CH651056A5 - Derives steroides 3-amino substitue et leurs sels, procedes de preparation et medicaments les renfermant. - Google Patents
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Description
La présente invention concerne de nouveaux dérivés stéroïdes 3-amino substitué ainsi que leurs sels, les procédés de préparation, et les médicaments et compositions les renfermant.
L'invention a pour objet de nouveaux dérivés stéroïdes 3-amino substitué, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale:
(I)
dans laquelle W représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyle ou, ensemble avec X, représente un radical éthylidène, X représente un radical éthyle ou un groupement
CH,
À,
ou fa
CH
ou, ensemble avec W, un radical
OH
CH.
dans ce cas, R3 ne peut pas représenter un radi-
et le radical amino est en position 3a, dans ce cas, R3 ne peut pas représenter un radical méthyle, acétyle ou glycyle, ini) lorsque W représente un atome d'hydrogène, X
CH.
représente un groupement
4
H
X,
et le radical amino
OH
est en position 3a, dans ce cas, les substituants Rls R2 et R3 ne 10 représentent pas en même temps un radical méthyle,
iiiii) lorsque à la fois, R2 et W représentent un atome d'hydrogène, Ri représente un radical méthyle, X représente fH3
i5 un groupement çg dont l'hydroxyle est de configu-
QH
éthylidène, les traits ondulés signifient que le radical correspondant se trouve dans l'ime ou l'autre des configurations a et ß, R] représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou hydroxy alcoyle renfermant de 2 à 5 atomes de carbone et R3 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou hydroxyalcoyle renfermant de 2 à 5 atomes de carbone, un radical acyle ou alcoxycarbonyle renfermant de 2 à 8 atomes de carbone, ou un radical dérivé d'un acide a-aminé ou d'un peptide comprenant 2 ou 3 acides a-aminés, étant entendu que:
- d'une part l'un au moins de R2 et R3 ne représente pas un atome d'hydrogène,
- d'autre part:
i) lorsque à la fois Ri représente un radical méthyle, W et R2 représentent un atome d'hydrogène et X représente le radical cal méthyle, acyle, ou un reste dérivé d'un acide amino car-boxylique,
ii) lorsque à la fois R( représente un radical méthyl, W représente un atome d'hydrogène, R2 représente un radical
CH,
| 3
méthyle et X représente le radical r dans ce cas,
/ 'V
' a
R3 ne peut pas représenter un radical méthyle ou acétyle,
iii) lorsque à la fois Ri représente un radical méthyle, R2 et W représentent un atome d'hydrogène, X représente un grou-
CH.
ìl-
pement £H^ dont l'hydroxyle est de configuration (S)
ration (R) et le radical amino est en position 3a, dans ce cas, R3 ne représente pas un radical éthoxycarbonyle,méthyle ou 20 acétyle,
iiiiii) lorsque à la fois Rb R2 et R3 représentent un radical méthyle et le radical amino est en position 3a, dans ce cas, W et X ne peuvent pas représenter ensemble un radical éthylidène.
25 Dans la formule générale I et dans ce qui suit, le terme radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone désigne, par exemple, un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle ou pentyle; le terme radical hydroxyalcoyle renfermant de 2 à 5 atomes de carbone désigne, par exemple, 30 un radical hydroxyéthyle ou hydroxypropyle; le terme radical acyle renfermant de 2 à 8 atomes de carbone désigne, par exemple, un radical acétyle, propionyle, n-butyryle, iso-butyryle, benzoyle ou nicotinoyle; le terme radical alcoxycarbonyle renfermant de 2 à 8 atomes de carbone désigne, par 35 exemple, un radical méthoxy, éthoxy ou propoxycarbonyle; le reste dérivé d'un acide amino carboxylique peut être choisi dans le groupe constitué par Ala, Val, Ival, Leu, Ile, Asp, Asn, Glu, Gin, Ser, Thr, Cys, Met, Lys, Arg, Phe, Tyr, Trp, His, et Pro, Nva, Nie, Hyp, Orn, ces acides étant sous la 40 forme D ou L, ainsi que par Sar et Gly, tous les acides précédemment nommés pouvant être N-alcoylés; lorsque R3 représente un radical dérivé d'un peptide comprenant 2 ou 3 acides a-aminés, ceux-ci sont choisis dans le groupe constitué par les acides a-aminés ci-dessus.
45 On admettra par convention que les symboles des acides a-amino carboxyliques représentent ces acides sous leur configuration D ou L (par exemple, le terme Ala signifie Alanine sous forme D ou sous forme L).
Sauf convention contraire, la nomenclature utilisée dans so la présente demande est la nomenclature IUPAC, dont les règles sont publiées notamment dans Biochem. J. (1972) 126, 773-780.
Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides 55 chlorhydrique, bromhydrique, nitrique, sulfurique, phospho-rique, acétique, formique, propionique, benzoïque, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxyli-que, aspartique, alcane sulfoniques tels que les acides méthane ou éthane sulfoniques, arylsulfoniques, tels que les aci-60 des benzène ou paratoluène sulfoniques et arylcarboxyliques.
