DD151939A5 - Verfahren zur herstellung von neuen hydroxyaminoeburnan-derivaten - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Hydroxyaminoeburan-Derivaten der allgemeinen Formel 1, worin R&exp1! und R&exp2! eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet. Erfindungsgemaess wird hierzu eine geeignete Hexahydroindolochinolisinin-Verbindung mit einem Methylenmalonsaeureester-Derivat der Formel (R&exp1! wie oben) gegebenenfalls in Gegenwart eines basischen Katalysators umgesetzt, woraufhin die erhaltenen Hexahydro-indolochinolisinester katalytisch zu den entsprechenden Oktahydro-indolochinolisinester hydrolysiert werden, die man dann alkalischer Behandlung unterzieht. Die dann erhaltene n Oktahydro-indochinolisinmonoester weder in einem sauren Medium mit einem Nitrosiermittel umgesetzt. Weitere Verfahrensvarianten sind moeglich. Als Beispiel fuer eine erfindungsgemaesz hergestellte Verbindung sei (Formel)-cis-14Aethoxycarbonyyl-14-hydroxyaminoeburnan (3 Alpha H, 16 Alpha Et) genannt.Die erfindungsgemaesz hergestellten Verbindungen sind als Zwischenprodukt in der Arzneimittelindustrie verwertbar.Sie sind auch selbst als Mittel zur Foerderung der Durchblutung einsetzbar.
Description
13 067 55
Verfahren zur Herstellung neuer Hydroxyamine-eburnan-Derivate
der Erfindung:-
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Hydroxyamine-eburnan-Derivate der allgemeinen Formel I, worin R und R jeweils für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen, sowie der physiologisch verträglichen Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen:
Vicamin und Apovincaminsäureäthylester haben wertvolle pharmazeutische Eigenschaften, erfordern für ihre Herstellung jedoch einen hohen technischen Aufwand.
Ziel der Erfindung:
Mit der Erfindung soll ein Verfahren zur Herstellung von Zwischenverbindungen zur Verfügung gestellt werden, mit denen die Herstellung von pharmazeutischen Verbindungen, insbesondere der oben genannten Verbindungen, wirtschaftlicher gestaltet werden kann.
Darlegung des Wesens der Erfindung;
Erfindungsgesiäß werden die Verbindungen der allgemeinen Porinel I hergestellt, indem man Hexahydro-indolochinolisinium-Verbindtingen der allgemeinen Formel II, worin die Be-
2 deutung von R die gleiche wie oben ist und X für einen Säurerest stellt, mit Methylenmalonsäurediester-Derivaten der allgemeinen Formel III, worin die Bedeutung von R die gleiche wie oben ist, gegebenenfalls in Gegenwart eine3 basischen Katalysators umsetzts die erhaltenen Hexahydro- -indolochinolisiniumester-Derivate der allgemeinen Formel
1 2 IVa und/oder IVb, worin die Bedeutung von R , R und X die gleiche wie oben ist, katalytisch hydriert, die dabei erhaltenen neuen Oktahydro-indolochinolisinester-Derivate der allgemeinen Formel Va und/oder Vb, worin die Bedeutung
1 2 von R und B. die gleiche wie oben ist, einer alkalischen Behandlung unterzieht und die erhaltenen neuen Oktahydro- »indolochinolisinmonoester-Derivate der allgemeinen Formel
1 2 VII, worin die Bedeutung von R und R die gleiche wie oben ist, in einem sauren Medium mit einem Jfitrosiermittel umsetzt, wobei man gewünschtenfalls während der Reaktion aus den erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel IVa und IVb die Base freisetzt, die Verbindungen der allgemeinen Formeln Va, Yb, VII und I zu Salzen umsetzt und/oder in ihre optischen Antipoden trennt und gewünschtenfalls die weiteren Reaktionsschritte mit den entsprechenden optischen Antipoden ausführt. ·
12 Die Substituenten R und R in der allgemeinen Formel I stehen für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, das heißt für eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, i-Propyl-, n-^Butyl-, sec.-Butyl-, tert.-Butyl-, n-Pentyl-, i-Pentyl-, n-Hexyl- und i-Hexylgruppe.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wichtige Zv/ischenprodukte zur Herstellung von anderen, ausgezeichnete pharmakologische Wirkungen ausübenden Verbindungen. V/erden zum Beispiel Verbindungen der allgemeinen Formel I mit verdünnter wäßriger Säure behandelt, so entsteht das Gemisch der entsprechenden Vincaminsäure- beziehungsweise Apovincaminsäureester. Diese können durch Kristallisation voneinander getrennt und gewünschtenfalls umgeestert werden. So kann aus den Verbindungen der allgemeinen Formel I das pharinakologisch wertvolle Vincamin hergestellt werden, aber auch der noch wertvollere Apovincaminsäureäthylester oder beide Verbindungen gleichzeitig (ungarische Patentanmeldung RI-634) sind auf diese Weise zugänglich.
Darüber hinaus verfugen die Verbindungen der allgemeinen Formel I auch an sich über pharmakologische Y/irkungen, in dem sie die Durchblutung steigern.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II, worin
R für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und X für einen Säurerest steht, können nach der in J.A.C.S. 87, auf den Seiten 1580-1589 beschriebenen Methode hergestellt werden.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel III sind nach der im J.Org.Chem. 4, 493 (1939) beschriebenen Weise herstellbar, zum Beispiel durch Umsetzen von Malonsäureester mit Paraformaldehyd. -
Die Umsetzung der "Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III wird in einem hinsichtlich der Reaktion neutralen organischen Lösungsmittel vorgenommen. Als organische Lösungsmittel kommen zum Beispiel gegebenenfalls halogenierte Kohlenwasserstoffe, vorzugsweise halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe,wie Dichlormethan oder Chloroform, ferner Alkohole, vorzugsweise aliphatische Alkohole mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie zum Beispiel tert.-Butanol, weiterhin auch Acetonitril in Frage.
Die Umsetzung wird gegebenenfalls in Gegenwart eines basischen Katalysators vorgenommen. Als solcher sind zum Beispiel aliphatische oder cyclische organische Amine (Diäthylamin, Triäthylämin, Piperidin, Pyridin) oder katalytische Mengen von Alkalialkoholaten (zum Beispiel Kalium-tert.-butylat) geeignet. Die Reaktion wird vorzugsweise bei Raumtemperatur ausgeführt. Die Reaktionszeit hängt von der Reaktionstemperatur ab und liegt zwischen einigen Stunden und einigen Tagen.
Das Verhältnis, in dem sich die Verbindungen der allgemeinen Formeln IVa und IVb in dem Reaktionsgemisch bilden, hängt von der Menge des eingesetzten Reagens der allgemeinen Formel III ab. Wird dieses in einem großen Überschuß verwendet, so kann neben den Verbindungen der allgemeinen Formeln IVa und IVb in geringerer Menge auch eine Verbindung der allgemeinen Formel IVc, entstehen, worin R und
R und X haben gleiche Bedeutung wie bei den Verbindungen der allgemeinen Formeln IVa und IVb. In der Praxis ist es jedoch empfehlenswert, einen zu großen Überschuß der Verbindung der allgemeinen Formel III zu vermeiden.
Die Zwischenprodukte der allgemeinen Formeln IVa, IVb und IVc sind neue Verbindungen und auch an sich biologisch aktiv. Aus ihnen kann die entsprechende Base in an sich bekannter Weise durch alkalische Behandlung freigesetzt werden.
