CH650944A5 - Verfahren zur herstellung eines gefriergetrockneten gemisches von potentiellen liposomen. - Google Patents
Verfahren zur herstellung eines gefriergetrockneten gemisches von potentiellen liposomen. Download PDFInfo
- Publication number
- CH650944A5 CH650944A5 CH5038/78A CH503878A CH650944A5 CH 650944 A5 CH650944 A5 CH 650944A5 CH 5038/78 A CH5038/78 A CH 5038/78A CH 503878 A CH503878 A CH 503878A CH 650944 A5 CH650944 A5 CH 650944A5
- Authority
- CH
- Switzerland
- Prior art keywords
- liposomes
- freeze
- biologically active
- lipid
- compound
- Prior art date
Links
- 239000002502 liposome Substances 0.000 title claims description 51
- 239000011363 dried mixture Substances 0.000 title claims description 19
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 46
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 27
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 19
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims description 17
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 11
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 6
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 claims description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 claims description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 claims description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 claims 2
- 239000000463 material Substances 0.000 claims 2
- 239000013049 sediment Substances 0.000 claims 2
- 239000000232 Lipid Bilayer Substances 0.000 claims 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 claims 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 claims 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 claims 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 claims 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 claims 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 claims 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 claims 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 claims 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 claims 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 claims 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 claims 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 claims 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 7
- KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 0.000 description 6
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 6
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 6
- 238000003345 scintillation counting Methods 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 3
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 3
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 3
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 3
- PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycerol-3-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N Octadecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCN REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 150000002270 gangliosides Chemical class 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- CITHEXJVPOWHKC-UUWRZZSWSA-N 1,2-di-O-myristoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC CITHEXJVPOWHKC-UUWRZZSWSA-N 0.000 description 1
- NRJAVPSFFCBXDT-HUESYALOSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC NRJAVPSFFCBXDT-HUESYALOSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 1-hexadecanoyl-2-(9Z,12Z-octadecadienoyl)-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000258044 Solanum gilo Species 0.000 description 1
- VXHYGTFEIKKRRG-CUUJIVLRSA-N [2-[(8s,9s,10r,11s,13s,14s,17r)-11,17-dihydroxy-10,13-dimethyl-3-oxo-2,6,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-oxoethyl] hexadecanoate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VXHYGTFEIKKRRG-CUUJIVLRSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- RNPXCFINMKSQPQ-UHFFFAOYSA-N dicetyl hydrogen phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOP(O)(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC RNPXCFINMKSQPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093541 dicetylphosphate Drugs 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 229960003724 dimyristoylphosphatidylcholine Drugs 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000008344 egg yolk phospholipid Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- -1 for example Chemical class 0.000 description 1
- 239000000659 freezing mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004001 molecular interaction Effects 0.000 description 1
- UPHWVVKYDQHTCF-UHFFFAOYSA-N octadecylazanium;acetate Chemical compound CC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCCN UPHWVVKYDQHTCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229940083466 soybean lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Synthetic bilayered vehicles, e.g. liposomes or liposomes with cholesterol as the only non-phosphatidyl surfactant
- A61K9/1277—Preparation processes; Proliposomes
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
Gegenstand der Erfindung ist also ein Verfahren zur Herstellung eines gefriergetrockneten Gemischs von potentiellen Liposomen, welches dadurch ausgeführt wird, dass man mindestens eine biologisch aktive Verbindung der vorstehend definierten Art und gegebenenfalls mindestens ein Hilfsmittel in einem organischen Lösungsmittel mit einem Schmelzpunkt in der Nähe der Raumtemperatur auflöst und hierauf die Lösung gefriertrocknet, um ein gefriergetrocknetes Gemisch von potentiellen Liposomen herzustellen.
Beispiele für geeignete Phospholipide sind die natürlichen Lecithine, z.B. Eilecithin oder Sojabohnenlecithin, oder synthetische Lecithine, z.B. Dimyristoyl-phosphatidyl-cholin, Dipalmityl-phosphatidyl-cholin oder Distearoyl-phosphatidyl-cholin, oder ungesättigte synthetische Lecithine, wie z.B. Dioleyl-phosphatidyl-cholin oder Dilinoelyl-phosphatidyl-cholin. Es kann entweder ein einziges Phospholipid oder ein Gemisch von Phospholipiden verwendet werden.
Wie oben bereits angedeutet, kann die biologisch aktive Verbindung irgendeine Verbindung mit einer Eigenschaft von biologischem Interesse sein. So kann die Verbindung ein Medikament, ein Protein, ein Enzym, ein Hormon, ein Vitamin oder eine Markierungsverbindung sein. Es wird darauf hingewiesen, dass das erfmdungsgemässe Verfahren sich besonders im Falle von lipidlöslichen oder lipidgebundenen biologisch aktiven Verbindungen (welche einige wasserlösliche Verbindungen umfassen, wie z.B. gewisse Proteine) eignet. Das erwähnte Verfahren ist nicht so geeignet für wasserlösliche, nicht lipidgebundene biologisch aktive Verbindungen, da in diesen Fällen nur ein verhältnismässig kleiner Anteil der Verbindung bei der Dispergierung des gefriergetrockneten Gemischs wieder in die Liposome inkorporiert wird. Aber trotzdem kann dieser Nachteil hingenommen werden, wenn ein geeigneter Überschuss der wasserlöslichen biologisch aktiven Verbindung in das gefriergetrocknete Gemisch einverleibt wird. Wenn die Anwesenheit von freier biologisch aktiver Verbindung im äusseren wässrigen Medium von Nachteil ist, dann muss bei der Herstellung von Liposomen aus einem solchen Gemisch die freie Verbindung durch eines der oben erwähnten Verfahren entfernt werden. Somit hängt die Eignung des erfmdungsgemässen Verfahrens im Falle von wasserlöslichen, nicht lipidgebundenen biologisch aktiven Verbindungen von allen relevanten Tatsachen ab, wie z.B. (1) der Natur der Aktivität der Verbindung, (2) der Wirkungsstärke der Verbindung, (3) der Menge der Verbindung, die beim erfmdungsgemässen Verfahren in das Liposompräparat einverleibt wird, und (4) der Erwünschtheit von freier Verbindung im äusseren wässrigen Medium.
Beispiele für fakultative Hilfsstoffe sind (1) Substanzen, von denen dem Fachmann auf diesem Gebiet bekannt ist, dass sie eine negative Ladung liefern, wie z. B. Ei-Phosphat-idinsäure, Dipalmitoyl-phosphatidinsäure, Dicetylphosphat oder Rinderhirngangliosid, (2) Substanzen, von denen dem Fachmann auf diesem Gebiet bekannt ist, dass sie eine positive Ladung liefern, wie z.B. Stearylamin oder Stearylamin-
acetat, und (3) Substanzen, von denen dem Fachmann auf diesem Gebiet bekannt ist, dass sie die physikalischen Eigenschaften der Lipidbischichten in den Liposomen in erwünschter Weise beeinflussen, sie beispielsweise nach Bedarf flüssiger oder fester machen, wie z.B. Cholesterin.