Parmi les produits, objets de l'invention, on peut citer notamment les dérivés répondant à la formule I ci-dessus, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce que, dans ladite formule I, X repré-
CH-,
65
OH
sente un groupement t
:H
/ S
OH
Parmi ceux-ci, on peut citer plus particulièrement les dérivés caractérisés en ce que, dans ladite formule I, X représente
CH,
I 3
un groupement CH /
Hal-R'3
651056
IV
et R2 représente un atome
10
ÖH
d'hydrogène ou un radical méthyle, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques et tout particulièrement:
- le (2S) 2-amino N-/(20)-20-hydroxy (5a)-prégnan-3a-yl/ propanamide,
- le (2S) 2-amino N-/(20S)-20-hydroxy (5a)-prégnan-3a-yl/lH-indol 3-propanamide,
- le 2-amino N-/(20S)-20-hydroxy-19-nor(5a)-prégnan is -3a- yl/acétamide,
- le 2-amino N-/(20S)-20-hydroxy (5a)-prégnan-3a-yl/N-méthyl acétamide, ainsi que leurs sels; on retient aussi tout particulièrement les dérivés autres que ceux cités précédemment, décrits dans les exemples. 20
L'invention a également pour objet un procédé de préparation des dérivés, tels que définis par la formule I ci-dessus,
ainsi que de leurs sels, caractérisé en ce que l'on fait réagir une amine de formule II:
CH- 25
II
30
dans laquelle le trait ondulé, W, X et R! ont la signification déjà indiquée, 35
- soit avec un halogénure de formule III:
Hal-R':
III
40
dans laquelle Hai représente un atome de chlore, de brome ou d'iode, et R'3 représente un radical acyle ou alcoxycarbonyle renfermant de 2 à 8 atomes de carbone, pour obtenir un produit de formule I dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène, R3 représente un radical acyle ou alcoxycar- 45 bonyle renfermant de 2 à 8 atomes de carbone, et W, X, Rj et le trait ondulé ont la signification déjà indiquée, produit de formule I que l'on isole et salifie si désiré,
- soit avec un a-amino acide ou un peptide comprenant 2 ou 3 acides a-aminés dont la fonction amine est protégée par 50 un groupement facilement clivable notamment par hydrolyse acide, puis traite de façon à éliminer le groupement protecteur, pour obtenir un produit de formule I dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène, R3 représente un radical dérivé d'un acide a-aminé lu d'un peptide comprenant 2 ou 3 55 acides a-aminés, et W, X, Ri et le trait ondulé ont la signification déjà indiquée, que l'on isole et salifie si désiré,
- soit avec un halogénure d'alcoyle C1-C5 ou d'hydroxy-alcoyle renfermant de 2 à 5 atomes de carbone et dont l'halogène est un atome de chlore, de brome ou d'iode, pour obtenir 60 un produit de formule I dans laquelle R2 et R3 représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou hydroxy alcoyle renfermant de 2 à 5 atomes de carbone et W, X, Rj et le trait ondulé ont la signification déjà indiquée, produit de formule I que ou bien l'on 65 isole et salifie si désiré, ou bien, dans le cas où R3 représente un atome d'hydrogène, l'on fait réagir avec un halogénure de formule IV:
dans laquelle R "3 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou hydroxy alcoyle renfermant de 2 à 5 atomes de carbone ou acyle ou alcoxycarbonyle renfermant de 2 à 8 atomes de carbone et Hai a la signification déjà indiquée, pour obtenir un produit de formule I dans laquelle R2 représente un radical alcoyle Ci-C5 ou hydroxyalcoyle renfermant de 2 à 5 atomes de carbone, R3 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou hydroxy alcoyle renfermant de 2 à 5 atomes ce carbone ou acyle ou acyl-oxy renfermant de 2 à 8 atomes de carbone et W, X, R] et le trait ondulé ont la signification déjà indiquée, que l'on isole et salifie si désiré, ou bien encore, dans le cas où R3 représente un atome d'hydrogène, l'on fait réagir ledit produit de formule I avec un a-amino acide ou un peptide comprenant 2 ou 3 acides a-aminés dont la fonction amine est protégée par un groupement facilement clivable notamment par hydrolyse acide, puis traite de façon à éliminer le groupement protecteur, pour obtenir un produit de formule I dans laquelle R2 représente un radical alcoyl renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou hydroxy alcoyl renfermant de 2 à 5 atomes de carbone, R3 représente un radical dérivé d'un acide a-aminé ou d'un peptide comprenant 2 ou 3 acides a-aminés et W, X, R] et le trait ondulé ont la signification déjà indiquée, que l'on isole et salifie si désiré.
Dans des conditions préférées de mise en œuvre de l'invention, le procédé de préparation ci-dessus décrit, est réalisé comme indiqué ci-après.
1) La réaction de l'amine de formule (II) avec l'halogénure de formule (III) est effectuée en présence d'un agent fixateur " d'acides, en particulier un hydroxyde alcalin, un carbonate alcalin (par exemple de potassium), un bicarbonate alcalin, un acétate alcalin, un carbonate alcalino-terreux, une amine tertiaire (par exemple une trialcoylamine ou la pyridine) ou un alcoolate alcalin (par exemple l'éthylate de sodium).
La réaction peut s'effectuer par exemple dans des solvants ou milieux de suspension inertes tels que le dioxanne, le di-méthylformamide, le benzène, le toluène ou le chlorure de méthylène. Dans le cas de l'acylation, on peut également utiliser l'acide libre, ou alors un dérivé fonctionnel autre qu'un halogénure, tel qu'un anhydride d'acide.
Dans le cas où l'on utilise l'acide libre, il est nécessaire d'effectuer l'amidification avec un agent d'activation tel qu'un carbodiimide. D'autres techniques sont utilisables, telles celles décrites par exemple dans «The Peptides» Vol. 1, Academic Press 1979.
2) La réaction de l'amine de formule II ou du produit de formule I dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène et R2 représente un radical alcoyle ou hydroxy alcoyle avec l'acide a-aminé ou le peptide dont la fonction aminée est protégée par un groupement protecteur facilement clivable a lieu en présence d'un agent de condensation. L'agent de condensation a dans ce cas pour but d'activer la fonction acide de l'amino acide.
Comme agent de condensation, on peut utiliser un carbodiimide de formule:
A-N=C=N-B
dans laquelle A et B représentent un radical alcoyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone éventuellement porteurs d'un radical dialcoylamino ou représentent un radical cycloalcoyle.
On peut citer, par exemple, le dicyclohexylcarbodiimide ou le 1-éthyl 3-(3-diméthylaminopropyl) carbodiimide, de préférence, ce dernier.
