CH647521A5 - Indolochinolizinester. - Google Patents

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CH647521A5
CH647521A5 CH18684A CH18684A CH647521A5 CH 647521 A5 CH647521 A5 CH 647521A5 CH 18684 A CH18684 A CH 18684A CH 18684 A CH18684 A CH 18684A CH 647521 A5 CH647521 A5 CH 647521A5
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ethyl
formula
acid
indolo
compounds
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CH18684A
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English (en)
Inventor
Csaba Dr Szantay
Lajos Dr Szabo
Gyoergy Dr Kalaus
Janos Sapi
Lajos Dancsi
Tibor Dr Keve
Maria Dr Gazdag
Original Assignee
Richter Gedeon Vegyeszet
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D461/00—Heterocyclic compounds containing indolo [3,2,1-d,e] pyrido [3,2,1,j] [1,5]-naphthyridine ring systems, e.g. vincamine

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  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Indolochinolizinester der Formel
K
n
R3OOC
R1OOC
(A)
45 !
R OOC
R1OOC
(VII)
(Va)
worin m 1 und n Null bedeuten und die gestrichelte Linie eine C-N-Einfachbindung darstellt, oder m Null und n 1 sind, falls die gestrichelte Linie eine C-N-Doppelbindung ist,
X das Anion einer Säure bedeutet,
Y Wasserstoff oder eine Gruppe der Formel
-CH2-CH(COOR')2
ist, in welcher Formel R' einen Ci-Có-Alkylrest darstellt, R2 Äthyl bedeutet und
R3 die Bedeutung von R1 hat, oder, falls m= 1 ist und Y Wasserstoffbedeutet, R3 Wasserstoff darstellt, sowie die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze der Verbindung 65 der Formel A. Diese Verbindungen können auch als optisch aktive Isomere vorliegen.
Diese neuen Verbindungen können zur Herstellung von
(Vb)
OOC
COOR-
3
647 521
sowie
F^OOC
R1OOC
und
X CH-CH2 ^
worin die Bedeutung von R1 die gleiche wie oben ist, gegebenenfalls in Gegenwart eines basischen Katalysators umgesetzt. Die erhaltenen Hexahydro-indolochinolizinester-Deri-vate der allgemeinen Formel IVa und/oder IVb
(IVa)
R^OOC
15 1 R OOC
(IVa)
R1OOC
R1OOC
C-CH2 ^
R1OOC ^
CH0 « ^
CH
COOR"
+- V/ —
(IVb)
worin die Substituenten weiter oben definiert sind.
Nachfolgend werden bevorzugte Ausführungsformen zur Herstellung der neuen Verbindungen der Formel A sowie der neuen Verbindungen der Formeln IVa und IVb, Va und Vb sowie VII, die alle unter die allgemeine Strukturformel A fallen, beschrieben:
Hexahydro-indolochinolizinium-Verbindungen der allgemeinen Formel II
20
!!R1OOC. M J I (IVb)
C-CH
1 /\
R00C CH, -I 2
30 . CH
1 / i
R OOC COOR
35 worin die Bedeutung von R1, R2 und X die gleiche wie oben ist, werden katalytisch hydriert. Die dabei erhaltenen neuen Oktahydro-indolochinolizinester-Derivate der allgemeinen Formel Va und/oder Vb
40
45
(II)
R^OOC
50 R1OOC
(Va)
worin die Bedeutung von R2 die gleiche wie oben ist und X für Säurerest steht, werden mit Methylenmalonsäurediester-Derivaten der allgemeinen Formel III
60 R1OOC
CH2=C
COOR1
'COOR1
(III)
(Vb)
R1OOC
R1OOC
COOR'
647 521
4
R1OOC
^ C-CK-T ,J-
i /1 R. ^
10 R OOC CH^ y COOR'
I
is R"^OOC
4. / \
CH0-CH
^COOR1
COOR'
(IVc)
worin die Bedeutung von R1 und R2 die gleiche wie oben ist, werden einer alkalischen Behandlung unterzogen, wobei man die neuen Oktahydro-indolochinolizinmonoester-Deri-vate der allgemeinen Formel VII
worin die Bedeutung von R1 und R2 die gleiche wie oben ist, erhält. Man kann gewünschtenfalls während der Reaktion aus den erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formeln IVa und IVb die Base freisetzen. Die Verbindungen der allgemeinen Formeln Va, Vb und VII können in Salze und/oder in ihre optischen Antipoden überführt werden und gewünschtenfalls kann man die weiteren Reaktionsschritte mit den entsprechenden optischen Antipoden ausführen.