Wie oben bereits angedeutet, besitzen geeignete Lösungsmittel die Eigenschaft, dass sie das oben erwähnte Gemisch von Bestandteilen auflösen. Das Lösungsmittel kann aus einer oder mehreren Substanzen bestehen. Die Lösungsmittel bleiben während des Gefriertrocknungsverfahrens fest, ohne dass Aussenkühlung erforderlich ist (Aussenkühlung wird natürlich zu Beginn des Verfahrens angewandt). Die Lösungsmittel haben nämlich einen Schmelzpunkt in der Nähe von Raumtemperatur. Beispiele für besonders bevorzugte Lösungsmittel sind t-Butanol, n-Butanol, Dioxan, Essigsäure, Pyridin oder Piperidin. Gegebenenfalls können eine oder mehrere Flüssigkeiten zusätzlich vorhanden sein, welche die Auflösung der Bestandteile unterstützen, wie z. B. Wasser oder Chloroform.
Gemäss der Erfindung wird ausserdem ein Verfahren zur Herstellung eines wässrigen Liposompräparates, das mindestens eine biologisch aktive Verbindung gemäss vorstehender Definition enthält, vorgeschlagen, welches dadurch ausgeführt wird, dass man ein gefriergetrocknetes Gemisch von potentiellen Liposomen, das nach dem weiter oben beschriebenen Verfahren erhalten wurde, in einem wässrigen Medium dispergiert.
Ein geeignetes wässriges Medium ist beispielsweise destilliertes Wasser, isotonische Kochsalzlösung oder eine sterile oder nicht-sterile Pufferlösung.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert:
Beispiel 1
59,6 mg Dipalmitoyl-phosphatidyl-cholin (in der Folge mit «DPPC» abgekürzt), 6,54 mg 3H-Cortisol-21-palmitat (in der Folge mit «3H-CP» abgekürzt) und 3,81 mg Stearyl-aminacetat wurden in 3 ml umdestilliertem t-Butanol bei 60 °C aufgelöst.
Die Lösung wurde in einen 250 ml fassenden Rundkolben eingebracht und als dünner Film dadurch gefroren, dass der Kolben in ein Gefriergemisch aus Methanol und Trockeneis eingetaucht und darin geschwenkt wurde. Das Lösungsmittel wurde dann unter Vakuum entfernt, wobei ein herkömmlicher Gefriertrockner verwendet wurde. Auf diese Weise wurde ein gefriergetrocknetes Gemisch von potentiellen Liposomen in Form eines Pulvers erhalten, das bis zum Gebrauch in verschlossenen Behältern gelagert werden konnte.
10 ml destilliertes Wasser wurden dem gefriergetrockneten Pulver zugegeben, und das resultierende Gemisch wurde auf einem Wasserbad auf ungefähr 70 °C erhitzt. Leichtes Schütteln des Kolbens hatte zur Folge, dass sich das Pulver dispergierte, wobei eine milchige Suspension entstand, von der bei mikroskopischer Untersuchung festgestellt wurde, dass sie Liposome enthielt. Duplikatproben von jeweils 50(il der Suspension wurden für Szintillationszählung entnommen, um vor einem Waschen den Steroidgehalt zu bestimmen. Der Rest der Suspension wurde mit destilliertem Wasser auf ein Volumen von 25 ml verdünnt und 30 min bei 120 000 g ultrazentrifugiert. Aus dem Liposompfropfen wurde mit destilliertem Wasser eine Dispersion mit einem Volumen von 10 ml hergestellt, und Duplikatproben von jeweils 50(j.l der gewaschenen Suspension wurden für Szintillationszählung entnommen. Ein Vergleich der Zählungen vor und nach dem Waschen zeigte, dass 90% des Steroids, das im gefriergetrockneten Pulver vorhanden war, in die gewaschenen Liposome einverleibt wurden.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
650 944
Beispiel 2
49 mg DPPC und 7 mg 3H-CP wurden in 5,05 ml umdestilliertem t-Butanol bei 60 °C aufgelöst. Duplikatproben von 5 (xl wurden für Szintillationszählung entnommen, und die verbleibende Lösung wurde unmittelbar auf der Wandung eines 250 ml-Rundkolbens gefroren, indem der Kolben in ein Gefriergemisch (Methanol/Trockeneis) eingetaucht wurde. Das t-Butanol wurde dann in einem herkömmlichen Gefriertrockner entfernt. Auf diese Weise wurde ein gefriergetrocknetes Gemisch von potentiellen Liposomen erhalten. Das Gemisch wurde dann von der Kolbenwandung abgeschabt, und drei "Proben von 10,11 bzw. 12,7 mg wurden in Phiolen eingewogen. 2,5 ml destilliertes Wasser wurden in eine jede Phiole eingebracht, und die Gemische wurden auf einem Wasserbad auf 50 °C erhitzt. Das Gemisch wurde dann zur Bildung von Liposomen durch heftiges Schütteln dispergiert. Duplikatproben von jeweils 50 |il von jedem Li-posompräparat wurden für Szintillationszählung entnommen. Die Liposompräparate wurden in trockene gewogene Ultrazentrifugenröhrchem eingebracht, mit 10 ml destilliertem Wasser verdünnt und 40 min bei 4 °C mit 120 000 g ul-trazentrifugiert. Die überstehenden Flüssigkeiten wurden von den Lipidpfropfen entfernt, und zwei der drei Pfropfen wurden in einem Vakuumofen bis zu einem Gewicht entsprechend 50 Gew.-% Wassergehalt getrocknet. Der dritte Pfropfen wurde wieder in 2,5 ml Wasser suspendiert, worauf Duplikatproben von jeweils 50 nl für Szintillationszählung entnommen wurden.
Die Radioaktivitätszählungen zeigten, dass nach der Di-spergierung der drei gefriergetrockneten Proben in Wasser 86+4% des ursprünglichen Steroids in den Dispersionen vorlagen. Der Radioaktivitätsverlust hatte seinen Grund im Verlust eines kleinen Anteils des Gemischs von potentiellen Liposomen während der Gefriertrocknung. Nachdem die dritte Probe gewaschen worden war, blieben 73% des gesamten Steroids mit Liposomen assoziiert.
Duplikatproben von 6 mg beider gefriergetrockneter Li-posompfropfen wurden dann in Probenhalter für Differenti-alabtastkalorimetrie (in der Folge mit «DSC» abgekürzt) eingewogen. Die DSC-Spektren der Gemische zwischen 0 und 50 °C wurden auf einem Perkin Elmer-Differentialab-tastkalorimeter ermittelt. Vergleichsproben für DSC wurden ebenfalls hergestellt, indem die gleichen Gewichte an DPPC und 3H-CP wie im ursprünglichen Gemisch gemischt wurden und hierauf 50 Gew.-% Wasser eingemischt wurden. Sie dienten als «liposomfreie» Vergleichsgemische. Die DSCSpektren dieser Vergleichsgemische wurden wie oben beschrieben gemessen.