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Zur katalytischen Hydrierung der Verbindungen der allgemeinen Formeln IVa und/oder IVb werden als Hydrierkatalysator Metalle, zum Beispiel Palladium, Platin, Nickel, Eisen, Kupfer, Cobalt, Chrom, Zink, Molybdän, Wolfram sowie deren Oxyde und Sulfide verwendet. Der verwendete Katalysator kann auch vorher auf die Oberfläche eines Trägers aufgebracht worden sein. Als Träger kommt zum Beispiel Kohle, in erster Linie Tierkohle, in Präge, jedoch sind auch Siliziumdioxyd, sowie die Sulfate und Carbonate der Erdalkalimetalle geeignet. Am häufigsten wird Palladiumaktivkohle oder Raney-Hickel verwendet, die Auswahl des geeignetsten Katalysators hängt jedoch stets von den Eigenschaften des zu hydrierenden Stoffes und den Eeaktionsbedingungen ab. Die katalytisch^ Hydrierung wird in Gegenwart eines hinsichtlich der Reaktion neutralen Lösungsmittels vorgenommen, das die zu hydrierende Substanz gut -löst. Als Lösungsmittel sind zum Beispiel V/asser, aliphatische Alkohole mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Äthylacetat, Dioxan, Eisessig beziehungsweise Gemische der aufgeführten Lösungsmittel geeignet. Bei Verwendung von Platinoxyd als Katalysator arbeitet man vorzugsv/eise in neutralem oder eher saurem Medium. Wird Raney-Hickel verwendet, benutzt man zweckmäßig ein neutrales Reaktionsmedium. Temperatur und Druck der katalytischen Hydrierung hängen von den Ausgangsstoffen ab, ebenso die Reaktionszeit. Bevorzugt wird bei Raumtemperatur unter atmosphärischein Druck bis zur Aufnahme der stöchiometrischen Wasserstoffmenge hydriert.
Wird eine reine Verbindung der allgemeinen Formel IVa beziehungsweise IVb (d.h. nicht das Gemisch beider) hydriert, so entsteht die entsprechende Verbindung der1 allgemeinen Formel Va beziehungsweise Vb. Liegen die Ausgangsverbindungen IVa und IVb im Gemisch vor, so erhält man beim Hydrieren das Gemisch der entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formeln Va und Vb. Enthält das zu hydrierende Gemisch auch eine Verbindung der allgemeinen Formel IVc, so
entsteht beim Hydrieren ein Gemisch, das außer den Verbindungen der allgemeinen Pormel Va und Vb noch die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel Vc enthält, worin
1 2 die Bedeutung von R und R d:
meinen Formeln Va und Vb hat.
1 2 die Bedeutung von R und R die gleiche wie bei den allge-
Die Zwischenprodukte der allgemeinen Formeln Va, Vb und Vc sind neue Verbindungen und auch an sich biologisch aktiv. Aus den Verbindungen kann gewünsentenfalls das Säureadditionssalz gebildet werden. Sie können ferner in ihre optisch aktiven Antipoden aufgetrennt werden. Die Erfindung erstreckt sich auch auf die Säureadditionssalze und die optischen Antipoden.
Aus der Mutterlauge der katalytischen Hydrierung kann nach dem Neutralisieren mit Hilfe der präparativen Dünnschichtchromatographie eine sehr geringe Menge der Verbindung der allgemeinen Formel VI isoliert werden, worin die Bedeutung
12
von R und R die gleiche wie oben ist. Diese Verbindung unterscheidet sich von der Verbindung der allgemeinen Formel Va lediglich darin, daß in der Verbindung Va der Wasserstoff in 12b-Stellungen-ständig ist und daher zu dem
ρ ebenfallsei-ständigen Substituenten R eine cis-Stellung einnimmt, während in der Verbindung der allgemeinen Formel
ρ VI der 12b-¥asserstoff ß-ständig ist und daher zu R in trans-Steilung steht. Daraus ergibt sich eindeutig, daß sich bei der katalytischen Hydrierung der Verbindungen IVa und/oder IVb stereoselektiv die eis-Verbindungen Va und/ oder Vb bilden.
Die alkalische Behandlung der Verbindungen der allgemeinen Formeln Va und/oder Vb kann mit einer anorganischen Base, vorzugsweise mit Alkalihydroxyden, zum Beispiel mit Kalium- oder Hatriumhydroxyd, vorgenommen werden. Die alkalische Behandlung wird in einem neutralen organischen Lösungsmittel beziehungsweise in dessen Gemisch mit Wasser vorgenommen. Als organische Lösungsmittel werden vorzugs-
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v/eise die der Alkoholatgruppe der allgemeinen Formel R -0-entspreclaenden Alkohole verv/endet. Die Reaktion kann bei jeder zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches liegenden Temperatur vorgenommen werden. Je nach der Temperatur dauert die Reaktion 10 Minuten bis einige Stunden. ·
Bei der beschriebenen alkalischen Behandlung bildet sich soY/ohl aus der Verbindung Va als auch Vb als auch Vc, jedoch auch aus deren Gemischen der Halbester der allgemeinen Formel VII. Bei der alkalischen Behandlung der Verbindung der allgemeinen Formel Vb bildet sich in der ersten Stufe der Umsetzung die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel Va; Die Reaktion kann dünnschichtchromatographisch verfolgt werden. Man ist dann in der Lage, die Verbindung der allgemeinen Formel Va durch rechtzeitiges Unterbrechen der Reaktion aus dem Gemisch abzutrennen. Die auf diese Y/eise erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel Va stimmt in allen ihren Eigenschaften mit der durch katalytisches Hydrieren der Verbindung IVa beziehungsweise des Gemisches IVa und IVb erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel Va üb ere in. . ·
Die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel VII sind neu und auch an sich biologisch aktiv. Aus den Verbindungen der allgemeinen Formel VII können in an sich bekannter Weise Salze gebildet werden, auch können sie in ihre optischen Antipoden aufgetrennt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel VII werden in einem sauren Medium nitrosiert, zum Beispiel in Eisessig mit einem Alkalinitrit, wie Kaliumnitrit oder Natriumnitrit. Man kann zum Hitrosieren auch ein Alkylnitrit mit 1 bis Kohlenstoffatomen, vorzugsweise tert.-Butylnitrit oder Amylnitrit in einem neutralen organischen Lösungsmittel,
vorzugsweise einem halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoff mit 1 Ms 6 Kohlenstoffatomen (z.B. Dichlormethan)5 vornehmen und gibt dann 1 bis 2 !Tropfen einer in einem C-, /--Alkohol gelösten Säure, vorzugsv/eise Salzsäure in Äthanol, zu. . .
Das erfindungsgemäße vierstufige Verfahren kann auch ohne die Abtrennung,Kristallisation und Identifizierung der Zwischenprodukte in einem einzigen Schritt vorgenommen werden.
Die Reaktionsgemische sämtlicher Schritte des Verfahrens können in an sich bekannter Weise aufgearbeitet werden. Die Art der Aufarbeitung richtet sich nach den Ausgangsstoffen, den Endprodukten, den Lösungsmitteln usw. . Fällt das Reaktionsprodukt als Niederschlag aus, so kann es durch Filtrie ren abgetrennt v/erden. Palis das Reaktionsprodukt in Lösung bleibt, werden die eventuell vorhandenen nebenprodukte abfiltriert, woraufhin man die Lösung eindampft, beziehungsweise das Produkt mit einem geeigneten Lösungsmittel aus der Lösung ausfällt. Soll das Salz ausgefällt werden, so gibt man zu der Lösung die entsprechende Säure oder deren mit einem geeigneten Lösungsmittel bereitete Lösung. Ferner kann das Produkt mittels präparativer DünnschichtChromatographie aus der Lösung abgetrennt werden.