Der Substituent R1 und R2 steht für Alkylgruppe mit 1 -6 Kohlenstoffatomen, das heisst für Methyl-, Äthyl-, n-Pro-pyl-, i-Propyl-, n-Butyl-, sec.-Butyl-, tert.-Butyl-, n-Pentyl-, i-Pentyl-, n-Hexyl- und i-Hexylgruppe.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II, worin R2 für Äthyl und X für einen Säurerest stehen, können nach der in J.A.C.S. 87 auf den Seiten 1580-1589 beschriebenen Methoden hergestellt werden.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel III sind auf die in J. Org. Chem. 4,493 (1939) beschriebene Weise zugänglich, zum Beispiel durch Umsetzung von Malon-säureester mit Paraformaldehyd.
Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III wird vorzugsweise in einem hinsichtlich der Reaktion neutralen organischen Lösungsmittel vorgenommen. Als organische Lösungsmittel kommen zum Beispiel gegebenenfalls halogenierte Kohlenwasserstoffe, vorzugsweise halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan oder Chloroform, ferner Alkohole, vorzugsweise aliphatische Alkohole mit 1-6 Kohlenstoffatomen wie zum Beispiel tert.-Butanol, weiterhin auch Acetonitril in Frage.
Die Umsetzung wird gegebenenfalls in Gegenwart eines basischen Katalysators vorgenommen. Als solcher sind zum Beispiel aliphatische oder cyclische organische Amine (Di-äthylamin, Triäthylamin, Piperidin, Pyridin) oder kataly-tische Mengen von Alkalialkoholaten (zum Beispiel Kalium-tert.-butylat) geeignet. Die Reaktion wird vorzugsweise bei Raumtemperatur ausgeführt. Die Reaktionszeit hängt von der Reaktionstemperatur ab und liegt in der Regel zwischen einigen Stunden und einigen Tagen.
Das Verhältnis, in dem sich die Verbindungen der allgemeinen Formeln IVa und IVb in dem Reaktionsgemisch bilden, hängt von der Menge des eingesetzten Reagens der allgemeinen Formel III ab. Wird dieses zum Beispiel in einem grossen Überschuss verwendet, so kann neben den Verbindungen der allgemeinen Formeln IVa und IVb in geringerer Menge auch eine Verbindung der allgemeinen Formel IVc entstehen (R1, R2 und X haben die gleiche Bedeutung wie bei den Verbindungen der allgemeinen Formeln IVa und IVb angegeben). In der Praxis ist es jedoch empfehlenswert, einen zu grossen Überschuss an Verbindung der allgemeinen Formel III zu vermeiden.
Die Intermediären der allgemeinen Formeln IVa, IVb und IVc sind neue Verbindungen und auch an sich biologisch 25 aktiv. Aus ihnen kann die entsprechende Base in an sich bekannter Weise, durch alkalische Behandlung freigesetzt werden. Für den folgenden Schritt der Reaktion ist es zweckmässig, die Verbindungen der allgemeinen Formeln IVa und IVb in Form ihrer Säureadditionssalze einzusetzen. 30 Zur katalytischen Hydrierung der Verbindungen der allgemeinen Formeln IVa und/oder IVb können als Hydrierkatalysator Metalle, zum Beispiel Palladium, Platin, Nickel, Eisen, Kupfer, Cobalt, Chrom, Zink, Molybdän, Wolfram sowie deren Oxyde und Sulfide verwendet werden. Der ver-35 wendete Katalysator kann auch vorher auf die Oberfläche eines Trägers niedergeschlagen worden sein. Als Träger kommt zum Beispiel Kohle, in erster Linie Tierkohle, in Frage, jedoch sind auch Siliziumdioxyd, die Sulfate und Carbonate der Erdalkalimetalle geeignet. Am häufigsten wird 40 Palladiumaktivkohle oder Raney-Nickel verwendet, die Auswahl des geeignetsten Katalysators hängt jedoch immer von den Eigenschaften des zu hydrierenden Stoffes und den Reaktionsbedingungen ab. Die katalytische Hydrierung wird vorzugsweise in Gegenwart eines hinsichtlich der Reaktion 45 neutralen Lösungsmittels vorgenommen, das die zu hydrierende Substanz gut löst. Als Lösungsmittel sind zum Beispiel Wasser, aliphatische Alkohole mit 1-6 Kohlenstoffatomen, halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Äthylacetat, Dioxan, Eisessig beziehungs-50 weise Gemische der aufgeführten Lösungsmittel geeignet. Bei Verwendung von Platinoxyd als Katalysator arbeitet man vorzugsweise in neutralem oder eher saurem Medium. Wird Raney-Nickel verwendet, so ist ein neutrales Reaktionsmedium zweckmässig. Temperatur und Druck der katalytischen 55 Hydrierung hängen von den Ausgangsstoffen ab, ebenso die Reaktionszeit. Bevorzugt wird bei Raumtemperatur unter atmosphärischem Druck bis zur Aufnahme der stöchiometri-schen Wasserstoffmenge hydriert.