Das DSC-Spektrum von DPPC alleine besteht aus einer Hauptübergangsendotherme bei 41 °C und einer Vorüber-gangsendotherme bei 35 °C. Die Breite einer Linie in halber
Spitzenhöhe der Hauptendotherme beträgt annähernd 3 °C. Die oben beschriebenen Experimente zeigten, dass in den li-posomfreien Vergleichsgemischen beide Spitzen in den DSCSpektren der Gemische zu beobachten waren und die Linienbreite bei ungefähr 3 °C blieb. Dies zeigt vermutlich, dass in einfachen Gemischen (d.h. liposomfreien Gemischen) das Steroid das DSC-Spektrum des Lipids nicht verändert. Die Spektren der Duplikatliposompräparate zeigten nur einen Übergang (der Hauptendotherme), und die durchschnittliche Linienbreite dieser Präparate war 5,8 °C, was eine beträchtliche Verbreiterung im Vergleich zu den Vergleichsgemischen bedeutet. Diese Verbreiterang ergibt sich aus der molekularen Wechselwirkung des Lipids und des Steroids in den Liposomen, die durch das obige Verfahren hergestellt worden sind. Deshalb besteht kein Zweifel, dass die durch das obige Verfahren hergestellten Liposome das Steroid in den Liposomen enthielten.
Beispiel 3
Alle in diesem Beispiel beschriebenen Massnahmen wurden in einem sterilen Raum (sterilisiert mit Formaldehyd und dann gespült mit steriler Luft) ausgeführt, wobei die üblichen aseptischen Vorsichtsmassnahmen angewendet wurden. Der Gefriertrockner (Edwards Speedivac Centrifugai Freeze-dryer, Model 5PS) wurde mit Formaldehyd sterilisiert und dann mit steriler Luft gespült. Die weiteren verwendeten Apparate wurden entweder durch trockene Wärme oder in einem Autoklaven sterilisiert.
697,2 mg DPPC, 99,6 mg Dipalmitoyl-phosphatidinsäu-re und 99,6 mg Cortisol-21-palmitat wurden bei 60 °C in 60 ml umdestilliertem t-Butanol aufgelöst. Die heisse Lösung wurde unmittelbar darauf sterilisiert, indem sie durch ein 0,22|i-«MF-Millipore»-Filter (Millipore Corporation, Bedford, MA, USA), das auf der Temperatur von 50 °C gehalten worden war, hindurchgeführt wurde. Die heisse Lösung wurde 2mal auf diese Weise hindurchgeführt. Proben von 2 ml der sterilen Lösung wurden in 5 ml fassende sterile Multidosis-Phiolen eingebracht. Der Inhalt dieser Phiolen wurde unter Verwendung des oben erwähnten Gefriertrockners gefriergetrocknet, und jede Phiole wurde dann unter Verwendung eines sterilen Gummiverschlusses und einer metallenen Multidosis-Kappe verschlossen. Auf diese Weise wurden verschlossene Proben aus einem sterilen gefriergetrockneten Gemisch von potentiellen Liposomen erhalten.
Eine sterile 0,9%ige (G/V) wässrige Lösung von Natriumchlorid wurde in eine der oben erwähnten verschlossenen Phiolen eingeführt, worauf diese dann auf einem Wasserbad auf 50 °C erhitzt und heftig geschüttelt wurde. Auf diese Weise wurde ein steriles Liposompräparat erhalten, das sich für Verabreichung durch Injektion eignete.
4
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
65
Claims (6)
- 650944PATENTANSPRÜCHE1. Verfahren zur Herstellung eines gefriergetrockneten Gemisches von potentiellen Liposomen, dadurch gekennzeichnet, dass man mindestens ein Phospholipid und mindestens eine biologisch aktive Verbindung in einem organischen Lösungsmittel mit einem Schmelzpunkt in der Nähe der Raumtemperatur auflöst und hierauf die so erhaltene Lösung gefriertrocknet, um ein gefriergetrocknetes Gemisch von potentiellen Liposomen herzustellen.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man auch mindestens einen Hil fsstoff in dem organischen Lösungsmittel auflöst.
- 3. Gefriergetrocknetes Gemisch von potentiellen Liposomen, hergestellt nach dem Verfahren nach Anspruch 1.
- 4. Gefriergetrocknetes Gemisch nach Anspruch 3, hergestellt nach dem Verfahren nach Anspruch 2.
- 5. Verfahren zur Herstellung eines wässrigen Liposomen-präparates, das mindestens eine biologisch aktive Verbindung enthält, dadurch gekennzeichnet, dass man ein gefriergetrocknetes Gemisch nach Anspruch 3 in einem wässrigen Medium dispergiert.
- 6. Verfahren nach Anspruch 5 zur Herstellung eines wässrigen Liposomenpräparates, das mindestens eine biologisch aktive Verbindung und mindestens einen Hilfsstoff enthält, dadurch gekennzeichnet, dass man ein gefriergetrocknetes Gemisch nach Anspruch 4 in einem wässrigen Medium dispergiert.Liposome sind in der Literatur vielfach beschrieben, und ihre Struktur ist allgemein bekannt. Üblicherweise besitzen sie eine zwiebelartige multilamellare Struktur aus einer Vielzahl von Phospholipid-Bischichten, die voneinander durch ein wässriges Material getrennt seind. Eine andere bekannte Liposomtype besteht aus einer einzigen Phospholipid-Bischicht, die ein wässriges Material einschliesst; diese unila-mellaren Formen werden manchmal als «Vesikel» bezeichnet. In den letzten Jahren ergab sich ein wachsendes Interesse an der Verwendung von Liposomen als Träger für Verbindungen, die wegen der einen oder anderen biologischen Eigenschaft von Interesse sind, wie z.B. Medikamente, Proteine, Enzyme, Hormone, Vitamine und Markierungsverbindungen. Es wird daraufhingewiesen, dass für diese breite Gruppe von biologisch interessierenden Verbindungen, die Medikamente (menschliche und Veterinäre) umfasst, aber nicht darauf beschränkt ist, in dieser Beschreibung die Bezeichnung «biologisch aktive Verbindungen» verwendet wird.Die Einkapselung von biologisch aktiven Verbindungen in Liposome kann auf verschiedenen Wegen erreicht werden. Bei dem Verfahren, das am üblichsten ist, wird ein Phospho-lipidfilm (mit oder ohne einem geladenen Lipid) durch Eindampfen einer Lösung in einem organischen Lösungsmittel, wie z.B. Chloroform, hergestellt und anschliessend in einem geeigneten wässrigen Medium dispergiert. Im Falle von li-pidlöslichen biologisch aktiven Verbindungen, d.s. also solche, die sich mit den Lipidschichten und nicht mit der wässrigen Phase der Liposome assoziieren, wird die Verbindung üblicherweise als Film zusammen mit einem Phospholipid unter Verwendung eines üblichen organischen Lösungsmittels gegossen. Im Falle von wasserlöslichen biologisch aktiven Verbindungen wird die Verbindung üblicherweise in Liposome durch Dispergieren eines gegossenen