651 056
On peut utiliser également un halogénure de 2-chloro N-méthyl pyridinium tel que l'iodure.
On peut aussi utiliser un chloroformiate d'alcoyle comme, par exemple, le chloroformiate de méthyle, d'éthyle ou d'iso-butyle; on peut aussi utiliser un pyrophosphite d'alcoyle, comme par exemple le pyrophosphite d'éthyle.
Comme groupement protecteur facilement clivable, on peut utiliser, au choix, selon le cas, par exemple, le groupement benzyloxycarbonyle ou le (Z) groupement terbutyloxy-carbonyle (BOC).
L'invention a notamment pour objet un procédé tel que défini précédemment, caractérisé en ce que le groupement protecteur est le radical terbutyloxycarbonyle.
Pour éliminer le groupement protecteur facilement clivable ci-dessus on utilise de préférence comme agent de clivage un acide tel que l'acide chlorohydrique; on opère par exemple à l'aide d'une solution alcanolique d'acide chlorhydrique, ou à l'aide d'acide chlorhydrique anhydre par barbotage dans le nitrométhane. On peut aussi utiliser des acides tels que l'acide paratoluène sulfonique, l'acide formique ou l'acide trifluoro-acétique. On peut utiliser également l'hydrogène en présence de palladium, pour le groupement protecteur (Z) par exemple.
3) La réaction de l'amine de formule II avec l'halogénure d'alcoyle ou d'hydroxyalcoyle se fait en présence des mêmes agents fixateurs d'acides et solvants que dans le cas de la réaction avec l'halogénure de formule III.
La fonction hydroxy du radical hydroxyalcoyle est avantageusement bloquée par un groupement protecteur facilement clivable, notamment par hydrolyse acide. Ce groupement protecteur est avantageusement un radical tétrahydro-pyrannyle. Il peut être clivé dans les mêmes conditions que celles indiquées ci-dessus pour le groupement protecteur de l'acide aminé.
4) La réaction du produit de formule I dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène, R2 représente un radical alcoyle C,-C5 ou hydroxyalcoyle renfermant de 2 à 5 atomes de carbone et W, X, Ri et le trait ondulé ont la signification déjà indiquée, avec l'halogénure de formule IV est effectuée selon la nature de R"3, dans les conditions précédemment décrites pour la réaction de l'amine de formule II avec l'halogénure de formule III ou avec l'halogénure d'alcoyle.
5) Pour la préparation des produits de formule I N-alcoy-lés, il peut être intéressant dans certains cas d'opérer de façon particulière:
- pour préparer un produit de formule (I) N-mono-méthylé, on peut préparer un carbamate de l'amine du produit de formule (II) par exemple par action d'un haloformiate d'alcoyle et notamment d'éthyle, puis réduction du carbamate, par exemple à l'aide d'hydrure d'aluminium-lithium;
- pour préparer un produit de formule (I) N-mono-éthylé, on peut préparer le dérivé N-acétylé correspondant puis le réduire;
- pour préparer le dérivé N-diéthylé, il suffit de répéter l'opération.
Dans ces trois cas, lorsque X représente un groupement
O
II
I I
-C -CH3, il est nécessaire de préparer le cétal en 20, par exem-
protection des fonctions aminés ne concerne pas les cas où ces fonctions aminés sont alcoylées.
Les dérivés de formule I à l'exception de ceux pour lesquels R3 représente un radical acyle ou acyloxy présentent un 5 caractère basique. On peut avantageusement préparer les sels d'addition des dérivés de formule I, en faisant réagir, en proportions sensiblement stoechiométriques, un acide minéral ou organique avec ledit dérivé de formule I. Les sels peuvent être préparés sans isoler les bases correspondantes.
io Les dérivés, objet de la présente invention, possèdent de très intéressantes propriétés pharmacologiques; ils sont doués notamment de remarquables propriétés immunothérapeuti-ques. Ils sont en particulier capables de stimuler les réactions immunitaires.
15 Ces propriétés sont illustrées plus loin dans la partie expérimentale.
Ces propriétés justifient l'utilisation des dérivés stéroïdes 3-amino substitué de formule (I), ainsi que de laurs sels pharmaceutiquement acceptables, à titre de médicaments. 20 La présente demande a ainsi également pour objet des médicaments constitués par les dérivés stéroïdes 3-amino substitué, tels que définis par la formule I, ainsi que par leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables.
Parmi les médicaments, objet de l'invention, on retient, de 25 préférence, ceux qui sont constitués par les nouveaux dérivés stéroïdes 3-amino substitué répondant à la formule I, dans la-
CH.
30
quelle X représente un groupement JüH
/ %
ainsi que
OH
par leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables.
Parmi ceux-ci, on retient notamment ceux répondant à la 35 formule I, dans laquelle X représente un groupement
P
:h.
- Pour préparer un produit de formule I N-mono-ou di-isopropylé on peut faire réagir un produit de formule II avec l'acétone en présence d'un réducteur tel que le cyanoboro-hydrure de sodium.
Il est bien évident que, dans le procédé de l'invention, la
J-H, et r2 représente un atome d'hydrogène ou un 40 bH
radical méthyl, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables.
45 Parmi ces derniers, on retient tout particulièrement les dérivés dont les noms suivent:
- le 2-amino N-/(20S) -20-hydroxy (5a)-prégnan-3a-yl/ propanamide,
- le (2S) 2-amino N-/(20S)-20-hydroxy (5a)-prégnan-3a-50 yl/ lH-indole 3-propanamide,
- le 2-amino N-/(20S)-20-hydroxy-19-nor (5a)-prégnan-3a-yl/acétamide,
- le 2-amino N-/(20S)-20-hydroxy (5a)-prégnan-3a-yl/ N-méthyl acétamide, ainsi que leurs sels d'addition avec les aci-
55 des pharmaceutiquement acceptables.