Bei der Aufarbeitung der Reaktionsgemische der Zwischenschritte v/erden im allgemeinen kristalline Produkte erhalten. Für den Fall, daß das Produkt ölig oder amorph ist, gelingt es doch meistens, es mit den in der organischen Chemie üblichen und in Abhängigkeit von der Löslichkeit der entsprechenden Substanz gewählten Lösungsmitteln zu kristallisieren.
Die erhaltenen Verbindungen können, zum Beispiel durch Umkristallisieren, weiter gereinigt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I·können durch Umsetzen mit geeigneten Säuren in physiologisch verträgliche Säureadditionssalze überführt werden.
Zur Salzbildung können zum Seispiel die folgenden Säuren verwendet werden: anorganische Säuren, wie Halogenwasserstoffe, zum Beispiel Salzsäure, Bromwasserstoff, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Perchlorsäure usw., ferner organische Säuren, insbesondere Carbonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Glycolsäure, Maleinsäure, Hydroixymaleinsäure, Fumarsäure, Salicylsäure, Milchsäure, Zimtsäure, Benzoesäure, Phenylessigsäure, p-aminobenzoesäure, p-Hydroxybenzoesäure, p-Aminosalicylsäure usw., ferner Alkylsulfonsäuren, zum Beispiel Methansulf onsäure, Äthansulfonsäure, cycloaliphatische Sulfonsäuren wie Cyclohexylsulfonsäure, Arylsulfonsäuren, zum Beispiel p-Toluolsulfonsäure, liaphthylsulfonsäure, SuIfanilsäure, Aminosäuren, zum Beispiel Asparaginsäure, Glutaminsäure.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I haben eine gefäßerweiternde Wirkung, insbesondere auf die Gefäße der Gliedmaßen.
Die pharmakologischen Untersuchungen wurden an mit Chloralose Urethan narkotisierten Hunden vorgenommen. Gemessen wurden der arterielle Blutdruck, der Puls, die Durchblutung der Arteria femoralis und der Arteria carotis interna sowie der Gefäßwiderstand der beiden Adergebiete (Widerstand:Blutdruck geteilt durch Blutstrom des betreffenden Gefäßes). Die zu untersuchenden Substanzen wurden als wäßrige Lösung in einer Dosis von 1 mg/kg Körpergewicht intravenös appliziert. Die Ergebnisse sind in den folgenden Tabellen zusammengefaßt.
In den Tabellen werden die folgenden Abkürzungen gebraucht: MABP: arterieller Mitteldruck, HR: Pulszahl, CBP: Blutströmung der A. carotis interna, CVR: Gefäßv/id erst and der A. carotis, PBF: Blutströmung femoralis PVR: Widerstand femoralis.
Wirkung von 1 mg/kg (+)-cis-14-Methoxycarbonyl-14-hydroxyamino-eburnan (3 H, 16 Et; Beispiel 9) auf den Blutkreislauf (Durchschnitt und Durchschnittsfehler)
Zeit nach der Behandlung (min) 1 3__ 5
20
MABP Hgmin 132+ 9.3 118+7.9 124+6.2 126+6.8 132+7.8
% -10.2 -5.8 -4.1 0
HR min"1 149+10.9 161+15.8 158+15.5 156+17.7 148+13.9
% + 7.7 + 5.7 + 4.1 - 0.9
CBP ml/min 49+13.0 61+20.2 55+17.6 55+16.0 49+13.0
% +20.5 + 8.9 + 9.0 0
CVR Hgmm.min 3.1+ 0.6 2.4+0.5 2.8+ 0.6 2.8+ 0.6 3.1+ 0.6
ml
% -25 -12 -11 +1.3
PBP ml/min 72+18.8 117+29.1 81+25.1 77+22.2 70+17.9
% +71 + 9.5 + 5.8 - 3.4
FVR HgjraHjjnin
ml 2.3+ 0.7 1.2+ 0.2 2.0+ 0.6 2.1+ 0.7 2.5+ 0.8
% -45 -13 - 7.8 + 3.9
-11 Tabelle 2
Maximale prozentuale Wirkungen von (+)-cis-14-Methoxycarbonyl-14-hydroxyamino-eburnan (3 H, 16 St) bei den einzelnen Versuchen
Ir. des Versuchshundes Durchschnitt Fehler des 247 256 259 263 Durchschnitts
| MABP | -11 | -15 | O | -5 | -Io | •2 ± | 2.3+) |
| HR | O | + 9 | +14 | +8 | + 7 | .7 + | 3.0 |
| CBP | +38 | +25 | +14 | +5 | +20 | .5 ± | 7.3 |
| CVR | -34 | -32 | -22 | -13 | -25 | + | 5.5+) |
| PBP | +116 | +57 | +67 | ~44 | +71 | + | |
| PVR | -58 | -43 | -46 | -32 | -44 | i | 5.3+) |
+' der Durchschnittswert ist mit P < 0,05 statistisch signifikant.
Aus den Tabellen ist ersichtlich, daß die Verbindung, in einer Dosis von 1 mg/kg intravenös verabreicht, den Blutdruck vorübergehend etwas vermindert, die Pulszahl etwas erhöht. Bedeutender ist die auf die Durchflußmenge des Blutes in den untersuchten Bereichen ausgeübte Wirkung. Vor allem die Verstärkung der Durchblutung der Gliedmaßen ist beachtlich (71 %); sie kommt durch die etwa 45 %ige Gefäßerweiterung zu Stande. Im Gefäßgebiet von carotis ist die Gefäßerweiterung 25 %ig, was die Durchblutung um 20 % erhöht.
Die Verbindungen der allgemeinen Pormel I können mit den in der Arzneimittelherstellung üblichen, nichttoxischen, inerten festen oder flüssigen Trägerstoffen und/oder Hilfsmitteln vermischt und zu parenteral oder enteral applizierbaren pharmazeutischen Präparaten formuliert werden. Als Trägerstoffe kommen zum Beispiel Wasser, Gelatine, Lactose,
Milchzucker, Stärke, Pektin, Magnesiumstearat, Stearinsäure, Talkum, Pflanzenöle (Erdnußöl, Olivenöl) in Präge.
Die Wirkstoffe können zu den üblichen Formulierungen, zum Beispiel festen Formulierungen (runde oder eckige Tabletten, Dragees, Kapseln, Gelatinehartkapseln, Pillen, Suppositorien) oder flüssigen Formulierungen (zum Beispiel mit Öl oder V/asser bereitete Lösung, Suspension,· Emulsion, Sirup, weiche Gelatinekapsel, injizierbare ölige oder wäßrige Lösung oder Suspension) formuliert werden. Die Menge des festen Trägerstoffes in einer Dosiereinheit kann innerhalb viel te? Grenzen variieren und liegt vorteilhaft zwischen 25 mg und 1 g. Die Präparate können gegebenenfalls in der Arzneimittelindustrie übliche Hilfsstoffe enthalten, so zum Beispiel Konservierungs- und Stabilisierungsmittel, netzmittel, Emulgatoren, Salze zum Einstellen des osmotischen Druckes, Puffer, Geschmacks- und Geruchsstoffe. Die Präparate v/erden vorzugsweise in Dosiereinheiten hergestellt, die der gewünschten Anwendungsart entsprechen. Die Präparate v/erden .-auf die übliche Weise hergestellt, d.h. zum Beispiel durch Sieben, Mischen, Granulieren, Pressen oder Auflösen. Die Präparate können weiteren, in der Arzneimittelindustrie üblichen Arbeitsgängen unterzogen (zum Beispiel sterilisiert) werden.