Phospholipid-films mit einer wässrigen Lösung der Verbindung eingekapselt. Die eingekapselte Verbindung wird dann von der freienVerbindung durch Zentrifugieren, Chromatografie oder ein anderes geeignetes Verfahren abgetrennt. In dem Fall, dass die biologisch aktiven Verbindungen, welche sich mit der Li-pidphase von Liposomen assoziieren, in einer Menge vorliegen, die unter der maximalen Lipidlöslichkeit oder unter der maximalen Menge, die durch das Lipid gebunden werden kann, liegt, enthalten Liposome, die durch das obige Verfahren hergestellt worden sind, üblicherweise den grössten Teil der Verbindung in den Lipid-Bischichten gebunden, weshalb die Abtrennung der freien Verbindung nicht so kristisch ist wie im Falle von wasserlöslichen biologisch aktiven Verbindungen, die sich nicht an das Lipid binden.Das oben erwähnte Verfahren eignet sich nicht für die Anwendung im technischen Massstab. Ausserdem besitzen wässrige Liposomdispersionen nur eine beschränkte Stabilität, weshalb ihre Lagerfähigkeit beschränkt ist. Darüber hinaus können Liposome Aggregate bilden und als Sediment ausfallen. Zwar können solche Sedimente üblicherweise wieder dispergiert werden, jedoch kann die Struktur und die Grössenverteilung der ursprünglichen Dispersion verändert werden. Die Aggregation und Sedimentation kann durch die Einverleibung von geladenen Lipiden in die Liposome verringert werden, aber dies garantiert keine zufriedenstellende Lagerfahigkeit. Der Verlust der biologisch aktiven Verbindung aus den Liposomen in das äussere wässrige Medium ist ein weiterer Faktor, der die Anwendungsmöglichkeit dieser Präparate als praktische Dosierungsformen beschränkt. Dies gilt insbesondere für niedrigmolekulare wasserlösliche Verbindungen, jedoch können auch lipidlösliche Verbindungen teilweise in das äussere wässrige Medium gehen, bis ein Gleichgewicht erreicht ist. Wenn der Gehalt an Verbindung klein ist und/oder wenn das Volumen des äusseren wässrigen Mediums gross ist, dann kann dieser Verlust einen beträchtlichen Anteil des Gesamtgehalts der biologisch aktiven Verbindung in den Liposomen ausmachen.Alle diese Faktoren beschränken die Verwendung von Liposomen als praktische Träger für biologisch aktive Verbindungen, insbesondere in der medikamentösen Therapie. Eine Lösung könnte darin liegen, den Film aus Lipid und biologisch aktiver Verbindung herzustellen und zu lagern und dann bei Bedarf erst kurz vor der Anwendung unter Bildung von Liposomen zu dispergieren. Jedoch macht die Herstellung und Lagerung eines Films in einer Einheitsdosis ernsthafte praktische Schwierigkeiten, weshalb diese Idee keine praktische Lösung der oben aufgeführten Probleme liefert. Die vorliegende Erfindung befasst sich nunmehr mit einem Verfahren, das eine praktische Lösung ergibt. Kurz gesagt, das Verfahren besteht darin, dass man (1) die nötigen Substanzen in einem geeigneten Lösungsmittel auflöst, die Lösung einer Gefriertrocknung unterwirft, das gefriergetrocknete Gemisch lagert und bei Bedarf (2) in einem geeigneten wässrigen Medium, z.B. isotonischer Kochsalzlösung, dispergiert, um ein wässriges Liposompräparat herzustellen.Jedes geeignete herkömmliche Gefriertrocknungsverfahren kann bei der Ausführung des erfindungsgemässen Verfahrens angewandt werden. Der Kürze wegen wird in der Folge der Ausdruck «gefriergetrocknete Gemische von potentiellen Liposomen» für die gefriergetrockneten Gemische verwendet, die gemäss der Erfindung erhältlich sind und die bei Dispergierung in einem geeigneten wässrigen Medium die gewünschten Liposompräparate liefern. Unerwarteterweise wurde festgestellt, dass Liposome gebildet werden, die denjenigen ähnlich sind, die durch das bekannte Filmdisper-gierungsverfahren erhalten werden, wenn man das gefriergetrocknete Gemisch von potentiellen Liposomen wieder in einem geeigneten wässrigen Medium dispergiert. Im Falle einer lipidlöslichen oder lipidgebundenen biologisch aktiven Verbindung wird diese Verbindung weitgehend wieder in die251015202530354045505560653650 944Liposome inkorporiert. Andererseits ist das erfindungsge-mässe Verfahren, wie weiter unten erörtert, nicht so für solche wasserlösliche biologisch aktive Verbindungen geeignet, die sich nicht an das Lipid binden. Die gefriergetrockneten Gemische dispergieren sich leicht, wenn sie mit einem wässrigen Medium geschüttelt werden, und es scheint, dass sie zu Liposompräparaten führen, die eine engere Grössenvertei-lung aufweisen als entsprechende Präparate, die durch Dispergieren eines gegossenen Films erhalten werden. Dies kann hinsichtlich der Reproduzierbarkeit des Effekts der Li-posompräparate von Vorteil sein.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB19510/77A GB1575343A (en) | 1977-05-10 | 1977-05-10 | Method for preparing liposome compositions containing biologically active compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH650944A5 true CH650944A5 (de) | 1985-08-30 |
Family
ID=10130587
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH6832/82A CH652615A5 (de) | 1977-05-10 | 1978-05-09 | Verfahren zur herstellung eines gefriergetrockneten gemisches von potentiellen liposomen. |
| CH5038/78A CH650944A5 (de) | 1977-05-10 | 1978-05-09 | Verfahren zur herstellung eines gefriergetrockneten gemisches von potentiellen liposomen. |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH6832/82A CH652615A5 (de) | 1977-05-10 | 1978-05-09 | Verfahren zur herstellung eines gefriergetrockneten gemisches von potentiellen liposomen. |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4311712A (de) |
| JP (1) | JPS53142514A (de) |
| AU (1) | AU514644B2 (de) |
| BE (1) | BE866697A (de) |
| CA (1) | CA1114758A (de) |
| CH (2) | CH652615A5 (de) |
| DE (1) | DE2818655C2 (de) |
| DK (2) | DK156765C (de) |
| FI (1) | FI63856C (de) |
| FR (1) | FR2390159A1 (de) |
| GB (1) | GB1575343A (de) |
| IE (1) | IE46571B1 (de) |
| IL (2) | IL54270A (de) |
| IT (1) | IT1094811B (de) |
| NL (1) | NL7805005A (de) |
| NO (3) | NO150184C (de) |
| NZ (1) | NZ186696A (de) |
| SE (3) | SE440725B (de) |