Les médicaments selon l'invention trouvent leur emploi, par exemple, dans le traitement des maladies autoimmunes résultant d'une déficience en certains lymphocytes, qu'il s'agisse de maladies du tissu conjonctif non spécifiques d'un or-60 gane comme par exemple l'arthrite rhumatoïde, le lupus éry-thémateux systémique ou qu'il s'agisse de maladies spécifiques d'un organe comme la thyroïdite, le pemphigus ou l'anémie hémolytique.
Les médicaments selon l'invention peuvent être ainsi utili-65 sés comme traitement adjuvant de l'antibiothérapie et de la chimiothérapie anti-cancéreuse.
La dose usuelle, variable selon le dérivé utilisé, le sujet traité et l'affection en cause, peut être, par exemple, de 10 mg
à 1 g par jour, par voie orale chez l'homme, pour le dérivé de l'exemple 14 utilisé comme adjuvant d'antibiothérapie.
L'invention a enfin pour objet les compositions pharmaceutiques qui renferment au moins un dérivé précité ou l'un de ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, à titre de principe actif.
A titre de médicaments, les dérivés répondant à la formule I et leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables peuvent être incorporés dans des compositions pharmaceutiques destinées à la voie digestive ou parentérale.
Ces compositions pharmaceutiques peuvent être, par exemple, solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutique couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple, les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.
Les produits de départ de formule II, lorsqu'ils ne sont pas connus, peuvent être préparés comme suit:
On fait réagir un produit de formule V:
651 056
II,
10
dans laquelle Ri et le trait ondulé ont la signification déjà indiquée, que
- soitYonisole,
- soit l'on réduit par exemple par hydrogénation en présence d'un catalyseur à base de rhodium, de platine ou de palladium, pour obtenir un produit de formule IIB:
15
20
II
B
dans laquelle R] et le trait ondulé ont la signification déjà indiquée,
25 - soit l'on hydrate par exemple à l'aide de diborane pour obtenir un produit de formule IIC:
dans laquelle R] er le trait ondulé ont la signification déjà indiquée, avec un excès de bromure d'éthyl triphénylphospho-nium et de tertbutylate de potassium pour obtenir un produit de formule VI:
VI
dans laquelle Ri et le trait ondulé ont la signification déjà indiquée, que l'on transforme, par exemple, par passage au tosylate puis action d'azidure de sodium, ou directement par réaction avec l'azidophosphate de diphényle en présence d'azodicarboxylate d'éthyle et de triphénylphosphine en l'a-zide de formule VII:
30
35
fs
I]c dans laquelle Ri et les traits ondulés ont la signification déjà indiquée, que ou bien l'on isole, ou bien l'on soumet à une oxydation par exemple à l'aide d'acide chromique, pour obte-40 nir un produit de formule IID:
II,
so dans laquelle Ri et le trait ondulé ont la signification déjà indiquée,
- soit l'on soumet à une cis-dihydroxylation, par exemple à l'aide d'anhydride osmique en présence de triméthyloxami-ne, après protection ou non de l'amine par un groupement fa-55 cilement hydrolysable tel qu'un groupement trifluoroacétyle, pour obtenir un produit de formule IIE:
VII
dans laquelle R] et le trait ondulé ont la signification déjà indiquée et la configuration en 3 est inverse de celle des composés V et VI, que l'on réduit, par exemple à l'aide d'hydrure d'aluminium-lithium, pour obtenir une amine de formule IIA:
60
65
II,
dans laquelle R représente le groupement protecteur défini ci-dessus ou un atome d'hydrogène, et Ri et le trait ondulé ont la
651056
signification déjà indiquée, que ou bien, lorsque R représente un atome d'hydrogène, l'on isole, ou bien, lorsque R représente un groupement protecteur, l'on soumet à un agent de clivage dudit groupement protecteur, par exemple une hydrolyse alcaline dans le cas d'un groupement trifluoro-acéthyle, puis isole l'amine libre obtenue, ou bien l'on soumet — à une oxydation, par exemple à l'aide d'acide chromique, pour obtenir un produit de formule IIF:
dans laquelle R, Rt et le trait ondulé ont la signification déjà indiquée que, ou bien lorsque R représente un atome d'hydrogène, l'on isole, ou bien, lorsque R représente un groupement protecteur, l'on soumet à un agent de clivage dudit groupement protecteur, puis isole l'amine libre obtenue, ou bien l'on réduit, par exemple à l'aide de borohydrure de sodium, pour obtenir un produit de formule IIG:
dans laquelle R, Ri et les traits ondulés ont la signification déjà indiquée, que, ou bien lorsque R représente un atome d'hydrogène l'on isole ou bien lorsque R représente un groupement protecteur, l'on soumet à un agent de clivage dudit groupement protecteur, puis isole l'amine libre obtenue.
Des exemples de préparations de produits de formule (II) figurent ci-après dans la partie expérimentale.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter.
Exemple 1
(2S) 2-amino N-j (20S)-20-hydroxy 5a-prégnan-3a-yllpropan-amide (chlorhydrate et base)
Stade A: 2-/1,1-diméthyl éthoxy carbonylamino/N-/(20S)-20-hydroxy (5a)-prégnan-3a-yl/propanamide
On dissout 1,92 g de (20S) 3a-amino 5a-prégnan-20-ol et
8
2,27 g de tertbutyloxycarbonyl-L-Alanine (BOC-L-Alanine) dans 60 cm3 de chloroforme et 12 cm3 de pyridine. On agite la solution à 0 °C/+5 °C sous atmosphère inerte et ajoute 1,14g de chlorhydrate de 1-éthyl 3-(3-diméthylaminopropyl) carbo-5 diimide. Au bout d'une heure 15, on ajoute à nouveau 1,15 g de chlorhydrate de 1-éthyl 3-(3-diméthylaminopropyl) carbodiimide, maintient l'agitation pendant 50 minutes à 0 °C/ -f5 °C, amène à sec, reprend avec une solution aqueuse de carbonate acide de sodium, extrait à l'acétate d'éthyle, lave 10 avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium puis avec une solution aqueuse normale d'acide chlorhydrique et à nouveau avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, sèche, amène à sec, cristallise dans l'éther isopropyli-que, essore, lave à l'éther isopropylique, sèche à 60 °C sous is pression réduite et obtient le produit attendu. F=171 °C.