Ausführungsbeispiele:
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert, ist jedoch nicht auf die Beispiele beschränkt.
(+)-1oC-Äthyl-Iß-(2 «2'-diäthoxycarbonyl-äthyl)-1,2,3,4,6,7,-12,12boC ~oktahydro-indolo/?,3-a7chinolisin und (+)-lcC-Äthyl-lß-(2 «,2 ·,4',4'-tetraäthoxycarbonyl-butyl)-1,2,3,4-6,7,12,12bc< -oktahydro-indolo/?,3-a7chinolisin
Eine Suspension von 10,00 g (28,4 JiiMol) l-Äthyl-l,2,3,4r 6,7-hexahydro-12H-indolo/2", 3-a7ch.inolisin-5-ium-perchlorat in 60 ml Dichlormethan und 3,6 ml (2,60 gj 25,7 mMol) Triäthylamin wird unter Rühren mit einer Lösung von 8,0 ml (8,4; 48,8 mMol) Methylenmalonsäurediäthylester in 10 ml Dich.lorrneth.an versetzt. Das Reaktionsgemisch'wird, bei Raumtemperatur zwei Tage lang stehen gelassen.
Das Lösungsmittel wird im Yakuum abdestilliert und das als Eindampfrückstand verbleibende orangefarbene Öl dreimal mit 30 ml Äther und dreimal mit 30 ml Petroläther verrieben.
Auf diese Weise werden 18 g eines Gemisches von 1-Äthyl-1-(2 »,2'-diäthoxycarbonyl-äthyl)-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo/2,3-a?hinolisin-5-ium-perchlorat und 1-Äthyl-1-(2' ,2',4',4'-tetraäthoxycarbonyl-butyl)-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indoloJ£2,3-a7chinolisin-5"ium-perchlorat in Form eines Öles erhalten, welches ohne gereinigt zu werden für den nächsten Reaktionsschritt verwendet werden kann.
IR (in KBr): 3260 (Indol-HH), 1735, 1715 (CO), 1615, 1520 (C=I) cm"1.
Die 18 g öliges Gemisch werden in einem Gemisch aus 200 ml Äthanol und 50 ml Dichlormethan gelöst und in Gegenwart von 8 g. vorhydriertem 10 tigern Palladiumkohle-Katalysator hydriert. Each der Aufnahme der theoretischen Wasserstoffmenge v/ird der Katalysator abfiltriert mit 30 ml Dichlormethan gewaschen. Das Piltrat wird mit der Waschflüssigkeit vereinigt und im Vakuum zur trockne eingedampft. Der Eindampfrückstand wird aus 50 ml Äthanol kristallisiert. Das Produkt wird mit Äthanol gewaschen und dann getrocknet. Auf diese Weise werden 9,0 g (+)-lc^ -Äthyl-Iß(2',2»,4f,4'-tetraäthoxycarbonyl-butyl)-l,2,3,4,6,7,12,12b% -oktahydroindolo/_2,3-a7chinolisin-perchlorat erhalten, was auf
1-Äthyl-l,2,3,4 j 6,7-hexahydro-12H-indolo/2,3-a7chinolisin- -5-ium-perchlorat bezogen, einer Ausbeute von 45,3 % entspricht. Schmelzpunkt: 216-218 0C (Äthanol) Elementaranalyse für C33H46H2O8-HGlO4 (M = 699,18)
Berechnet: C 56,68 % H 6,63 % .U 4,01 % . ' gefunden: C 57,00 % H 6,55 % N 4,10 %.' Das Hydrochlorid der Verbindung schmilzt bei' 211-212 0C (Äthanol).
MS (m/e, %)-. 426 (M+-172; 6), 425 (3), 411 (0,3), 397 (0,3), 381 (2), 353 (1), 267 (100), 253 (3), 237 (5), 197 (8), (6), 184 (6), 170 (10), I69 (10), 156 (6), 144 (5), 127 (10), 99 (10).
Die (+)-l.^-Äthyl-lß-(2',2',4·,4'-tetraäthoxycarbonylbutyl)-1,2,3,4,6,7,12,12boL -oktahydro -indolo /2", 3-a7chinolisinbase wird hergestellt, indem man das Perchlorat oder das Hydrogenchlbrid in Dichlormethan löst, die Lösung mit 5 %iger wäßriger Matriumcarbonatlösung ausschüttelt, die organische Phase abtrennt, über festem Magnesiumsulfat trocknet und im Vakuum eindampft.
1H-EIvIR (CDCl3,q)x 7,86 (IH, Indol-NH), 4,30-3,85 (8H, m, 0-CH2), 1,45-1,0 (15H, m, CH2-CH3).
Aus der äthanolischen Mutterlauge des (±)-1ql-Äthyl-lß-(2 ', 2 ♦, 4', 4 f-tetraäthoxycarbonyl-butyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b^ oktahydro-indolo/^^-a/chinolisin-perchlorates wird der Äthylalkohol abdestilliert. Der Eindampfrückstand wird in 30 ml Dichlormethan gelöst. Die Lösung wird mit 20 ml 5 /oiger γ/äßriger Natriumcarbonatlösung ausgeschüttelt, die organische Phase wird abgetrennt, über festem wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann im Vakuum eingedampft.
Der Rückstand wird in 10 ml Äthylalkohol gelöst, die Lösung mit salzsaurem Äthanol auf pH 5 angesäuert und dann das
Hydrochiorid durch Zusatz von 10 ml Äther ausgefällt. Das Produkt.wird abfiltriert, mit Äther gewaschen und dann getrocknet.
4 g (+)-loL-Äthyl-lß-(2',2t-diäthoxycarbonyl-äthyl)-l,2,3-4,6,7»12,12b(>—oktahydro-indolo/2",3-a7chinolisin-hydrochlorid werden erhalten, was auf 1-Äthyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo/_2", 3~a7chinolisin-5-ium-perchlorat bezogen einer Ausbeute von 30,4 % entspricht.
Schmelzpunkt: 202-204 0C (Äther).
IR (KBr): 3300 (Indol-NH), 1720 (CO) cm""1.
MS (m/e, %): 426 (M+, 15), 425 (12), 411 (1), 397 (1),
381 (8), 365 (0,5), 353 (2), 307 (0,6), 267 (100), 253 (2),
237 (4), 197 (12), 185 (8), 184 (7), 170 (10),'l69 (12),
156 (5), 145 (0,6), 144 (5), 143 (3), 127 (1), 124 (3).
Die (+)-loL-Äthyl-Iß-(2·,2'-diäthoxycarbonyl-äthyl)-1,2,3-4,6,7~12bov-oktahydro-indolo/2",3-a7chinolisin-base wird hergestellt, indem man das Hydrochlorid in Dichlormethan löst, die Lösung mit 5 zeiger wäßriger Uatriumcarbonatlösung ausgeschüttelt, die organische Phase abtrennt, über festem Magnesiumsulfat trocknet, filtriert und dann zur Trockne eindampft.
1H-FiIR (CDCl3,6r): 7,82 (IH, Indol-IH), 7,2-6,85 (4H, m, aromatisch), 3,90 (4H, q J=7,3 cps, 0-CH2), 1,2-0,8 (9H, m, -CH3).