| ZA (1) | ZA781416B (de) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE102005017777A1 (de) * | 2005-04-13 | 2006-10-19 | Pharmasol Gmbh | Verfahren zur schonenden Herstellung von hochfeinen Partikelsuspensionen |
| US9248101B2 (en) | 2005-04-13 | 2016-02-02 | Abbvie Deutschland Gmbh & Co Kg | Method for the gentle production of ultrafine particle suspensions and ultrafine particles and the use thereof |
Families Citing this family (124)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH621479A5 (de) * | 1977-08-05 | 1981-02-13 | Battelle Memorial Institute | |
| IT1110989B (it) * | 1979-01-19 | 1986-01-13 | Erba Farmitalia | Forme farmaceutiche costitutite da liposomi e procedimenti relativi |
| FR2416008A1 (fr) * | 1978-02-02 | 1979-08-31 | Oreal | Lyophilisats de liposomes |
| IT1111367B (it) * | 1978-11-17 | 1986-01-13 | Serono Ist Farm | Processo per la preparazione estemporanea di liposomi e liposomi cosi' ottenuti |
| JPS55118415A (en) * | 1979-02-28 | 1980-09-11 | Pii Papahadojiyopo Dometoriosu | Method of encapsulating biologically active substance in lipoid cell |
| DE2914788A1 (de) * | 1979-04-11 | 1980-10-16 | Nattermann A & Cie | Parenteral applizierbare, stabile arzneimittelloesungen mit entzuendungshemmender wirkung |
| DE2914789A1 (de) * | 1979-04-11 | 1980-10-16 | Nattermann A & Cie | Injizierbare arzneimittel mit entzuendungshemmender wirkung |
| JPS55153713A (en) * | 1979-05-02 | 1980-11-29 | Kureha Chem Ind Co Ltd | Pharmaceutical preparation of ribosome containing active substance |
| CA1173360A (en) | 1979-06-22 | 1984-08-28 | Jurg Schrank | Pharmaceutical preparations |
| US4310505A (en) * | 1979-11-08 | 1982-01-12 | California Institute Of Technology | Lipid vesicles bearing carbohydrate surfaces as lymphatic directed vehicles for therapeutic and diagnostic substances |
| HU184141B (en) * | 1979-12-27 | 1984-07-30 | Human Oltoanyagtermelo | Adjuvant particles compositions containing said particles and biologically active substances adsorbed thereon and a process for the preparation thereof |
| JPS5775916A (en) * | 1980-10-29 | 1982-05-12 | Nippon Chemiphar Co Ltd | Coenzyme q pharmaceutical and its preparation |
| JPS57146710A (en) * | 1981-03-07 | 1982-09-10 | Kunio Yagi | Blood brain-barrier permeating ribosome-like microcapsule |
| US4397846A (en) * | 1981-05-15 | 1983-08-09 | Murray Weiner | Storage-stable lipid vesicles and method of preparation |
| JPS58128318A (ja) * | 1982-01-22 | 1983-07-30 | フアイソンズ・ピ−エルシ− | 薬学的組成物 |
| JPS58222014A (ja) * | 1982-06-18 | 1983-12-23 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | プロスタグランジンｅ↓１脂肪乳剤 |
| US4588578A (en) * | 1983-08-08 | 1986-05-13 | The Liposome Company, Inc. | Lipid vesicles prepared in a monophase |
| GB8322178D0 (en) * | 1983-08-17 | 1983-09-21 | Sterwin Ag | Preparing aerosol compositions |
| US4744989A (en) * | 1984-02-08 | 1988-05-17 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method of preparing liposomes and products produced thereby |
| US5141674A (en) * | 1984-03-08 | 1992-08-25 | Phares Pharmaceutical Research N.V. | Methods of preparing pro-liposome dispersions and aerosols |
| JPS60208910A (ja) * | 1984-03-31 | 1985-10-21 | Green Cross Corp:The | 水難溶性薬物・リン脂質複合体の製造方法 |
| SE8403905D0 (sv) * | 1984-07-30 | 1984-07-30 | Draco Ab | Liposomes and steroid esters |
| US5077056A (en) * | 1984-08-08 | 1991-12-31 | The Liposome Company, Inc. | Encapsulation of antineoplastic agents in liposomes |
| US5736155A (en) * | 1984-08-08 | 1998-04-07 | The Liposome Company, Inc. | Encapsulation of antineoplastic agents in liposomes |
| US4880635B1 (en) * | 1984-08-08 | 1996-07-02 | Liposome Company | Dehydrated liposomes |
| DE3582905D1 (de) * | 1984-08-10 | 1991-06-27 | Syntex Inc | Stabile liposome mit wasserloeslichen arzneimitteln. |
| JPS6150912A (ja) * | 1984-08-16 | 1986-03-13 | Shionogi & Co Ltd | リポソ−ム製剤の製造法 |
| JPS61100518A (ja) * | 1984-10-22 | 1986-05-19 | Ono Pharmaceut Co Ltd | ジミリストイルホスフアチジルコリンを主成分とする凍結乾燥されたリポゾ−ム製剤 |
| US4857319A (en) * | 1985-01-11 | 1989-08-15 | The Regents Of The University Of California | Method for preserving liposomes |
| US4830858A (en) * | 1985-02-11 | 1989-05-16 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Spray-drying method for preparing liposomes and products produced thereby |
| US5409704A (en) * | 1985-06-26 | 1995-04-25 | The Liposome Company, Inc. | Liposomes comprising aminoglycoside phosphates and methods of production and use |
| FR2591105B1 (fr) * | 1985-12-11 | 1989-03-24 | Moet Hennessy Rech | Composition pharmaceutique, notamment dermatologique, ou cosmetique, a base de phases lamellaires lipidiques hydratees ou de liposomes contenant un retinoide ou un analogue structural dudit retinoide tel qu'un carotenoide. |
| US5068198A (en) * | 1986-03-26 | 1991-11-26 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Liquid single reagent for assays involving confining gels |
| SE8601457D0 (sv) * | 1986-04-01 | 1986-04-01 | Draco Ab | Compositions of liposomes and b?712-receptor active substances for inhalation |
| FR2597345B1 (fr) * | 1986-04-22 | 1990-08-03 | Oreal | Composition cosmetique ou pharmaceutique a base d'une dispersion aqueuse de spherules lipidiques. |
| SE8603812D0 (sv) * | 1986-09-12 | 1986-09-12 | Draco Ab | Administration of liposomes to mammals |
| US4891324A (en) * | 1987-01-07 | 1990-01-02 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Particle with luminescer for assays |
| US5089181A (en) * | 1987-02-24 | 1992-02-18 | Vestar, Inc. | Method of dehydrating vesicle preparations for long term storage |
| US5811119A (en) * | 1987-05-19 | 1998-09-22 | Board Of Regents, The University Of Texas | Formulation and use of carotenoids in treatment of cancer |
| US5262168A (en) * | 1987-05-22 | 1993-11-16 | The Liposome Company, Inc. | Prostaglandin-lipid formulations |
| US5082664A (en) * | 1987-05-22 | 1992-01-21 | The Liposome Company, Inc. | Prostaglandin-lipid formulations |
| US5925375A (en) * | 1987-05-22 | 1999-07-20 | The Liposome Company, Inc. | Therapeutic use of multilamellar liposomal prostaglandin formulations |