Stade B: chlorhydrate et base de (2S) 2-amino N-j (20S) -20-hydroxy 5a-prégnan-3a-yl/ propanamide variante 1: On met en suspension, sous atmosphère inerte, m 1,55 g du produit obtenu au stade A, dans 100 cm3 de nitro-méthane, fait barboter de l'acide chlorhydrique pendant 10 minutes, agite à 20°-25 °C pendant 35 minutes, élimine l'excès d'acide chlorhydrique, essore, lave à l'éther éthylique, sèche à 60 °C sous pression réduite, recristallise dans le méthanol et 25 obtient 990 mg de chlorhydrate attendu. F~ 220 °C.
variante 2: On dissout sous atmosphère inerte 2,7 g du produit obtenu au stade A dans 10 cm3 d'éthanol, ajoute 40 cm3 d'éthanol chlorhydrique (3,5N), agite pendant 8 heures, amène à sec, reprend à l'acétate d'éthyle, glace, essore, lave à 30 l'acétate d'éthyle, sèche à 60 °C sous pression réduite, recristallise dans le méthanol et obtient 2,2 g du chlorhydrate attendu. F ä 220° C.
Préparation de la base:
35 On dissout 1,74 g de chlorhydrate dans 100 cm3 de té-trahydrofuranne à 30% d'eau, ajoute 4 cm3 de soude 2N, amène à sec, reprend par 100 cm3 de chloroforme, lave à l'eau, sèche, amène à sec, recristallise dans l'acétate d'éthyle et obtient 1,27 g de la base attendue. F ^ 224° C. 40 En opérant selon un procédé analogue à celui décrit cides-sus, on a préparé les dérivés décrits dans le tableau ci-dessous.
N° de 1'exemple
Variante
Àcide Aminé de départ
R3
F
2
3
4
5
I + remarque
1 1 1
Acide BOC-L-Glutamique
BOC-L-Serine
E JC-L-Phényl-alanine
BOC-L-Tryptophan ■
O^CH-CH2-CH2-COOH( S)
nh2
cAcïï-ch2oh (s)
ne2
o^ch-ch -/' y (s) nh2
<AçH-CH2-rç-j0 (S)
2 1 H
220°C (chlorhydrate)
210°C (chlorhydrate)
240 °C (chlorhydrate)
135°C (base)
9
651 056
N° de l'exemple
Variante
Acide Aminé de départ
R3
F
6
7
2
cf3cooh
BOC-L-Proline
BOC-Glycyl Glycine
O^ClT^ (S)
1 H 0^ CH2-NH-CO-CH2-NÏ^
275°C (chlorhydrate) ( 240°C (chlorhydrate (200 puis 252°C ( base
Remarque pour l'exemple n" 2:
La seconde fonction acide de l'acide L-Glutamique est bloquée sous forme d'ester benzylique; on la libère par hydrogénation catalytique dans l'acide acétique en présence de palladium, avant le clivage du BOC.
Exemple 8
N-j (20S)-20-hydroxy 5a-prégnan-3a-yll 3-pyridine carbox-
amide
On dissout sous atmosphère inerte 960 mg de (20S) 3a-amino 5a-prégnan-20-ol et 813 mg d'acide nicotinique dans 30 cm3 de chloroforme et 6 cm3 de pyridine, ajoute 582 mg de chlorhydrate de 1-éthyl 3-(3-diméthylaminopropyl) carbodiimide. Après 3 heures 30, sous agitation on ajoute 291 mg de chlorhydrate de 1-éthyl 3-(3-diméthylaminopropyl) carbodiimide, agite pendant 16 heures, amène à sec, reprend par 30 cm3 d'eau, glace, essore, lave à l'eau, sèche à 80 °C sous pression réduite, recristallise dans le méthanol et obtient 920 mg du produit attendu. F = 258 °C.
ja/D= + 14,5° ± 1° (c=l% Pyridine).
Exemple 9
chlorhydrate de 2-amino N-/(20S) 17a,20-dihydroxy 5 a-prégnan 3a-ylj acétamide
En opérant selon un procédé analogue à celui décrit dans l'exemple 1 (variante 2) à partir de BOC-Glycine et de (20S) 3a-amino 5a-prégnan 17a, 20-diol, on obtient le produit attendu. F ~200 °C.
/a/D=+4° ± l°(c=1,5% Ethanol95°). Le (20S) 3a-amino 5a-prégnan-17a,20-diol de départ peut être préparé comme suit:
Stade 1: (Z) (5a)pregn-17 (20)-èn3ß-ol
On ajoute 59,4 g de bromure de triphényléthylphospho-nium à 16,1 g de tert-butylate de potassium en solution dans 160 cm3 de tétrahydrofuranne, agite pendant 30 minutes, ajoute 23,2 g d'épiandrostérone, agite pendant 15 heures, verse dans l'eau glacée, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche, distille à sec, purifie par Chromatographie sur silice (éluant: cyclohexane-acétate d'éthyle 7-3), cristallise dans le méthanol, glace, essore, sèche et obtient 23,1 g du produit attendu. F = 160 °C.
Stade 2: (Z) 3a-azido (Sa)-pregn-17(20)-ène
On ajoute 1,92 g d'azodicarboxylate d'éthyle et 3,02 g d'azidophosphate de diphényle à une solution de 1,66 g du produit ci-dessus dans 30 cm3 de benzène et 5 cm3 de tétrahydrofuranne, agite au bain de glace, ajoute en 20 minutes une sulution de 2,88 g de triphénylphosphine dans 30 cm3 de benzène, agite encore pendant 40 minutes à 10 °C, lave avec une solution d'acide chlorhydryque 2N, puis à l'eau, sèche et distille à sec, purifie par Chromatographie sur silice (éluant: hep-tane puis heptane-éther éthylique 1-1), et obtient 1,67 g de cristaux du produit attendu. F = 114 °C après recristallisation dans le méthanol.