Die auf die beschriebene V/eise hergestellt (+)-Ic*--Äthyl-Iß-(2',2'-diäthoxycarbonyl-äthyl)-1,2,3,4,6,7,12,12bcC -oktahydro~indolo/2,3-a7chinolisinbase wird der präparativen Dünnschichtchromatographie unterzogen (KG-60
Benzol:Methanol = 14:3, Eluieren mit Aceton). Nach dem EIuieren und Eindampfen des Eluates wird der Eindampf rückst and aus Äthanol kristallisiert. Das Produkt mit dem größeren Rf-Wert ist (+)-Ic^-Äthyl-Iß-(2',2'-diäthoxycarbonyl-äthyl)-1,2,3,4,6,7,12,12bß-oktahydro-indolo/_2,3-a7chinolisin.
Ausbeute: 0,25 g (auf 1-Äthyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo/2~,3-a7chinolisin-5-ium-perchlorat bezogen 2 %).
Schmelzpunkt: 127-128 0C (Äthanol).
IR (KBr): 3280 (Indol-NH), 1730, 1705 (CO) cm**1.
MS (m/e, %)-. 426 (M+, 13), 425 (7,1), 411 (0,8), 397 (0,8), 381 (4,2)5 366 (0,9), 353.(1,8), 337 (0,8), 335 (0,5), 307 (0,6), 267 (100).
(+)-loC"Äthyl-lß-(2',2'-diäthoxycarbonyl-äthyl)-l,2,3,4,6,7-12,12b<^v.-oktahydro-indolo/2,3-a7chinolisin und (+)-l<X-Äthyl-lß-(2V92',41,4'-tetraäthoxycarbonylbutyl)-l,2,3,4,6,7-12,12b C\,-oktahydro-indolo/2", 3-a7chinolisin.
5,00 g (14,2 mEIol) l-Äthyl-l,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo- ^^-aZchinolisin-S-ium-perchlorat werden in einem Gemisch aus 30 ml Dichlormethan und 0,080 g (0,715 mMol) Kaliumtert.-butylat suspendiert. Zu der Suspension wird unter Rühren die Lösung von 3,03 ml (3,12 g, 18,4 mMol) Methylenmalonsäurediäthylester in 5 ml Dichlormethan gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur einen Tag stehen gelassen.
Dann wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und das als Eindampfrückstand zurückbleibende orangefarbene Öl dreimal mit 5 ml Petroläther verrieben. 9 g eines Gemisches aus
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1-Äthyl-1-(2',2'-diäthoxycarbonyl-äthyl)-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo/2,3-a7chinolisin-5-ium-perchlorat und 1-Äthyl-l-(2', 2 ' , 4', 4'-tetraäthoxycarbonyl-butyl)-1,2,3,4-6,7-hexahydro-12H-indolo/2,3-a7chinolisin-5-ium-perchlorat werden in Form eines Öles erhalten. Dieses wird ohne Reinigung für den folgenden Reaktionsschritt verwendet.
IR (KBr): 3260 (Indol-HH), 1735, 1715 (CO), Ί615, 1520 (C=K) cm""1.
Die 9 g erhaltenes Öl werden in einem Gemisch aus 10 g Äthanol und 25 ml Dichlormethan gelöst und in Gegenwart von 6 g vorhydrierter 10 ^iger Palladiumkohle hydriert. Nach Aufnahme 'der gewünschten Menge Wasserstoff v/ird der Katalysator aus der Lösung abfiltriert und zuerst dreimal mit 3 ml Äthanol, dann dreimal mit Io ml Dichlormethan gewaschen. Das Piltrat wird mit der Waschflüssigkeit vereinigt, im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Eindampfrückstand aus 30 ml Äthanol kristallisiert. Das Produkt wird abfiltriert, mit Äthanol gewaschen und dann getrocknet.
Auf diese Weise werden 8 g eines Gemisches aus ( + )-IqC-Äthyl- -Iß-(2 »,2',4',4'-tetraäthoxycarbonyl-butyl)-1,2,3,4,6,7,12- IZhcK -oktahydro-indolo/2%3-a7chinolisin-perchlorat und (+)- -löL--Äthyl-lß-(2',2'-diäthoxycarbonyl-äthyl)-l,2,3s4,6,7-12,12boc -oktahydro-indolo/^^-a/chinolisin-perchlorat erhalten, das bei 181-185 0C schmilzt.
Das Salzgemisch kann - ohne Isolierung und Auftrennung in Porrn der nach Abfiltrieren des Katalysators erhaltenen Lösung für den folgenden Reaktbnsschritt verwendet werden.
Um die Zusammensetzung des Perchloratgemisches festzustellen, löst man 0,8 g des Gemisches in 6 ml Dichlormethan und schüttelt die Lösung mit 4 ml 5 %iger wäßriger Uatriumcarbonatlösung aus. Die organische Phase wird abge-
trennt, über festem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Eindampfungsrückstand wird mittels präparativer Dünnschichtchromatographie (Alumiiiiumoxyd Typ T, Pließmittel: Dichlormethan und Benzol im Verhältnis 20:1, Eluiermittel: Dichlormethan:Methanol 20:1) in seine Komponenten aufgetrennt .
Die Verbindung mit dem größeren Rf-Wert wird in 1,2 ml Äthylalkohol gelöst und die Lösung mit salzsaurem Äthanol auf pH 5 angesäuert. Das Hydrochlorid wird durch Zusatz von 1,2 ml Äther ausgefällt, abfiltriert, mit Äther gewaschen und dann getrocknet. 0,46 g (±)-1qL -Äthyl-lß-(2',2'-diäthoxycarbonyl-äthyl)-1,2,3,4,6,7,12,12boC-oktahydro-indolo-Z2"»3-a7chinolisin-hydrochlorid erhalten, das bei 202-204 (Äthylalkohol, Äther) schmilzt. Ausbeute: 70,5 %·
Aus der Substanz mit dem kleineren R^-Y/ert wird mit 70 %iger wäßriger Perchlorsäure das Perchlorat hergestellt und dann aus Äthanol umkristallisiert. 0,26 g (26 %) (+)-l(?C-Äthyl- -Iß-(2 «,2',4',4'-tetraäthoxycarbonyl-butyl)-1,2,3,4,6,7,12,-12bOC-oktahydro-indolo/2,3-a7chinolisin-perchlorat werden erhalten, das bei 216-218 0G (Äthylalkohol) schmilzt.
(+)-Id -Äthyl-lß-(2 »,2 '-diätiioxycarbonyl-äthyl)-1,2,3,4,6, 7,12,12b£& -oktahydro-indolo/^,3-a7chinolisin
600 mg (1 mlvlol) des gemäß Beispiel 1 oder 2 hergestellten (+) -1 Ck -Äthyl-Iß-(2 ·, 2 », 4', 4 ·-tetraäthoxycarbonyl-butyl) -l,2,3,4,6,7,12,12boC -oktahydro-indolo/2,3-a/cliinolisin werden in 8 ml Äthanol gelöst. Ζμ der Lösung wird die Lösung von 120 mg Kaliumhydroxyd in einem Gemisch aus 1 ml Wasser und 1 ml Äthanol gegeben. Die Reaktion wird dünnschicht chromatographisch verfolgt (Aluminiumoxyd Typ T,
Fließmittel: Dichlormethan: Benzol = 3:1; der R^-Wert des Diäthoxycarbonyl-äthyl-Derivates ist größer als der des Tetraäthoxycarbonyl-butyl-Derivates) und läuft innerhalb von 20 Minuten ab. Das Reaktionsgemisch wird mit Essigsäure auf pH 6 angesäuert und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der Eindampfrückstand wird in 3 ml V/asser gelöst, die Lösung mit 5 %iger wäßriger Sodalösung auf pH 9 alkalisch gemacht und dann dreimal mit 5 ml Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum aus der Lösung abdestilliert. Das als Eindampfrückstand erhaltene Öl wird in 3 ml Äthanol gelöst und die Lösung mit salzsaurem Äthanol versetzt. Das entstehende Hydrochlorid wird mit Äther ausgefällt.