| US4963362A (en) * | 1987-08-07 | 1990-10-16 | Regents Of The University Of Minnesota | Freeze-dried liposome mixture containing cyclosporin |
| US4950432A (en) * | 1987-10-16 | 1990-08-21 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Polyene microlide pre-liposomal powders |
| US5830498A (en) * | 1987-10-16 | 1998-11-03 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Liposomal-polyene preliposomal powder and method for its preparation |
| US5178875A (en) * | 1991-01-14 | 1993-01-12 | The Board Of Regents, The University Of Texas System | Liposomal-polyene preliposomal powder and method for its preparation |
| US4981690A (en) * | 1987-10-27 | 1991-01-01 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Liposome-incorporated mepartricin |
| JPH0610131B2 (ja) * | 1987-10-30 | 1994-02-09 | テルモ株式会社 | リポソームの製法 |
| WO1989006977A1 (en) * | 1988-02-04 | 1989-08-10 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Formulation and use of retinoids in treatment of cancer and other diseases |
| US5096629A (en) * | 1988-08-29 | 1992-03-17 | 501 Nippon Fine Chemical Co., Ltd. | Method for preparing lipid powder for use in preparing liposomes and method for preparing liposomes |
| ATE147633T1 (de) * | 1988-10-27 | 1997-02-15 | Univ Minnesota | Immunhilfsmittel aus liposome enthaltend lymphokin il -2 |
| US5174988A (en) * | 1989-07-27 | 1992-12-29 | Scientific Development & Research, Inc. | Phospholipid delivery system |
| US5578292A (en) | 1991-11-20 | 1996-11-26 | Bracco International B.V. | Long-lasting aqueous dispersions or suspensions of pressure-resistant gas-filled microvesicles and methods for the preparation thereof |
| US5445813A (en) * | 1992-11-02 | 1995-08-29 | Bracco International B.V. | Stable microbubble suspensions as enhancement agents for ultrasound echography |
| USRE39146E1 (en) | 1990-04-02 | 2006-06-27 | Bracco International B.V. | Long-lasting aqueous dispersions or suspensions of pressure-resistant gas-filled microvesicles and methods for the preparation thereof |
| US20010024638A1 (en) * | 1992-11-02 | 2001-09-27 | Michel Schneider | Stable microbubble suspensions as enhancement agents for ultrasound echography and dry formulations thereof |
| IN172208B (de) * | 1990-04-02 | 1993-05-01 | Sint Sa | |
| US7083778B2 (en) * | 1991-05-03 | 2006-08-01 | Bracco International B.V. | Ultrasound contrast agents and methods of making and using them |
| US6613306B1 (en) | 1990-04-02 | 2003-09-02 | Bracco International B.V. | Ultrasound contrast agents and methods of making and using them |
| US20040208826A1 (en) * | 1990-04-02 | 2004-10-21 | Bracco International B.V. | Ultrasound contrast agents and methods of making and using them |
| US6989141B2 (en) * | 1990-05-18 | 2006-01-24 | Bracco International B.V. | Ultrasound contrast agents and methods of making and using them |
| AU636481B2 (en) * | 1990-05-18 | 1993-04-29 | Bracco International B.V. | Polymeric gas or air filled microballoons usable as suspensions in liquid carriers for ultrasonic echography |
| US20030194376A1 (en) * | 1990-05-18 | 2003-10-16 | Bracco International B.V. | Ultrasound contrast agents and methods of making and using them |
| DK0555229T3 (da) * | 1990-07-31 | 1996-08-19 | Liposome Co Inc | Akkumulation af aminosyrer og peptider i liposomer |
| US5340716A (en) * | 1991-06-20 | 1994-08-23 | Snytex (U.S.A.) Inc. | Assay method utilizing photoactivated chemiluminescent label |
| US6251581B1 (en) | 1991-05-22 | 2001-06-26 | Dade Behring Marburg Gmbh | Assay method utilizing induced luminescence |
| US5885260A (en) * | 1991-05-30 | 1999-03-23 | Mehl, Sr.; Thomas L. | Freeze-dried liposome delivery system for application of skin treatment agents |
| DE69233119T2 (de) * | 1991-06-18 | 2004-05-13 | Imarx Pharmaceutical Corp., Tucson | Neue liposomale arzneimittelfreisetzungssysteme |
| FR2681781A1 (fr) | 1991-09-30 | 1993-04-02 | Oreal | Composition cosmetique anhydre de maquillage comprenant une phase grasse et procede de traitement cosmetique utilisant cette composition. |
| CA2127107C (en) * | 1991-12-31 | 2007-06-19 | Bruce L. A. Carter | Methods and compositions for reducing blood loss |
| IL104084A (en) | 1992-01-24 | 1996-09-12 | Bracco Int Bv | Long-lasting aqueous suspensions of pressure-resistant gas-filled microvesicles their preparation and contrast agents consisting of them |
| USRE37224E1 (en) * | 1992-06-05 | 2001-06-12 | Dalhousie University | Method to prevent fertilization in mammals by administering a single dose of zona pellucida derived antigens, liposome and adjuvant |
| US5736141A (en) * | 1992-06-05 | 1998-04-07 | Dalhousie University | Method to prevent fertilization in mammals by administering a single dose of zona pellucida derived antigens, liposome and Freund's adjuvant |
| CA2141451C (en) * | 1992-07-31 | 2003-10-07 | John S. Pease | Photoactivatable chemiluminescent matrices |
| DE4309579C3 (de) * | 1993-03-24 | 2000-01-27 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Pharmazeutische Zusammensetzung in Form einer Packung |
| ATE164515T1 (de) | 1993-11-05 | 1998-04-15 | Amgen Inc | Herstellung von liposomen und verfahren zur substanzverkapselung |
| PT682530E (pt) * | 1993-12-15 | 2003-06-30 | Bracco Research Sa | Misturas de gases uteis como meios de contraste para ultrassons |
| IT1269569B (it) * | 1994-04-22 | 1997-04-08 | Ugo Citernesi | Procedimento per la preparazione di complessi fra fosfolipidi e principi attivi utili per la produzione di liposomi e principi attivi e liposomi ottenuti con il procedimento |
| US6156337A (en) * | 1994-07-08 | 2000-12-05 | Opperbas Holding B.V. | Method for high loading of vesicles with biopolymeric substances |
| IL115099A (en) * | 1994-10-14 | 1999-04-11 | Upjohn Co | Lyophilizate of phospholipid complex of water insoluble camptothecins |
| US6184201B1 (en) | 1995-04-14 | 2001-02-06 | Nps Allelix Corp. | Intestinotrophic glucagon-like peptide-2 analogs |
| US5834428A (en) * | 1995-04-14 | 1998-11-10 | 1149336 Ontario Inc. | Glucagon-like peptide-2 and its therapeutic use |
| US5990077A (en) | 1995-04-14 | 1999-11-23 | 1149336 Ontario Inc. | Glucagon-like peptide-2 and its therapeutic use |
