl-l,5- diaminopentanförening tillsättes därefter till en glasam- pull för åstadkommande av c:a 5 mg förening. Därefter till- sättes cza 10 mCí av en lösning av Nal, I-131 och innehål- let i ampullen torkas under vakuum under erforderliga för- siktighetsåtgärder för infångning av eventuellt I-131, som förflyktigas. Ampullen tillsättes under vakuum och upp- värmes därefter vid 140°C i cza 3 h. Innehållet i ampullen löses i en ringa mängd metanol och hälles på en kolonn av cza 0,5 g"Bio-Rex 70"- jonbytarmaterial med en engàngs- spruta. Jonisk jodid tvättas från kolonnen med c:a 2 ml metanol och N-bis-4-jodbensyl-1,5-diaminopentan, I-l3l- föreningen elueras därefter från kolonnen med 0,1 N HC1 i metanol.

Claims (8)

447 729 14 Patentkrav

1. Radioaktivt märkt aminförening, k ä n n e t c c k n a d därav, att föreningen har den allmänna formeln: r~ 4011,), ~~~~~ ~-x--- (c11.,)Z---«N1|, vari X betecknar syre, svavel, alkylen med 1-0 kolatomer, radio- aktivt selen eller radioaktivt tellur och vari när X betecknar radioaktivt solen eller tellur, Y är en hydrokarbylaminogrupp vald från den grupp som består av en bensensulfonamido-, naftalensulfon- amido-, dibensylamino-, bisfenyletylamíno- och benshydrylaminogrupp och vari X betecknar en syreatom, en svavelatom eller en alkylen- grupp med 1-6 kolatomer, Y betecknar en radioaktiv, jodsubstituerad hydrokarbylaminogrupp, vald från en bensensulfonamido-, naftalen- sulfonamido-, dibensylamino-, bisfenyletylamíno- och benshydryl~ aminogrupp, eller ett farmaceutiskt godtagbart syrasalt av amin- föreningen.

2. Radioaktivt märkt aminförening enligt krav 1, t e c k n a d därav, att lågalkylengruppen är vald från den grupp som består av metylen, etylen och trímetylen.

3. Radioaktivt märkt amínföreníng enligt krav 1 eller 2, k ä n n e - k ä n n e t e c k n a d därav, att arylnmínogruppen är substi- tucrad med en substituent, som består av halogen.

4. Radioaktivt märkt aminförening enligt krav 3, k ä n n e - t e c k n a d därav, att substituentgruppen är en dialkylamino- grupp.

5. Radioaktivt märkt aminförening enligt krav 1, Z, 3 eller 4, k ä n n e t e c k n a d därav, att X är vald bland syre, svavel, lägalkylen och Y är en arylaminogrupp vald bland en bensensulfon- amido-, naftalensulfonamído-, dibensylamino~, bisfeny1etylamino~ eller benshydrylaminogrupp, som är substituerad med radioaktiv jod.

6. Radioaktivt märkt aminförening enligt krav 4, k ä n n e 4 t e c k n a d därav, att Y är vald från den grupp som består av en med radioaktiv jod substituernd henscnsulfonamjdo- och en med radioaktiv jod substítuerad naftalensulfonamídogrupp.

7. N-5-aminopentyl-5-jodnaftalen-1-sulfonamíd-I-131 enligt krav 1 eller ett farmaceutiskt godtagbart syrasalt därav.

8. N-5-aminopentyl-S-jodnaftalen-1-sulfonamid-I-123 enligt krav 1 eller ett farmaceutiskt gadtagbart syrasalt därav.