Stade 3: (Z) 5a-pregn 17(20)-ène-3a-amine (et chlorhydrate) On dissout dans 290 cm3 de tétrahydrofuranne 14,5 g du (Z) 3a-azido (5a)-pregn - 17(20)-ène tel qu'obtenu ci-dessus, agite en chauffant à 25-27 °C, ajoute en 1 heure 800 mg d'hydrure d'aluminium-lithium, agite encore 1 heure, élimine 20 l'excès d'hydrure par du méthanol, filtre, lave le filtrat avec une solution aqueuse de sel de Seignette puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, sèche, distille à sec et obtient 13,1 g de cristaux de l'amine attendue. F ~ 90 °C.
25 On dissout la base dans 150 cm3 d'acétate d'éthyle et 30 cm3 de chlorure de méthylène, ajoute 27 cm3 d'acétate d'éthyle chlorhydrique 1,7N, essore, lave à l'acétate d'éthyle et sèche sous pression réduite les cristaux obtenus et obtient 13,2 g de cristaux du chlorhydrate du produit attendu. F >
30 300 °c-
/a/D à 1% dans pyridine, à 10% d'eau= + 38,5° ± 1,5°.
Stade 4: N-j (Z,5a)-pregn 17(20)-èn 3a-yl/ trifluoroacëtamide On met en suspension sous atmosphère inerte 16,5 g du 35 chlorhydrate obtenu au Stade 3 ci-dessus, dans 165 cm3 de chlorure de méthylène et 16,5 cm3 de pyridine, refroidit à environ 5 °C, introduit 16,5 cm3 d'anhydride trifluoroacétique en 5 minutes, agite 15 minutes à température ambiante, distille à sec sous pression réduite, ajoute 200 cm3 d'eau, essore, 40 lave à l'eau, sèche sous pression réduite et obtient 18,1 g de cristaux. F = 204 °C.
Stade 5: N-/(20S) 17a,20-dihydroxy (5a)-prégnan-3a-yl/ trifluoroacëtamide 45 On dissout sous atmosphère inerte 18,1 g du produit obtenu ci-dessus dans 100 cm3 de méthyléthylcétone, ajoute 9 g de N-oxyde de triméthylamine dihydraté ainsi qu'une solution de 360 mg de tétroxyde d'osmium dans 71 cm3 de méthyléthylcétone, agite 2 heures au reflux, laisse refroidir, 50 ajoute 200 cm3 de solution de thiosulfate de sodium à 10% dans l'eau, agite 30 minutes à température ambiante, décante, lave à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, filtre, distille à sec sous pression réduite, purifie l'huile obtenue par Chromatographie sur silice (éluant: benzène-acétate d'éthyle 7-3), et 55 obtient 14 g du produit attendu; F = 172 "Cpuis 192 "C.
Stade 6: (20S) 3a-amino 5a-prégnan-17a, 20 diol
On dissout sous atmosphère inerte 4 g du produit obtenu ci-dessus dans 20 cm3 de méthanol, ajoute 8 cm3 de lessive de 60 soude, agite pendant 1 heure 30, ajoute 50 cm3 d'eau, agite pendant 10 minutes, essore, lave à l'eau, sèche sous pression réduite à 40 °C et obtient 3 g de produit cherché. F = 210 °C.
Exemple 10
65 chlorhydrate de 2-amino N-/ (20S)-20-hydroxy 19-nor (5a)-prégnan-3a-yll acétamide
En opérant selon un procédé analogue à celui décrit dans l'exemple 1 (variante 1) à partir de BOC-Glycine et de (20S)
651 056
3-a-amino-19-nor (5a)-prégnan-20-ol, on obtient le produit attendu. F ~ 270 °C avec sublimation.
/a/D+39,5° ± 1,5° (c= 1% méthanol). Le (20S) 3a-amino-19-nor (5a)-prégnan-20-ol de départ peut être préparé comme suit:
En opérant selon un procédé identique à celui décrit dans l'exemple 9 (stades 1,2,3) pour la préparation du (Z) 5a-preg-17(20)-èn-3a-amine, on a préparé à partir de la 19 Nor-épi-androstérone la (Z) 5a-19 nor-pregn 17(20)-èn-3a-amine.
On met en suspension sous azote 156 mg de borohydrure de sodium dans 5cm3 de tétrahydrofuranne, ajoute goutte à goutte à + 5 °C une solution de 0,5 cm3 d'éthérate de trifluo-rure de bore dans 2,5 cm3 de tétrahydrofuranne, agite 1 heure au bain de glace, ajoute 296 mg de (Z) 5a-19 nor-pregn 17(20)-èn-3a-amine en solution dans 3 cm3 de tétrahydrofuranne, agite pendant 1 heure 30 à température ambiante, refroidit au bain de glace, ajoute lentement 2 cm3 de soude 6N, agite pendant 5 minutes à température ambiante, décante, extrait la phase aqueuse au tétrahydrofuranne, lave la phase organique à l'eau, ajoute 4 cm3 de soude 5N, 2 cm3 d'eau oxygénée à 110 volumes, agite pendant 45 minutes, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche et distille à sec sous pression réduite. On reprend l'extrait sec dans 10 cm3 de méthanol avec 5 cm3 d'acide chlorhydrique N, chauffe 30 minutes au bain-marie à 50 °C, verse dans une solution saturée de bicarbonate de sodium, extrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche, évapore sous pression réduite et obtient 257 mg de cristaux du produit attendu. F ~ 190 °C.