0,25 g (53 ' %) (+)-IcC-Äthyl-lß-(2«,2'-diäthoxycarbpnyl- -äthyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b cC-oktahydro-indoio/2,3-a7chino~ lisin-hydrochlorid werden erhalten, das bei 201-204 0C schmilzt.
IR (KBr): 3300 (Indol-HH), 1720 (CO) cm"1. Beispiel 4
-Äthyl-lß-(2'-carboxy-2'-äthoxycarbonyl-äthyl)- -1,2,3 j 4,6,7,12,12b oC-oktahydro~indolo/2", 3-a7chinolisin
0,46 g (1,08 mMol) des gemäß Beispiel 1 oder 2 hergestellten (+)-IqL Äthyl-lß-(2',2'-diäthoxycarbonyl-äthyl)-1,2,3, 4,6,7,12,12bc& -oktahydro-indolo/2,3-a/chinolisins werden in 3 ml Äthanol gelöst und zu der Lösung wird die Lösung von 0,067 g (1,2 mMol) Kaliumhydroxyd .in einem Gemisch aus 0,3 ml Wasser und 0,9 ml Äthanol gegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf dem Wasserbad 90 Minuten lang gekocht. Dann wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Das als Rückstand erhaltene Öl wird in 3 ml Wasser gelöst
und die Lösung zweimal mit 2 ml Äther extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit Essigsäure auf pH 6 angesäuert. Die ein gefallenen weißen Kristalle v/erden abfiltriert, mit 5 ml V/asser gev/aschen und dann getrocknet.
0,32 g (74 %) '(+)-Id- -Äthyl-lß-(2'-.carboxy-2'-äthoxycarbonyl-äthyl)-1,2,3,4,6,7,12,12bcC-oktahydro-indolo/2,3-a7-chinolisin v/erden erhalten, das bei 113-115 0C (aus Wasser) schmilzt.
Rf von (+) -ic*. -Äthyl-lß-(2', 2' -diäthoxycarbonyl-äthyl)-1,2, 3,4,6,7,12,12bG^-oktahydro-indolo/2~,3-a7chinolisin ist gros ser als der des (+)-lO^-Äthyl-lß-(2 '-carboxy-2'-äthoxycarbonyl-äthyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b ^-oktahydro-indolo/2,3-a7-chinolisins (an Kieselgel G, Benzol:Methanol:konz. Ammoniak = 15 ml:5 ml:2 Tropfen).
IR (KBr): 3360 (Indol-MH), 1715 (CO), 1600 (Carboxylat)cm"1
IiS (m/e, %): 354 (M+-44, 53), 353 (58), 339 (8), 325 (8,3), 309 (12), 281 (2), 267 (100) 44 (1000).
BeJSj)JeIn ^ ,,
(+)-loC-Äthyl-lß-(2·-carboxy-2'-äthoxycarbonyl-äthyl)-1,2,3, —oktahydro-indolo/2",3-a7chinolisin
0,428 g (0,715 mMol) des gemäß Beispiel 1 oder 2 hergestellten (+)-lpt -Äthyl-lß-(2»,2',4',4'-tetraäthoxycarbonyl-butyl)-1,2,3,4,6,7,12,12boC-oktahydro-indolo/?,3-a7chinolisins werden in 3 ml Äthanol gelöst. Zu der Lösung wird die Lösung von 0,092 g (1,64 mMol) Kaliumhydroxyd in einem Gemisch aus 0,3 ml Wasser und 0,9 ml Äthanol gegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf dem Wasserbad 45 Minuten lang gekocht, dann wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Das als Rückstand erhaltene Öl wird in 3 ml V/asser gelöst und die
Lösung zweimal mit 2 ml Äther extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit Essigsäure auf pH 6 angesäuert. Die ausgefallenen weißen. Kristalle werden abfiltriert, mit 5 ml Wasser gewaschen und dann getrocknet.
0,24g (74 %) C+)-lol-Äthyl-lß-(2t-carbozy-2'-äthoxycarbonyl-äthyl)-1,2,3,4,β,7,12,12boC-oktahydro-indolo/?,3-§7-chinolisin werden erhalten, das bei 112-114 0C schmilzt.
( +) -1 Gt -Äthyl-lß-(2 '-carboxy-2 · -äthoxycarbonyl-äthyl)-1,2,3, 4,6,7,12,12b#C-oktahydro-indolo/2,3-a7chinolisin
Man geht von dem Piltrat aus, das gemäß Beispiel 2 nach dem Abfiltrieren des Katalysators erhalten wurde. Dieses PiI-trat enthält, in dem Gemisch aus Äthanol und Dichloräthan gelöst, das (+)-!& -Äthyl-Iß-(2',2'-diäthoxycarbonyl-äthyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b &-oktahydro-indolo/2,3-a7chinolisin-perchlorat und das (+)-loC-Äthyl-lß-(2f,2',4',4'-tetraäthoxycarbonyl-butyl)-l,2,3,4,6,7,12,12b.^-oktahydro-indolo-/2~,3-a7chinolisin-perchlorat etv/a im Gewichtsverhältnis 3:1.
Aus dem Filtrat v/ird das Lösungsmittel im "Vakuum abdestilliert. Als Rückstand v/ird ein Perchloratgemxsch öliger Konsistenz erhalten. Dieses wird in 50 ml Dichlormethan gelöst, die Lösung mit 30 ml 5 ^iger wäßriger Fatriumcarbonatlösung ausgeschüttelt, dann die organische Phase abgetrennt, über festem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Piltrat im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das als Rückstand erhaltene Öl (1,54 Si 2,34 mMol Diäthoxy- und 0,90 mMol Tetraäthoxy-Base, insgesamt: 3524 mMol) v/ird in 16 ml Äthanol gelöst. Zu der Lösung v/erden 0,24 g (4,29 mMol) Kaliumhydroxyd in 2 ml Wasser gegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf dem Wasserbad 1-1,5 Stunden lang gekocht. Dann wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, der
Rückstand in 10 ml V/asser gelöst und die basische Lösung dreimal mit 10 ml Äther extrahiert. Die organische Phase wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, und das Filtrat wird eingedampft« Die als Rückstand zurückbleibenden 0,4 g Öl sind in der Hauptsache ein Gemisch der Ausgangsstoffe.
Der pH-Wert der mit Äther extrahierten wäßrigen Phase v/ird mit Essigsäure auf 6 eingestellt und die ausgeschiedene organische Substanz viermal mit 15 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen v/erden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren im Vakuum eingedampft. Das als Rückstand verbleibende Öl v/ird mit 10 ml Äther verrieben, die sich ausscheidende Substanz wird abfiltriert, mit 5 ml Äther gewaschen und dann getrocknet.
0,76 g (59 %) (+)-lc<.-Äthyl--lß-(2'-carboxy-2'-äthoxycarbonyl-äthyl) -1,2,3,4,6,7,12,12b{^-oktahydrp-indolo/2", 3-a7-chinolisin v/erden erhalten, das unter Zersetzung bei 108-111 0C schmilzt. . .