Wird eine reine Verbindung der allgemeinen Formel IVa 60 beziehungsweise IVb (d.h. nicht das Gemisch beider)
hydriert, so entsteht die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel Va beziehungsweise Vb. Liegen die Ausgangsverbindungen IVa und IVb im Gemisch vor, so erhält man beim Hydrieren das Gemisch der entsprechenden Ver-65 bindungen der allgemeinen Formeln Va und Vb. Enthält das zu hydrierende Gemisch auch eine Verbindung der allgemeinen Formel IVc, so entsteht beim Hydrieren ein Gemisch, das ausser den Verbindungen der allgemeinen Formeln Va
20
und Vb noch die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel Vc
C-CH,
R OOC CH.
COOR
COOR
R OOC COOR
enthält (worin die Bedeutung von R1 und R2 die bei den allgemeinen Formeln Va und Vb angegebene Bedeutung hat).
Die Intermediären der allgemeinen Formeln Va, Vb und Vc sind neue Verbindungen und auch an sich biologisch aktiv. Aus den Verbindungen kann gewünschtenfalls das Säureadditionssalz gebildet werden. Sie können ferner in ihre optisch aktiven Antipoden aufgetrennt werden.
Aus der Mutterlauge der katalytischen Hydrierung kann nach dem Neutralisieren mit Hilfe der präparativen Dünnschichtchromatographie eine sehr geringe Menge der Verbindung der allgemeinen Formel VI
R OOC
CH-CH
isoliert werden, worin die Bedeutung von R1 und R2 die gleiche wie oben ist. Diese Verbindung unterscheidet sich von der Verbindung der allgemeinen Formel Va lediglich darin, dass in der Verbindung Va der Wasserstoff in 12b-SteIlung a-ständig ist und daher zu dem ebenfalls a-ständigen Substi-tuenten R2 eine cis-Stellung einnimmt, während in der Verbindung der allgemeinen Formel VI der 12b-Wasserstoff ß-ständig ist und daher zu R2in trans-Stellung steht. Daraus ergibt sich eindeutig, dass sich bei der katalytischen Hydrierung der Verbindungen IVa und/oder IVb stereoselektiv die cis-Verbindungen Va und/oder Vb bilden.
Die alkalische Behandlung der Verbindungen der allgemeinen Formel Va und/oder Vb kann mit einer anorganischen Base, vorzugsweise mit Alkalihydroxyden, zum Beispiel mit Kalium- oder Natriumhydroxyd, vorgenommen werden. Die alkalische Behandlung wird vorzugsweise in einem neutralen organischen Lösungsmittel beziehungsweise in dessen Gemisch mit Wasser vorgenommen. Als organische Lösungsmittel werden vorzugsweise die der Alkoholatgruppe der allgemeinen Formel R'-O- entsprechenden Alkohole verwendet. Die Reaktion kann bei jeder zwischen Raumtem647521
peratur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches liegenden Temperatur vorgenommen werden. Abhängend von der Temperatur dauert die Reaktion gewöhnlich 10 Minuten bis einige Stunden.
Bei der beschriebenen alkalischen Behandlung bildet sich sowohl aus der Verbindung Va wie auch Vb wie auch Vc, jedoch auch aus deren Gemischen der Halbester der allgemeinen Formel VII. Bei der alkalischen Behandlung der Verbindung der allgémeinen Formel Vb bildet sich gewöhnlich in der ersten Stufe der Umsetzung die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel Va. Die Reaktion kann dünn-schichtchromatographisch verfolgt werden. Man ist dann in der Lage, die Verbindung der allgemeinen Formel Va durch rechtzeitiges Unterbrechen der Reaktion aus dem Gemisch abzutrennen. Die auf diese Weise erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel Va stimmt in allen ihren Eigenschaften mit der durch katalytisches Hydrieren der Verbindung IVa beziehungsweise des Gemisches IVa und IVb erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel Va überein.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel VII sind neu und auch an sich biologisch aktiv. Aus den Verbindungen der allgemeinen Formel VII können in an sich bekannter Weise Salze gebildet werden, beziehungsweise sie können in ihre optischen Antipoden aufgetrennt werden. Die Erfindung erstreckt sich auch auf die Salze und die optischen Antipoden.
Das dreistufige Verfahren kann auch ohne die Abtrennung, Kristallisation und Identifizierung der Intermediären, in einem einzigen Schritt vorgenommen werden.
Die Reaktionsgemische sämtlicher Schritte des Verfahrens können in an sich bekannter Weise aufgearbeitet werden. Die Art der Aufarbeitung richtet sich nach den Ausgangsstoffen, den Endprodukten, den Lösungsmitteln usw. Fällt das Reaktionsprodukt als Niederschlag aus, so kann es durch Filtrieren abgetrennt werden. Falls das Reaktionsprodukt in
Lösung bleibt, so werden in der Regel die eventuell vurhan
denen Nebenprodukte abfiltriert, und dann kann die Lösung eingedampft werden, beziehungsweise das Produkt wird mit einem geeigneten Lösungsmittel aus der Lösung ausgefällt.