Exemple 11
chlorhydrate de 2-amino N-/17a-hydroxy 20-oxo 5a-prégnan-3a-ylj acétamide
En opérant selon un procédé analogue à celui décrit dans l'exemple 1 (variante 2) à partir de BOC-Glycine et de 3a-amino 17a-hydroxy 5a-prégnan-20-one, on obtient le produit attendu. F > 300 °C..
/a/D= + 50° ± 1° (c= 1% Ethanol 95°).
La 3a-amino 17a-hydroxy 5a-prégnan-20-one de départ peut être préparée comme suit:
Par oxydation perchromique du produit obtenu au stade 5 de l'exemple 9, on prépare le N-(17a-hydroxy-20-oxo-5a-prégnan-3a-yl) trifluoroacëtamide (F = 178 °Cpuis 186 °C), que l'on traite comme indiqué au stade 6 de l'exemple 9 pour obtenir la 3a-amino 17a-hydroxy 5a-prégnan-20-one. F = 216 °C (après cristallisation dans l'eau).
Exemple 12
chlorhydrate de 2-amino N-/(20R)-20-hydroxy 5a-prégnan-3a-yl/ acétamide
En opérant selon un procédé analogue à celui décrit dans l'exemple 1 (variante 1) à partir de BOC-Glycine et du (20R) 3a-amino 5a-prégnan-20-ol, on obtient le produit attendu. F = 210 °C puis 260 °C.
/a/D= +22° ± 1° (c=0,8% pyridine à 10% d'eau).
Exemple 13
N-l(20S)-20-hydroxy (5a)-prégnan-3a-ylj carbamate d'éthyle On ajoute goutte à goutte en 10 minutes sous atmosphère inerte 5 g de (20S) 3a-amino 5a-prégnan-20-ol en solution dans 500 cm3 de chlorure de méthylène à 15 cm3 de chloroformiate d'éthyle et 45 cm3 de chlorure de méthylène, agite pendant 30 minutes, ajoute 20 cm3 de soude N, agite encore pendant 30 minutes, décante, extrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche, filtrate, évapore à sec sous pression réduite, reprend à l'éther éthylique, essore et obtient 5,7 g du produit attendu. F ~ 198 °C.
/a/D= +25 °C ± 1,5° (c= 1% chlorure de méthylène).
10
Exemple 14
chlorhydrate de 2-amino N-/(20S)-20-hydroxy 5a-prégnan-3a-ylj N-méthyl acétamide
Par réduction du produit de l'exemple 13, on a préparé le 5 (20S) 3a-méthylamino 5a-prégnan-20-ol (F = 170 °C) décrit par Vetter et Coli dans Bull. Soc. (1963) 1324, que l'on a fait réagir avec le BOC-Glycine selon un procédé analogue à celui décrit à l'exemple 1 (variante 2) pour obtenir le produit attendu, dont on prépare le chlorhydrate. F ~ 250 °C.
10
Exemple 15
chlorhydrate de 2(S) 2-amino N-métylN-/(20S)20-hydroxy-5a-prégnan-3a-yl/ propanamide.
On fait réagir le (20S) 3a-méthylamino 5a-prégnan-20-ol i5 hydroxy-5a-pregnan-3a-yl/ propanamide.
On fait réagir le (20S) 3a-méthylamino5a-pregnan-20-ol avec le BOC-L-Alanine selon un procédé analogue à celui décrit à l'exemple 1 (variante 1) pour obtenir le produit attendu, dont on prépare le chlorhydrate. F > 270 °C.
20
Exemple 16
chlorhydrate de 2(R) 2-amino N-méthyl N-/(20S) 20-hy-droxy-5a-prégnan-3a-yl/ propanamide.
On fait réagir le (20S) 3a-méthylamino-5a-prégnan-20-ol 25 avec le BOC-L-Alanine selon un procédé analogue à celui décrit à l'exemple 1 (variante 1) pour obtenir le produit attendu, dont on prépare le chlorhydrate. (Sublimation à environ 260 °C).
30 Exemple 17
chlorhydrate de (20S) 3a-éthylamino 5a-prégnan-20-ol.
On fait réagir le (20S) 3a-amino 5a-prégnan-20-ol avec l'iodure d'éthyle en présence de carbonate de sodium, pour obtenir la base du produit attendu. F = 129 °C après recris-35 tallisation dans l'acétate d'éthyle.
Formation du chlorhydrate: on prépare le chlorhydrate par addition d'acétate d'éthyle chlorhydrique et obtient le produit attendu. F > 270 °C.
-»o Exemple 18
chlorhydrate de 2-amino N-éthyl N-j (20S) 20-hydroxy 5a-prégnan 3a-yl/ acétamide.
On fait réagir la base du produit de l'exemple 17 avec la BOC-L-Glycine selon un procédé analogue à celui décrit à 45 l'exemple 1 (variante 1), pour obtenir le produit attendu, dont on prépare le chlorhydrate. F ~ 230 °C.
Exemple 19
chlorhydrate de (20S) 3a-/(2-hydroxyéthyl) amino/5a-50 prégnan-20-ol.
On met en suspension 7 g de (20S) 3a-amino 5a-prégnan-20-ol et 7 g de carbonate de sodium dans 100 cm3 de dioxane anhydre, ajoute 6,6 cm3 de2-/2-bromoéthoxy/ tétrahydropy-ran et porte au reflux pendant 24 heures sous atmosphère 55 inerte. On refroidit à température ambiante, dilue à l'eau, extrait à l'éther, sèche, distille a sec sous pression réduite, purifie par Chromatographie sur silice (éluant: chloroforme-métha-nol-acide acétique 85-5-10) et recueille 7,7 g d'huile jaune.