-cis-14-Äthoxycarbonyl-14-hydroxyamino-eburnan(3oC H,
0,75 g (1,885 mMol) des gemäß Beispiel 6 erhaltenen (+)-loC-Äthyl-lß-(2'-carboxy-2·-äthoxycarbonyl-athyl)-1,2,3,4,6,7,-12,12boC-oktahydro-indolo/2',3-a7chinolisins werden in 15 ml Eisessig gelöst. Zu der Lösung v/ird die Lösung von 0,39 g (5j65 mMol) Hatriumnitrit in 5 ml Wasser gegeben. Die Reaktion läuft bei Raumtemperatur innerhalb einer Stunde ab. Dann wird das Reaktionsgemisch unter sehr intensiver Kühlung (Eis) mit 30 %iger wäßriger Natronlauge auf pH 11 alkalisch gemacht und die ausgeschiedene organische Substanz viermal
mit 40 ml Di chlorine than extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 10 ml Wasser ausgeschüttelt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Aus dem Filtrat wird im Vakuum das lösungsmittel abdestilliert. 0,60'g'eines festen Rückstandes werden erhalten, der mit 5 ml Dichlormethan verrieben wird. Die sich ausscheidende Substanz wird abfiltriert, mit 3 ml Di chlorine than gewaschen und dann getrocknet.
0,52 g (72 %) (+)~cis-14-A*thoxycarbonyl-14-hydroxyamino- -eburnan (3oCH, l6o^ Et) v/erden erhalten, das bei 156-158 0C (Dichlormethan) schmilzt. Der R«-Wert dieser Verbindung ist größer als der des (+)-loC -Äthyl-lß-(2 '-carboxy-2'-äthoxycarbonyl-äthyD.-l ,2,3,4,6,7,12,12boC-oktahydro-indolo/2,3-a7-chinolisins (Kieselgel G, Benzol:Methanol = 14:3).
Die auf diese V/eise erhaltene Verbindung zeigte mit der gleichen, jedoch gemäß der ungarischen Patentanmeldung RI-634 hergestellten Verbindung keine Schmelzpunktdepression und stimmte in allen ihren Eigenschaften mit dieser überein.
IR (Or): 3400 (NH, OH), 1700 (CO) cm"1.
1H-MiR (CDCl3, or): 8,3 (IH, IH), 4,0 (2H, q, J = 7,3 cps, COOCH2CH3), 1,18 ppm (3H, t, J = 7,3 cps, COOCH2CH3).
MS (m/e, %): 383 (M+, 98), 382 (59), 366 (100), 354 (10), 338 (7,7), 310 (31), 292 (29), 278 (8,5), 267 (40), 253 (92)^237 (15), 211 (18).
(-)-3<Λ S,16 oC S-14-Äthoxycarbonyl-14-hydroxyamino-eburnan
Diese Verbindung wird erhalten, wenn man das gemäß Beispiel 7 hergestellte (+)-cis-14-Äthoxycarbonyl-14-h5'rdroxyamino-
-eburnan (3c£ H, 16^CEt) mit D-Dibenzoylweinsäure in ihre optischen Antipoden zerlegt. Die aus Dichlormethan umkris tallisierte Verbindung schmilzt bei 169-171 0G.
20
η
D = -56,1 (c=l,05, Dimethylformamid). Beispiel 9 (+) -cis-l^Methoxycarbonyl-l^hydroxyamino-eburnan
Man arbeitet auf die in den Beispielen 2, 6 und 7 beschriebene Weise, geht jedoch statt von Methylenmalonsäurediäthyl ester von der äquivalenten Menge Blethylenmalonsäuredimethyl ester aus. Die erhaltene Verbindung schmilzt bei 179 0C (aus Methanol).
IR (KBr): 3420 (IiH, OH), 1710 (CO2CH3) cm"1. 1H-MiR (CDCl3,or): 8,0 ppm (IH, MH), 7,6-7,0 (4H,m,aromatische Protonen), 3,5 (3H, s, CO2CH3), 1,1 (3H, t, CHoCH-, ) m
MS : m/e 70 eV M+ = 369.
Analyse für die Formel C21H27U3O3(M = 369,44) berechnet: C 68,27 % H 7,36 % Έ 11,38 % gefunden: C 68,58 % H 7,29 % N 11,28 SS.
(+)-cis-14-Ätho2cycarbonyl-14-hydroxyamino-eburnan (3(?CH, 16,% Et)
Die gemäß Beispiel 2 erhaltenen 8 g Gemisch aus Äthyl-Iß-(2 , 2 ' -diäthoxycarbonyl-äthyl) -1,2,3,4,6,7,12,12b-9C oktahydro-indolo/2~,3-a7chinolisin und (+)-l^-Äthyl-lß-
- .25 -
( 2 ·, 2 ', 4f, 4'-tetraäthoxycarbonyl-butyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b oktahydro-indolo/2\3-a7chinolisin werden in 80 ml Dichlormethan gelöst. Die Lösung wird mit 40 ml 5 %iger wäßriger ITatriumcarbonatlösung ausgeschüttelt. Die organische Phase Y/ird abgetrennt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Piltrat im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das zurückbleibende Öl wird in 80 ml Äthanol gelöst, zu der Lösung wird die Lösung von 1,00 g Kaliumhydroxyd in 4 ml Wasser gegeben und das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur 3»5 Stunden lang stehen gelassen.
Dann wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, das als Rückstand erhaltene Öl in 16 ml V/asser gelöst und zweimal mit 8 ml Benzol extrahiert.
Zu der wäßrigen Phase werden 32 ml Eisessig und dann unter Außenkühlung innerhalb von 10 Minuten tropfenweise die Lösung von 2,00 g Itfatriumnitrit in 4 ml Wasser gegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur eine Stunde lang stehen gelassen und dann unter intensiver äußerer Siskühlung mit 30 /Siger natronlauge auf pH 9 alkalisch gemacht. Das Gemisch wird dreimal mit 50 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen ?/erden mit 20 ml Wasser ausgeschüttelt, dann abgetrennt, über festem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und aus dem Filtrat das Lösungsmittel abdestilliert.
Die zurückbleibenden 4,00 g feste Substanz werden aus 20 ml Dichlormsthan umkristallisiert. 3s44 g Produkt werden erhalten, viel ehe s in allen chemischen und physikalischen Eigen schaften mit dem gemäß Beispiel 7 erhaltenen Produkt übereinstimmt.
Auf den Ausgangsstoff, die 5,00 g l-Äthyl-l,2,3,4,6,7-hexahydro~12H~indolo/2~,3-a7chinolisin-5-ium-perchlorat (Beispiel 2), berechnet entspricht das einer Ausbeute von 65 %»
r'ooc
CH2 = C
XOOR*
COOR
IC
R'OOC RfOOC
NtX"
R'OOC. H R4OOC^u .:r
Rt)OC
ι CH
ISTb
R 0OC
T 2 /
C-CH/-.CH
COOR1
R1OOC
Yo
R4OOC. H .C-CH
2
CH
Rt)OCr NC00R' 2b
ι - .COOR1
C-CH2-CH^
' \ , xC00R1 R1OOC COOR' Yc
R^OOC
R^OOC
Claims (6)
1 2 Va und/oder Vb, worin die Bedeutung von Rr und R die gleiche wie in Punkt 1 ist, mit einem Alkalihydroxyd in einem Gemisch aus einem Alkohol der allgemeinen Formel R -OH, worin die Bedeutung von R die gleiche wie in Punkt 1 ist, und Wasser durchführt.
1 2
worin die Bedeutung von R und R die gleiche wie oben ist, in einem sauren Medium mit einem Hitrosiermittel umsetzt, oder
aj neue Oktahydro-indolochinolisin-monoester der all-4 12
gemeinen Formel VII, worin die Bedeutung von R und R die gleiche v/ie oben ist, in einem sauren Medium mit einem Eitrosiermittel umsetzt, wobei man gewünschtenfalls während der Reaktion aus den Verbindungen der allgemeinen Formeln IVa und IVb die Base freisetzt, die Verbindungen der allgemeinen Formeln Va, Vb, VII und I in ihre Salze überführt und/oder in ihre optischen Antipoden auftrennt und gegebenenfalls die folgenden Reaktionsschritte mit den entsprechenden optischen Antipoden vornimmt.