Soll zum Beispiel das Salz ausgefällt werden, so gibt man vorzugsweise zu der Lösung die entsprechende Säure oder deren mit einem geeigneten Lösungsmittel bereitete Lösung. Ferner kann das Produkt mittels präparativer Dünnschichtchromatographie aus der Lösung abgetrennt werden.
Bei der Aufarbeitung der Reaktionsgemische der Zwischenschritte werden im allgemeinen kristalline Produkte erhalten. Für den Fall, dass das Produkt ölig oder amorph ist, gelingt es doch meistens, es mit den in der organischen Chemie üblichen und von der Löslichkeit der entsprechenden Substanz abhängend gewählten Lösungsmitteln zu kristallisieren.
Die erhaltenen Verbindungen können, zum Beispiel durch Umkristallisieren, weiter gereinigt werden.
Zur Salzbildung der weiter oben genannten Verbindungen können zum Beispiel die folgenden Säuren verwendet werden: organische Säuren wie Halogenwasserstoffe, zum Beispiel Salzsäure, Bromwasserstoff, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Perchlorsäure usw., ferner organische Säuren, Carbonsäure, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Glycolsäure, Maleinsäure, Hydroxymalein-säure, Fumarsäure, Salicylsäure, Milchsäure, Zirntsäure, Benzoesäure, Phenylessigsäure, p-aminobenzoesäure, p-Hydroxybenzoesäure, p-Aminosalicylsäure usw., ferner Alkylsulfonsäuren, zum Beispiel Methansulfonsäure, Äthan-sulfonsäure, cycloaliphatische Sulfonsäuren wie Cyclohexyl-sulfonsäure, Arylsulfonsäuren, zum Beispiel p-Toluolsulfon-säure, Naphthylsulfonsäure, Sulfanilsäure, Aminosäuren, zum Beispiel Asparaginsäure, Glutaminsäure.
5
s io
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
647521
6
Beispiel 1
(± )-1 a-Äthyl-1 ß-(2' ,2'-diäthoxycarbonyl-äthyl)-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahydro-indolo[2,3-a]chinolizin und ( ± )-1 a-Äthyl-1 ß-(2' ,2' ,4' ,4' -tetraäthoxycarbonyl-butyl)-I,2,3,4,6,7,12,12bcc-oktahydro-indolo[2,3-a]chinolizin.
Eine Suspension von 10,00 g (28,4 mMol) 1-Äthyl 1-1,2,-3,4,6,7-hexahydro-12H-indoIo[2,3-a]chinolizin-5-ium-per-chlorat in 60 ml Dichlormethan und 3,6 ml (2,60 g; 25,7 mMol) Triäthylamin wird unter Rühren mit der Lösung von 8,0 ml (8,4 g; 48,8 mMol) Methylenmalonsäurediäthyl-ester in 10 ml Dichlormethan versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur zwei Tage lang stehen gelassen.
Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert und das als Eindampfrückstand verbleibende orangefarbene Öl dreimal mit 30 ml Äther und dreimal mit 30 ml Petroläther verrieben.
Auf diese Weise werden 18 g eines Gemisches von 1 -Äthyl-l-(2',2'-diäthoxycarbonyl-äthyl)-l,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-ium-perchlorat und 1 -Äthyl-1 -(2' ,2' ,4' ,4' -tetraäthoxycarbonyl-butyl)-1,2,3,4,6,7-hexa-hydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-ium-perchloratin Form eines Öles erhalten, welches ohne gereinigt zu werden für den nächsten Reaktionsschritt verwendet werden kann.
IR (in KBr): 3260 (Indol-NH), 1735,1715 (CO), 1615,1520 (C=N) cm"'.
Die 18 g öliges Gemisch werden in einem Gemisch aus 200 ml Äthanol und 50 ml Dichlormethan gelöst und in Gegenwart von 8 g vorhydriertem 10%igem Palladiumkohle-Katalysator hydriert. Nach der Aufnahme der theoretischen Wasserstoffmenge wird der Katalysator abfiltriert und zuerst dreimal mit 3 ml Äthanol, dann dreimal mit 30 ml Dichlormethan gewaschen. Das Filtrat wird mit der Waschflüssigkeit vereinigt und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Eindampfrückstand wird aus 50 ml Äthanol kristallisiert. Das Produkt wird mit Äthanol gewaschen und dann getrocknet. Auf diese Weise werden 9,0 g (±)-1 a-Äthyl-1 ß-(2' ,2' ,4' ,4' -tetraäthoxycarbonyl-butyl)-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahydro-indolo[2,3-a]chinolizin-perchlorat erhalten, was auf 1-Äthyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]-chinolisin-5-ium-perchlorat bezogen einer Ausbeute von 45,3% entspricht. Schmelzpunkt: 216-218°C (Äthanol)
Elementaranalyse für C33H46N208.HC104(M = 699,18)
Ber.: C 56,68%; H 6,63%; N 4,01 %
Gef.: C 57,00%; H 6,55%; N 4,10%.