| US5902604A (en) | 1995-06-06 | 1999-05-11 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Submicron liposome suspensions obtained from preliposome lyophilizates |
| EP1231219B1 (de) | 1996-04-12 | 2010-08-25 | 1149336 Ontario Inc. | Dem Glukagon ähnliches Peptid-2 |
| US6111081A (en) * | 1996-05-31 | 2000-08-29 | Baylor College Of Medicine | Lactoferrin variants and uses thereof |
| US6130186A (en) * | 1996-10-25 | 2000-10-10 | Monsanto Company | Composition and method for treating plants with exogenous chemicals |
| CZ299552B6 (cs) * | 1996-10-25 | 2008-09-03 | Monsanto Technology Llc | Kompozice a zpusob pro ošetrení rostlin exogenními chemikáliemi |
| US6037125A (en) * | 1996-11-05 | 2000-03-14 | Lexicon Genetics Incorporated | Disruption of the mammalian RAD51 protein and disruption of proteins that associate with mammalian RAD51 for hindering cell proliferation and/or viability of proliferating cells |
| CA2236519C (en) * | 1997-05-02 | 2011-09-13 | 1149336 Ontario Inc. | Methods of enhancing functioning of the large intestine |
| RU2130771C1 (ru) * | 1998-06-01 | 1999-05-27 | Автушенко Сергей Сергеевич | Способ получения липосомальных препаратов |
| EP1355634B8 (de) * | 2000-11-09 | 2009-03-04 | Neopharm, Inc. | Sn-38-lipidkomplexe und verfahren zu ihrer verwendung |
| DK1347743T3 (da) * | 2000-12-07 | 2006-07-03 | Univ Utrecht Holding Bv | Præparat til behandling af inflammatoriske lidelser |
| WO2003030864A1 (en) * | 2001-05-29 | 2003-04-17 | Neopharm, Inc. | Liposomal formulation of irinotecan |
| US6939564B2 (en) * | 2001-06-08 | 2005-09-06 | Labopharm, Inc. | Water-soluble stabilized self-assembled polyelectrolytes |
| US6780324B2 (en) * | 2002-03-18 | 2004-08-24 | Labopharm, Inc. | Preparation of sterile stabilized nanodispersions |
| US20040082521A1 (en) * | 2002-03-29 | 2004-04-29 | Azaya Therapeutics Inc. | Novel formulations of digitalis glycosides for treating cell-proliferative and other diseases |
| US20060093661A1 (en) * | 2002-05-07 | 2006-05-04 | Kapac, Llc | Methods and formulations for enhancing the absorption and gastro-intestinal bioavailability of hydrophobic drugs |
| US20030212046A1 (en) * | 2002-05-07 | 2003-11-13 | Kapac, Llc | Methods and formulations for enhancing the absorption and gastro-intestinal bioavailability of hydrophobic drugs |
| US20050152962A1 (en) * | 2002-06-12 | 2005-07-14 | Metselaar Josbert M. | Composition for treatment of inflammatory disorders |
| WO2004035032A2 (en) * | 2002-08-20 | 2004-04-29 | Neopharm, Inc. | Pharmaceutical formulations of camptothecine derivatives |
| US20060030578A1 (en) * | 2002-08-20 | 2006-02-09 | Neopharm, Inc. | Pharmaceutically active lipid based formulation of irinotecan |
| EP1393720A1 (de) * | 2002-08-27 | 2004-03-03 | Universiteit Utrecht | Vesikel enthaltend Corticosteroide zur Behandlung von Krebs |
| KR100651728B1 (ko) * | 2004-11-10 | 2006-12-06 | 한국전자통신연구원 | 정착기를 갖는 전자 소자용 화합물 및 이를 포함하는 전자소자와 이들의 제조 방법 |
| US20060198891A1 (en) | 2004-11-29 | 2006-09-07 | Francois Ravenelle | Solid formulations of liquid biologically active agents |
| WO2006071659A1 (en) * | 2004-12-29 | 2006-07-06 | Trustees Of Boston University | Delivery of h2 antagonists |
| WO2008035229A2 (en) * | 2006-09-22 | 2008-03-27 | Labopharm, Inc. | Compositions and methods for ph targeted drug delivery |
| US7960336B2 (en) | 2007-08-03 | 2011-06-14 | Pharmain Corporation | Composition for long-acting peptide analogs |
| WO2011123943A1 (en) | 2010-04-09 | 2011-10-13 | Mount Sinai Hospital | Methods for treating disorders of the gastrointestinal tract using a glp-1 agonist |
| CA2834968C (en) | 2011-01-05 | 2018-01-09 | Livon Laboratories | Methods of making liposomes, liposome compositions made by the methods, and methods of using the same |
| ES2913946T3 (es) | 2013-07-08 | 2022-06-06 | The Univ Of Utah Research Foundation | Péptido y su uso en el tratamiento de trastornos inflamatorios |
| US10772926B2 (en) | 2016-12-16 | 2020-09-15 | Nutragen Health Innovations, Inc. | Natural drugs for the treatment of inflammation and melanoma |
| WO2018204918A1 (en) | 2017-05-05 | 2018-11-08 | Ardelyx, Inc. | Treatment of hepatic disorders |
| JP7849142B2 (ja) | 2018-03-21 | 2026-04-21 | コロラド ステート ユニバーシティー リサーチ ファウンデーション | がんワクチン組成物及びその使用方法 |
| RU2740553C2 (ru) * | 2019-01-30 | 2021-01-15 | Анастасия Андреевна Карбаинова | Способ получения липосомальной формы бетулина, обладающей гепатопротекторной активностью |
| LT6699B (lt) | 2019-07-15 | 2020-02-10 | UAB "Valentis" | Proliposomų gamybos būdas, naudojant ne daugiau kaip 5 % etanolio, ir jų panaudojimas lipofilinių medžiagų kapsuliavimui |
| AU2021232062A1 (en) | 2020-03-06 | 2022-09-29 | Colorado State University Research Foundation | Production of vaccines comprising inactivated SARS-CoV-2 viral particles |
| EP4188552A2 (de) | 2020-07-28 | 2023-06-07 | Jazz Pharmaceuticals Ireland Limited | Kondensierte bicyclische raf-hemmer und verfahren zur verwendung davon |
| IL300110A (en) | 2020-07-28 | 2023-03-01 | Jazz Pharmaceuticals Ireland Ltd | Chiral synthesis of fused bicyclic raf inhibitors |
| EP4312536A1 (de) | 2021-04-01 | 2024-02-07 | Vestaron Corporation | Liposomformulierungen zur pestizidabgabe und verfahren zur herstellung und verwendung davon |
| CA3238764A1 (en) | 2021-11-23 | 2023-06-01 | Siddharth Patel | A bacteria-derived lipid composition and use thereof |
| CN121057577A (zh) | 2023-01-27 | 2025-12-02 | 赛欧生物医药股份有限公司 | 经修饰的脂质组合物及其用途 |
| US20260041087A1 (en) | 2024-08-08 | 2026-02-12 | Invaio Sciences, Inc. | Lipid nanoparticle formulations for agricultural applications |
| WO2026036000A1 (en) | 2024-08-08 | 2026-02-12 | Invaio Sciences, Inc. | Nature-derived lipid particles for use in agriculture |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3549382A (en) * | 1968-05-15 | 1970-12-22 | Francis Frederick Hansen | Method of preparing powdered monoglyceride material |
| FR2081586A2 (en) * | 1970-01-24 | 1971-12-10 | Orsymonde | Dehydrated pharmaceutical comps by - lyophilisation |
| US3597455A (en) * | 1969-05-29 | 1971-08-03 | Squibb & Sons Inc | Process for manufacture of sterile lecithin |