Verfahren nach Punkt 1, Variante a-, , gekennzeichnet dadurch, daß man die Reaktion der Hexahydro-indolochinolinium-Verbindung der allgemeinen Formel II, worin
ρ
die Bedeutung von R und X die gleiche wie im Punkt 1 ist, mit dem Methylenmalonsäurediester der allgemeinen Formel III, worin die Bedeutung von R die gleiche wie im Punkt 1 ist, in einem hinsichtlich der Reaktion inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines basischen Katalysators, zweckmäßig eines aliphatischen oder cyclischen Amins oder einer katalytischen Menge Alkalialkoholat , durchführt.
die Bedeutung von R und X die gleiche wie im Punkt 1 ist, mit dem Methylenmalonsäurediester der allgemeinen Formel III, worin die Bedeutung von R die gleiche wie im Punkt 1 ist, in einem hinsichtlich der Reaktion inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines basischen Katalysators, zweckmäßig eines aliphatischen oder cyclischen Amins oder einer katalytischen Menge Alkalialkoholat , durchführt.
- 28 -
1 2
R und R die gleiche wie oben ist, in einem sauren Medium mit einem Hitrosiermittel umsetzt, oder
R und R die gleiche wie oben ist, in einem sauren Medium mit einem Hitrosiermittel umsetzt, oder
a~) neue Oktahydro-indolochinolisinester der allgemeinen Formeln Va und/oder Vb, worin die Bedeutung von
12
R uiöR die gleiche wie oben ist, einer alkalischen Behandlung unterzieht und die erhaltenen Oktahydroindolochinolisin-monoester der allgemeinen Formel VII,
R uiöR die gleiche wie oben ist, einer alkalischen Behandlung unterzieht und die erhaltenen Oktahydroindolochinolisin-monoester der allgemeinen Formel VII,
1 2
Bedeutung von R und R die gleiche wie oben ist, in einem sauren Medium mit einem Hitrosiermittel umsetzt, oder
Bedeutung von R und R die gleiche wie oben ist, in einem sauren Medium mit einem Hitrosiermittel umsetzt, oder
1 2
worin die Bedeutung von R , R und X die gleiche wie oben ist, katalytisch hydriert, die dabei erhaltenen neuen Oktahydro-indochinolisinester der allgemeinen Formeln Va und/oder Vb, worin die Bedeutung von R und
worin die Bedeutung von R , R und X die gleiche wie oben ist, katalytisch hydriert, die dabei erhaltenen neuen Oktahydro-indochinolisinester der allgemeinen Formeln Va und/oder Vb, worin die Bedeutung von R und
1 2
Derivate der allgemeinen Formel I, worin R und R jeweils eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, sowie der physiologisch verträglichen Säureadditionssalze und der optisch aktiven Antipoden dieser Verbindungen, gekennzeichnet dadurch, daß man
an) Hexahydro-indolochinolisinium-Verbindungen der
allgemeinen Formel II, worin die Bedeutung von R die gleiche wie oben ist und X für einen Säurerest steht, mit Methylenmalonsäurediestern der allgemeinen Formel III, worin die Bedeutung von R die gleiche wie oben ist, gegebenenfalls in Gegenwart eines basischen Katalysators umsetzt, die erhaltenen Hexahydro-indolochinolisiniumester der allgemeinen Formeln IYa und/oder IVb,
2 neues Hexahydro-indolochinoliniumester-Derivat
der allgemeinen Formeln IVa und/oder IVb, worin die Be-
12
deutung von R , R und X die gleiche wie oben ist, katalytisch hydriert, die erhaltenen Oktahydrοindochinolisinester der allgemeinen Formeln Va und/oder Vb, v/orin
12
die Bedeutung von R und R die gleiche wie oben ist, einer alkalischen Behandlung unterzieht und die dabei erhaltenen neuen Oktahydrο-indolochinolisin-monoester
die Bedeutung von R und R die gleiche wie oben ist, einer alkalischen Behandlung unterzieht und die dabei erhaltenen neuen Oktahydrο-indolochinolisin-monoester
der allgemeinen Formel VII, worin die Bedeutung von
2 ·
R die gleiche v/ie oben ist, einer alkalischen Behandlung unterzieht und die erhaltenen Oktahydro-indochinolisin-monoester der allgemeinen Formel VII, v/orin die
3» Verfahren nach Punkt 2, gekennzeichnet dadurch, daß man als basischen Katalysator Triäthylamin oder eine katalyt'ische Menge an Kalium-tert.-butylat verwendet.
4. Verfahren nach Punkt 1, Varianten a.) und ag), gekennzeichnet dadurch, daß man die katalytisch^ Hydrierung der Hexahydro-indolochinolisinium-ester der allgemeinen Ponneln IVa und/oder IVb, worin die Bedeutung von R , R^ und X die gleiche wie im Punkt 1 ist, in Gegenwart von Palladiumaktivkohle in einem hinsichtlich der Reaktion inerten organischen Lösungsmittel vornimmt.
5. Verfahren nach Punkt 1, Varianten a-,) bis a->» gekennzeichnet dadurch, daß man die alkalische Behandlung des Oktahydro-indolochinolisinesters der allgemeinen Formel
6. Verfahren nach Punkt 1, Variante a·,) bis a.), gekennzeichnet dadurch, daß man die Oktahydro-indolochinolisinmonoester der allgemeinen Formel VII, worin die Bedeutung 1 2
von R und R die gleiche wie in Punkt 1 ist, in einem essigsauren Medium mit einem Alkalimetallnitrit oder in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise einem chlorierten aliphatischen Kohlenwasserstoff, mit einem CL g-Alkylnitril in Gegenwart einiger Tropfen alkoholischer Säure nitrosiert.
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| HU182380B (en) * | 1981-09-30 | 1983-12-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing esters of vincaminic acid |
| HU191403B (en) * | 1984-04-02 | 1987-02-27 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt,Hu | Process for preparing new, raceme and optically active 14-hydroxyimino-eburnane |
| JP2922260B2 (ja) * | 1989-06-21 | 1999-07-19 | リヒター ゲデオン ベジェセティ ジャール アール．テー． | 新規オクタヒドロ―インドーロ〔２，３―ａ〕キノリジンジエステル誘導体及びその塩並びにそれらの調製方法 |
| IT1248881B (it) * | 1989-06-21 | 1995-01-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Derivati diesteri di ottaidro-indolo/2,3-a/tetraidropiramil/2,3-c/ chinolizina racemici ed otticamente attivi e procedimento per la loro preparazione |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU163143B (de) * | 1971-05-07 | 1973-06-28 | ||
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| HU175527B (hu) * | 1977-03-28 | 1980-08-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Sposob dlja totalsinteze slozhnykh efirov apovinkaminnojj kisloty i gomologov |
| HU180514B (hu) * | 1977-05-26 | 1983-03-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Eljárás apovinkaminsav-észterek, illetve vinkaminsav-észterek és apovinkaminsavészterek egyidejű előállítására |
| FR2398746A1 (fr) * | 1977-07-25 | 1979-02-23 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives d'alcaloides pentacycliques, leur procede de preparation, leur application comme medicaments, et leur application a la synthese de produits du groupe de l'eburnamonine |
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