Das Hydrochlorid der Verbindung schmilzt bei 211-212°C (Äthanol).
MS (m/e, %): 426 (M+-l 72; 6), 425 (3), 411 (0,3), 397 (0,3), 381 (2), 353 (1), 267 (100), 253 (3), 237 (5), 197 (8), 185 (6), 184 (6), 170 (10), 169 (10), 156 (6), 144(5), 127 (10), 99 (10).
Die (±)-1 a-Äthyl-1 ß-(2' ,2' ,4' ,4' -tetraäthoxycarbonyl-butyl)-! ,2,3,4,6,7,12, 12ba-oktahydro-indolo[2,3-a]chinoli inbase wird hergestellt, indem man das Perchlorat oder das Hydrogenchlorid in Dichlormethan löst, die Lösung mit 5°/oiger wässriger Natriumcarbonatlösung ausschüttelt, die organische Phase abtrennt, über festem Magnesiumsulfat trocknet und im Vakuum eindampft.
■H-NMR (CDCb,5): 7,86 (1H, Indol-NH), 4,30-3,85 (8H, m, O-CH;), 1,45-1,0 (15H, m, CH2-CH3).
Aus der äthanolischen Mutterlauge des (+)-l a-Äthyl-1 ß-(2 ' ,2 ' ,4' ,4' -tetraäthoxycarbonyl-butyl)-1,2,3,4,6,7,-12,12ba-oktahydro-indolo[2,3-a]chinoli in-perchlorates wird der
Äthylalkohol abdestilliert. Der Eindampfrückstand wird in 30 ml Dichlormethan gelöst. Die Lösung wird mit 20 ml 5%iger wässriger Natriumcarbonatlösung ausgeschüttelt, die organische Phase wird abgetrennt, über festem wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 10 ml Äthylalkohol gelöst, die Lösung mit salzsaurem Äthanol auf pH 5 angesäuert und dann das Hydrochlorid durch Zusatz von 10 ml Äther ausgefallt. Das Produkt wird abfiltriert, mit Äther gewaschen und dann getrocknet.
4 g (±)-l a-Äthyl-1 ß-(2',2'-diäthoxycarbonyl-äthyl)-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahydro-indolo[2,3-a]chinolizin-hydrochlorid werden erhalten, was auf 1-Äthyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-ium-perchlorat bezogen einer Ausbeute von 30,4% entspricht.
Schmelzpunkt: 202-204°C (Äther).
IR (KBr): 3300 (Indol-NH), 1720 (CO) cm-'.
MS (m/e, %): 426 (M+, 15), 425 (12), 411 (1), 397 (1), 381 (8), 365 (0,5), 353 (2), 307 (0,6), 267 (100), 253 (2), 237 (4), 197 (12), 185(8), 184(7), 170(10), 169(12), 156 (5), 145 (0,6), 144 (5), 143(3), 127(1), 124(3).
Die (±)-l a-Äthyl-1 ß-(2' ,2' -diäthoxycarbonyl-äthyl)-l,2,3,4,6,7,12ba-oktahydro-indolo[2,3-a]chinolizin-base wird hergestellt, indem man das Hydrochlorid in Dichlormethan löst, die Lösung mit 5%iger wässriger Natriumcarbonatlösung ausschüttelt, die organische Phase abtrennt, über festem Magnesiumsulfat trocknet, filtriert und dann zur Trockne eindampft.
'H-NMR (CDCb, 8:7,82 (1H, Indol-NH), 7,2-6,85 (4H, m, aromatisch), 3,90 (4H, q .1=7,3 cps, O-CH2), 1,2-0,8 (9H, m, -CH3).
Die auf die beschriebene Weise hergestellte (±)-la-Äthyl-1 ß-(2' ,2'-diäthoxycarbonyl-äthyl)-1,2,3,4,6,7,12,12ba-okta-hydro-indolo[2,3-a]chinolizinbase wird der präparativen Dünnschichtchromatographie unterzogen (KG-60 PF254+366' Benzol:Methanol = 14:3, Eluieren mit Aceton). Nach dem Eluieren und Eindampfen des Eluates wird der Eindampfrückstand aus Äthanol kristallisiert. Das Produkt mit dem grösseren Rr-Wert ist (±)-1 a-Äthyl-1 ß-(2' ,2'-diäthoxy-carbonyl-äthyl)-1,2,3,4,6,7,12,12bß-oktahydro-indolo[2,3-a]-chinolizin.
Ausbeute: 0,25 g (auf 1-Äthyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-l 2H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-ium-perchlorat bezogen 2%). Schmelzpunkt: 127-128°C (Äthanol).
IR (KBr): 3280 (Indol-NH), 1730,1705 (CO) cm1. MS (m/e, %): 426 (M+, 13), 425 (7,1), 411 (0,8), 397 (0,8), 381 (4,2), 366 (0,9), 353 (1,8), 337 (0,8), 335 (0,5), 307 (0,6), 267 (100).