| CH558659A (fr) * | 1969-11-26 | 1975-02-14 | Orsymonde | Procede pour la preparation d'une composition lyophilisee a usage hygienique. |
| FR2101044A2 (en) * | 1969-11-26 | 1972-03-31 | Orsymonde | Freeze-dried oil - in - water emulsions - for treatment of mouth , teeth, hair and scalp |
| DE2249552A1 (de) * | 1971-10-12 | 1973-05-30 | Inchema S A | Verfahren zur inkapsulation von insbesondere wasserloeslichen verbindungen |
| BE795516A (fr) * | 1972-02-17 | 1973-08-16 | Ciba Geigy | Preparations de peptides huileuses et injectables et procede pour leur preparation |
| CH588887A5 (de) * | 1974-07-19 | 1977-06-15 | Battelle Memorial Institute | |
| US3957971A (en) * | 1974-07-29 | 1976-05-18 | Lever Brothers Company | Moisturizing units and moisturizing compositions containing the same |
| JPS5126213A (ja) * | 1974-08-21 | 1976-03-04 | Tanabe Seiyaku Co | Johoseibiryushiseizaino seiho |
| JPS5186117A (en) * | 1975-01-27 | 1976-07-28 | Tanabe Seiyaku Co | Johoseibiryushiseizainoseiho |
| FR2315991A1 (fr) * | 1975-06-30 | 1977-01-28 | Oreal | Procede de fabrication de dispersions aqueuses de spherules lipidiques et nouvelles compositions correspondantes |
| DK141082B (da) * | 1976-01-13 | 1980-01-14 | Battelle Memorial Institute | Fremgangsmåde til fremstilling af liposomer indeholdende biologisk aktivt stof dispergeret i et vandigt medium. |
-
1977
- 1977-05-10 GB GB19510/77A patent/GB1575343A/en not_active Expired
-
1978
- 1978-03-07 IE IE464/78A patent/IE46571B1/en not_active IP Right Cessation
- 1978-03-09 NO NO780838A patent/NO150184C/no unknown
- 1978-03-10 ZA ZA00781416A patent/ZA781416B/xx unknown
- 1978-03-14 IL IL54270A patent/IL54270A/xx unknown
- 1978-03-14 NZ NZ186696A patent/NZ186696A/xx unknown
- 1978-03-17 AU AU34235/78A patent/AU514644B2/en not_active Expired
- 1978-04-03 FI FI781012A patent/FI63856C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-04-07 CA CA300,720A patent/CA1114758A/en not_active Expired
- 1978-04-27 DE DE2818655A patent/DE2818655C2/de not_active Expired
- 1978-05-03 BE BE187387A patent/BE866697A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-05-09 CH CH6832/82A patent/CH652615A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-05-09 CH CH5038/78A patent/CH650944A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-05-09 SE SE7805276A patent/SE440725B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-05-09 JP JP5487578A patent/JPS53142514A/ja active Granted
- 1978-05-09 FR FR7813632A patent/FR2390159A1/fr active Granted
- 1978-05-10 IT IT23207/78A patent/IT1094811B/it active
- 1978-05-10 DK DK206578A patent/DK156765C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-05-10 NL NL7805005A patent/NL7805005A/xx active Search and Examination
-
1979
- 1979-08-20 US US06/067,948 patent/US4311712A/en not_active Expired - Lifetime
-
1980
- 1980-11-13 IL IL61475A patent/IL61475A0/xx unknown
-
1981
- 1981-09-18 US US06/303,578 patent/US4370349A/en not_active Expired - Lifetime
-
1982
- 1982-03-04 SE SE8201351A patent/SE453962B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-03-04 SE SE8201350A patent/SE454049B/sv not_active IP Right Cessation
-
1983
- 1983-11-17 NO NO834219A patent/NO153121C/no unknown
-
1984
- 1984-01-09 NO NO840064A patent/NO840064L/no unknown
-
1988
- 1988-03-07 DK DK122388A patent/DK122388D0/da not_active Application Discontinuation
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE102005017777A1 (de) * | 2005-04-13 | 2006-10-19 | Pharmasol Gmbh | Verfahren zur schonenden Herstellung von hochfeinen Partikelsuspensionen |
| US9248101B2 (en) | 2005-04-13 | 2016-02-02 | Abbvie Deutschland Gmbh & Co Kg | Method for the gentle production of ultrafine particle suspensions and ultrafine particles and the use thereof |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2818655C2 (de) | Verfahren zur Herstellung eines gefriergetrockneten Gemischs von potentiellen Liposomen, durch dieses Verfahren erhaltenes Gemisch sowie Verfahren zur Herstellung eines wäßrigen Liposompräparats | |
| DE3751871T4 (de) | Guanidinaminoglycosid enthaltende Liposome | |
| DE3851090T2 (de) | Prostaglandin-Lipid-Formulierungen. | |
| DE69318503T2 (de) | Ein definiertes lipidsystem enthaltende pharmazeutische zusammensetzung | |
| EP0056781B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von liposomalen Arzneimitteln | |
| DE3650302T2 (de) | Auf alpha-tocopherol basierte bläschen. | |
| DE3008082C2 (de) | ||
| DE2946601C2 (de) | Verfahren zum extemporierten Herstellen von Liposomen | |
| DE69923315T2 (de) | Verfahren zur herstellung von liposomen | |
| DE69822176T2 (de) | Peptid/lipid-komplexbildung durch co-lyophilisation | |
| DE3587639T2 (de) | Entwässerte liposome. | |
| DE69211691T2 (de) | Pharmazeutische formulierung und pharmazeutisches verfahren | |
| EP0011745B1 (de) | Kolloide wässrige Zusammensetzung für pharmazeutische Zwecke, und deren Herstellung | |
| DE69917609T2 (de) | Arzneimittel und deren verwendung | |
| EP0711557A1 (de) | Pharmazeutische Formulierungsgrundlage | |
| DE3512926A1 (de) | Verbesserung in oder bezueglich der therapie mit interleukin | |
| DE2601207A1 (de) | Verfahren zur herstellung einer fluessigen zubereitung mit gesteuertem abgabevermoegen | |
| DE2249552A1 (de) | Verfahren zur inkapsulation von insbesondere wasserloeslichen verbindungen | |
| DE3852961T2 (de) | Arzneistoff-Lipid-Systeme mit geringer Toxizität. | |
| DE69026820T2 (de) | Zubereitung von liposomen- und lipid-komplexzusammensetzungen | |
| DE4216644B4 (de) | Liposomen enthaltende Arzneimittel | |
| DE3882984T2 (de) | Herstellung einer aus einem pharmakologischen wirkstoff und einem lipid bestehenden lösung. | |
| DE69130832T2 (de) | Injizierbare amphotericin b enthaltende dispersion | |
| DE3042365C2 (de) | Flüssige, lecithinhaltige einphasige Mehrstoffsysteme und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| EP0866689A1 (de) | Cortisolspray zur topischen verabreichung |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUE | Assignment |
Owner name: ZENECA LIMITED |
|
| PL | Patent ceased |