Beispiel 2
(±)-1 a-Äthyl-1 ß-(2' ,2' -diäthoxycarbonyl-äthyl)-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahydro-indolo[2,3-a]chinolizin und (±)-1 a-Äthyl-1 ß-(2' ,2' ,4' ,4' -tetraäthoxycarbonyl-butyl)-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahydro-indolo[2,3-a]-chinolizin.
5,00 g (14,2 mMol) l-Äthyl-l,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-ium-perchlorat werden in einem Gemisch aus 30 ml Dichlormethan und 0,080 g (0,715 mMol) Kalium-tert.-butylat suspendiert. Zu der Suspension wird unter Rühren die Lösung von 3,03 ml (3,12 g, 18,4 mMol) Methylenmalonsäurediäthylesterin 5 ml Dichlormethan gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur einen Tag stehen gelassen.
Dann wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und das als Eindampfrückstand zurückbleibende orangefarbene Öl dreimal mit 5 ml Petroläther verrieben. 9 g eines Gemisches aus l-Äthyl-l-(2',2'-diäthoxycarbonyl-äthyl)-l,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]-chinolizin-5-ium-
s
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
7
647521
Perchlorat und 1 -Äthyl-1 -(2' ,2',4',4'-tetraäthoxycarbonyl-butyl)- 1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-ium-perchlorat werden in Form eines Öles erhalten. Dieses wird ohne Reinigung für den folgenden Reaktionsschritt verwendet.
IR (KBr): 3260 (Indol-NH), 1735, 1715 (CO), 1615,1520 (C = N) cm-1.
Die 9 g erhaltenes Öl werden in einem Gemisch aus 10 g Äthanol und 25 ml Dichlormethan gelöst und in Gegenwart von 6 g vorhydrierter 10%iger Palladiumkohle hydriert. Nach Aufnahme der gewünschten Menge Wasserstoff wird der Katalysator aus der Lösung abgefiltert und zuerst dreimal mit 3 ml Äthanol, dann dreimal mit 10 ml Dichlormethan gewaschen. Das Filtrat wird mit der Waschflüssigkeit vereinigt, im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Eindampfrückstand aus 30 ml Äthanol kristallisiert. Das Produkt wird abfiltriert, mit Äthanol gewaschen und dann getrocknet.
Auf diese Weise werden 8 g eines Gemisches aus ( ± )-1 a-Äthyl-1 ß-(2' ,2' ,4' ,4' -tetraäthoxycarbonyl-butyl)-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahydro-indolo[2,3-a]chinolizin-per-chlorat und ( ± )-1 a-Äthyl-1 ß-(2' ,2' -diäthoxycarbonyl-äthyl)-1,2,3,4,6,7,12,12ßa-oktahydro-indolo[2,3-a]chinolizin-per-chlorat erhalten, das bei 181-185°C schmilzt.
Das Salzgemisch kann - ohne Isolierung und Auftrennung - in Form der nach Abfiltrieren des Katalysators erhaltenen Lösung für den folgenden Reaktionsschritt verwendet werden.
Um die Zusammensetzung des Perchloratgemisches festzustellen, löst man 0,8 g des Gemisches in 6 ml Dichlormethan und schüttelt die Lösung mit 4 ml 5%iger wässriger Natriumcarbonatlösung aus. Die organische Phase wir abgetrennt, über festem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Eindampfrückstand wird mittels präparativer Dünnschichtchromatographie (Aluminiumoxyd Typ T, Fliessmittel: Dichlormethan und Benzol im Verhältnis 20:1, Eluiermittel: Dichlorme-than:Methanol 20:1 ) in seine Komponenten aufgetrennt.
Die Verbindung mit dem grösseren Rf-Wert wird in 1,2 ml Äthylalkohol gelöst und die Lösung mit salzsaurem Äthanol auf pH 5 angesäuert. Das Hydrochlorid wird durch Zusatz von 1,2 ml Äther ausgefällt, abfiltriert, mit Äther gewaschen und dann getrocknet. 0,46 g (±)-la-Äthyl-lß-(2',2'-diätho-xycarbonyl-äthyl)-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahydro-indolo[2,3-ajchinolizin-hydrochlorid erhalten, das bei 202-204°C (Äthylalkohol, Äther) schmilzt. Ausbeute: 70,5%.
Aus der Substanz mit dem kleineren Rr-Wert wird mit 70%iger wässriger Perchlorsäure das Perchlorat hergestellt und dann aus Äthanol umkristallisiert. 0,26 g (26%) (+)-1 a-Äthyl-1 ß-(2' ,2' ,4' ,4' -tetraäthoxycarbonyl-butyl)-1,2,3,4,6,7,12,12a-oktahydro-indolo[2,3-a]chinolizin-per-chlorat werden erhalten, das bei 216-218°C (Äthylalkohol) schmilzt.
Beispiel 3
(±)-1 a-Äthyl-1 ß-(2' ,2' -diäthoxycarbonyl-äthyl)-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahydro-indolo[2,3-a]chinolizin
600 mg (1 mMol) des gemäss Beispiel 1 oder 2 hergestellten ( ± )-1 a-Äthyl-1 ß-(2' ,2' ,4' ,4' -tetraäthoxy carbonyl-butyl)-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahydro-indolo[2,3-a]chinolizins werden in 8 ml Äthanol gelöst. Zu der Lösung wird die Lösung von 120 mg Kaliumhydroxyd in einem Gemisch aus 1 ml Wasser und 1 ml Äthanol gegeben. Die Reaktion wird dünnschichtchromatographisch verfolgt (Aluminiumoxyd Typ T, Fliessmittel: Dichlormethan:Benzol = 3:1; der Rr-Wert des Diäthoxycarbonyl-äthyl-Derivates ist grösser als der des Tetraäthoxycarbonyl-butyl-Derivates) und läuft innerhalb von 20 Minuten ab. Das Reaktionsgemisch wird mit Essigsäure auf pH 6 angesäuert und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der Eindampfungsrückstand wird in 3 ml Wasser gelöst, die Lösung mit 5%iger wässriger Sodalösung auf pH 9 alkalisch gemacht und dann dreimal mit 5 ml Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum aus der Lösung abdestilliert. Das als Eindampfungsrückstand erhaltene Öl wird in 3 ml Äthanol gelöst und die Lösung mit salzsaurem Äthanol versetzt. Das entstehende Hydrochlorid wird mit Äther ausgefällt.
0,25 g (53%) (±)-1 a-Äthyl-1 ß-(2' ,2' -diäthoxycarbonyl-äthyl)-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahydro-indolo[2,3-a]chino-lizin-hydrochlorid werden erhalten, das bei 201-204°C schmilzt.
IR (KBr): 3300 (Indol-NH), 1720 (CO) cm-'.
Beispiel 4
(±)-1 a-Äthyl-1 ß-(2' -carboxy-2' -äthoxycarbonyl-äthyl)-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahydro-indolo[2,3-a]chinolizin
0,46 g (1,08 mMol) des gemäss Beispiel 1 oder 2 hergestellten (±)-1 a-Äthyl-1 ß-(2' ,2' -diäthoxy-carbonyl-äthyl)-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahydro-indolo[2,3-a]chinolizins werden in 3 ml Äthanol gelöst, und zu der Lösung wird die Lösung von 0,067 g (1,2 mMol) Kaliumhydroxyd in einem Gemisch aus 0,3 ml Wasser und 0,9 ml Äthanol gegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf dem Wasserbad 90 Minuten lang gekocht. Dann wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Das als Rückstand erhaltene Öl wird in 3 ml Wasser gelöst und die Lösung zweimal mit 2 ml Äther extrahiert. Die wässrige Phase wird mit Essigsäure auf pH 6 angesäuert. Die ausgefallenen weissen Kristalle werden abfiltriert, mit 5 ml Wasser gewaschen und dann getrocknet.
0,32 g (74%) (±)-la-Äthyl-lß-(2'-carboxy-2'-äthoxycar-bonyl-äthyl)-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahydro-indolo[2,3-ajchinolizin werden erhalten, das bei 113-115°C (aus Wasser) schmilzt.
Ri von ( ± )-1 a-Äthyl-1 ß-(2 ' ,2 ' -diäthoxycarbonyl-äthyl)-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahydro-indolo[2,3-a]chinolizin ist grösser als der des (±> 1 a-Äthyl-1 ß-(2' -carboxy-2' -äthoxy-carbonyl-äthyl)-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahydro-indolo[2,3-a]chinolizins (an Kieselgel G, Benzol:Methanol:konz. Ammoniak = 15 ml:5 ml:2 Tropfen).
IR (KBr): 3360 (Indol-NH), 1715 (CO), 1600 (Carboxylat) cm-'.
MS (m/e, %): 354 (M+-44, 53), 353 (58), 339 (8), 325 (8,3), 309 ( 12), 281 (2), 267 ( 100)... 44 ( 1000).
Beispiel 5
(+)-1 a-Äthyl-1 ß-(2' -carboxy-2' -äthoxycarbonyl-äthyl)-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahydro-indolo[2,3-a]chinolizin
0,428 g (0,715 mMol) des gemäss Beispiel 1 oder 2 hergestellten (±)-1 a-Äthyl-1 ß-(2' ,2' ,4' ,4' -tetraäthoxycarbonyl-butyl)- 1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahydro-indolo-[2,3-a]chinoli-zins werden in 3 ml Äthanol gelöst. Zu der Lösung wird die Lösung von 0,092 g (1,64 mMol) Kaliumhydroxyd in einem Gemisch aus 0,3 ml Wasser und 0,9 ml Äthanol gegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf dem Wasserbad 45 Minuten lang gekocht, dann wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Das als Rückstand erhaltene Öl wird in 3 ml Wasser gelöst und die Lösung zweimal mit 2 ml Äther extrahiert. Die wässrige Phase wird mit Essigsäure auf pH 6 angesäuert. Die ausgefallenen weissen Kristalle werden abfiltriert, mit 5 ml Wasser gewaschen und dann getrocknet.
0,24 g (74%) (± )-1 a-Äthyl-1 ß-(2'-carboxy-2' -äthoxycar-bonyl-äthyl)-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahydro-indolo[2,3-a]-chinolizin werden erhalten, das bei 112-114°C schmilzt.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
647 521
8
Beispiel 6
(±)-l a-Äthyl-1 ß-(2' -carboxy-2' -äthoxycarbonyl-äthyl)-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahydro-indolo[2,3-a]chinolizin
Man geht von dem Filtrat aus, das gemäss Beispiel 2 nach dem Abfiltrieren des Katalysators erhalten wurde. Dieses Filtrat enthält, in dem Gemisch aus Äthanol und Dichloräthan gelöst, das (±)-la-Äthyl-lß-(2',2'-diäthoxycarbonyl-äthyl)-1,2,3,4,6,7,12,12a-oktahydro-indolo[2,3-a]chinolizin-per-chlorat und das (±)-la-Äthyl-lß-(2',2',4',4'-tetraäthoxycar-bonyl-butyl)-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahydro-indolo[2,3-a]-chinolizin-perchlorat etwa im Gewichtsverhältnis 3:1.
Aus dem Filtrat wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Als Rückstand wird ein Perchloratgemisch öliger Konsistenz erhalten. Dieses wird in 50 ml Dichlormethan gelöst, die Lösung mit 30 ml 5%iger wässriger Natriumcarbonatlösung ausgeschüttelt, dann die organische Phase abgetrennt, über festem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das als Rückstand erhaltene Öl (1,54 g; 2,34 mMol Diäthoxy- und 0,90 mMol Tetraäthoxy-Base, insgesamt: 3,24 mMol) wird in 16 ml Äthanol gelöst. Zu der Lösung werden 0,24 g (4,28 mMol) Kaliumhydroxyd in 2 ml Wasser gegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf dem Wasserbad 1-1,5 Stunden lang gekocht. Dann wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in 10 ml Wasser gelöst und die basische Lösung dreimal mit 10 ml Äther extrahiert. Die organische s Phase wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, und das Filtrat wird eingedampft. Die als Rückstand zurückbleibenden 0,4 g Öl sind in der Hauptsache ein Gemisch der Ausgangsstoffe.
Der pH-Wert der mit Äther extrahierten wässrigen Phase wird mit Essigsäure auf 6 eingestellt und die ausgeschiedene organische Substanz viermal mit 15 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren im Vakuum eingedampft. Das als Rückstand verbleibende Öl wird mit 10 ml Äther verrieben, die sich ausscheidende Substanz wird abfiltriert, mit 5 ml Äther gewaschen und dann getrocknet.
0,76 g (59%) (±)-l a-Äthyl-lß-(2'-carboxy-2'-äthoxycar-20 bonyl-äthyl)-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahydro-indolo[2,3-a]-chinolizin werden erhalten, das unter Zersetzung bei 108-111°C schmilzt.
B

Claims (2)

  1. 647521
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Indolochinolizinester der Formel
    Hydroxyamino-eburnamin-Derivaten der Formel
    (X"J
    R3OOC
    1
    R OOC y
    (I)
    worin m 1 und n Null bedeuten und die gestrichelte Linie eine C-N-Einfachbindung darstellt, oder m Null und n 1 sind, falls die gestrichelte Linie eine C-N-Doppelbindung ist, X das Anion einer Säure bedeutet,
    Y Wasserstoff oder eine Gruppe der Formel
    -CH2-CH(COOR')2
    ist, in welcher Formel R1 einen Ci-Cs-Alkylrest darstellt, R2 Äthyl bedeutet und
    R3 die Bedeutung von R1 hat, oder, falls m = 1 ist und Y Wasserstoffbedeutet, R3 Wasserstoff darstellt, sowie die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze der Verbindung der Formel A.
  2. 2. Indolochinolizinester gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie als optisch aktive Isomere vorliegen.
    verwendet werden. Die Verbindungen der Formel I dienen als Arzneimittel mit gefässerweiternder Wirkung.
    20 Unter die weiter oben angeführte Formel A fallen die bevorzugten neuen Verbindungen der nachfolgenden Formeln
    25
    HOOC R1OOC'
    CH-CH
    35
CH18684A 1979-05-31 1984-01-17 Indolochinolizinester. CH647521A5 (de)

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