60 Hydrolyse du groupement protecteur.
On dissout 3 g du produit ci-dessus dans 30 cm3 d'éthanol et 15 cm3 d'acide chlorhydrique 2N, agite au reflux pendant 1 heure et 30 minutes, refroidit, verse sur 100 cm3 de solution aqueuse de bicarbonate de sodium, glace pendant 15 minutes, essore, lave à l'eau, sèche à 40 °C sous pression réduite, dissout dans 350 cm3 de chlorure de méthylène à 10% de méthanol, filtre, concentre à environ 50 cm3, ajoute 100 cm3 d'acé-
11
651 056
tate d'éthyle, concentre de moitié et essore le précipité. On le dissout dans 100 cm3 de méthanol, filtre, concentre à environ 30 cm3, ajoute 70 cm3 d'acétate d'éthyle, concentre de moitié, essore, sèche à 40 °C sous pression réduite et obtient 1,65 g de base du produit attendu. F = 215 °C.
Formation de chlorhydrate.
On dissout 1,5 g de la base ci-dessus dans 40 cm3 de méthanol, ajoute une solution d'acétate d'éthyle chlorhydrique 1,6 N jusqu'à pH acide, ajoute 60 cm3 d'acétate d'éthyle, concentre sous pression réduite, essore, sèche à 40 °C sous pression réduite et obtient 1,5 g du produit attendu. F > 260 °C.
Exemple 20
a-dimêthylamino N-/(20S) 20-hydroxy 5a-prégnan-3a-yl/ acétamide.
On opère comme indiqué au stade A de l'exemple 1, en utilisant 2,552 g de (20S) 3a-amino 5a-prégnan-20-ol et 3,350 g de chlorhydrate de N,N-diméthyl glycine. On obtient 4 g de produit brut renfermant le dérivé attendu et le dérivé
0,N-disubstitué. Par saponification par la soude dans le méthanol, on obtient le produit attendu. F = 206 °C.
/a/D= +29° ± 1 (C = 1% CHC13).
Exemple 21
On a préparé des comprimés répondant à la formule:
- chlorhydrate de (2S) 2-amino N-/(20S)-20-hydroxy 5a-prégnan-3a-3ayl/propanamide 20 mg;
- excipient q.s. pour un comprimé terminé à 100 mg. (Détail de l'excipient; lactose, amidon; talc, stéarate de magnésium).
Exemple 22
On a préparé des comprimés répondant à la formule:
- chlorhydrate de 2-amino N-/(20S)-20-hydroxy 5a-prégnan-3a-yl/ N-méthyl acétamide 15 mg;
- excipient q.s. pour un comprimé terminé à 100 mg. (Détail de l'excipient: lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium).
Etude pharmacologique
1. Adjuvant du choc anaphylactique Principe:
L'administration à des animaux d'un produit capable de stimuler l'activité des systèmes immunitaires se traduit par une augmentation du choc en réponse à l'administration d'un antigène auquel l'animal était sensibilisé.
Des souris mâles pesant 30 à 35 g sont sensibilisées par voie intra-plantaire avec l'albumine sérique de boeuf. 8 jours plus tard, elles reçoivent cet antigène par voie intra-veineuse. Dans des conditions de sensibilisation minimum, les animaux témoins ne font pas de choc mortel lors de cette dernière administration.
Le produit à tester est injecté par voie intra-plantaire, mélangé avec l'antigène: si ce produit est adjuvant, il va augmenter la sensibilisation et il en résultera un choc mortel lors d'une administration par voie intraveineuse.
On retient comme dose active la dose qui provoque une mortalité égale ou supérieure à 50% des animaux.
Résultats:
Produit de l'exemple
1
2 4
Dose par animal en mg
5
5
6
2
7
1
8
5
5 9
1
10
0,5
13
5
14
0,5
2. Test des rosettes aux globules rouges de mouton Principe:
L'administration à des animaux d'un produit capable de stimuler l'activité des systèmes immunitaires se traduit par 15 une augmentation de leur capacité de réaction à l'injection d'un produit immunogène.
Des rats mâles âgés de 3 mois sont sensibilisés par voie in-tra-peritonéale avec des érythrocytes de mouton (jour 0) 7 jours plus tard (jour 7) leur rate est prélevée et les splénocytes 20 sont mis en contact avec des érythrocytes de mouton: on compte ensuite le pourcentage de leucocytes autour desquels les érythrocytes ont formé des rosettes.
Le produit à étudier est administré per os quotidiennement du jour -1 au jour 1.
25 On considère comme dose immunostimulante la dose de produit qui multiplie environ par 2 le pourcentage de rosettes observé chez les animaux témoins.
30
Résultats:
)
Produit de l'exemple
35 1
5
6 8
10
40 11
14
Dose par animal en mg/kg per os
1
2 >5
5 5 5 10
3. Etude de la toxicité aigiie 45 On a évalué les doses létales DL0 des différents composés testés après administration par voie orale chez la souris.
On appelle DL0 la dose maximale ne provoquant aucune mortalité au bout de 8 jours.
Les résultats sont les suivants:
50
0,5 < 1 5
Produit de
DL0en l'exemple
55 1
200
2
^ 400
3
^ 400
4
400
5
^1000
60 6
^ 800
7
^ 400
9
> 600
10
> 400
11
5*1000
65 12
Ss 400
13
> 400
14
^ 200
C
Claims (13)
- 651 0562REVENDICATIONS 1. Dérivés stéroïdes 3-amino substitué, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale I:
- CH.représente un groupement cH et le radical amino/ \OHest en position 3a, dans ce cas, les substituants RIs R2 et R3 ne représentent pas en même temps un radical méthyle,iiiii) lorsque, à la fois R2 et W représentent un atome io d'hydrogène, Rj représente un radical méthyle, X représente dans laquelle W représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyle ou, ensemble avec X, représente un radical éthylidène, X représente un radical éthyle ou un groupement15CHÌ-/ %3un groupement H dont l'hydroxyle est de configu-"'OH
- CH.ÀOUCH, I 3 CH ' \OHou, ensemble avec W, un radical éthylidène, les traits ondulés signifient que le radical correspondant se trouve dans l'une ou l'autre des configurations a et ß, R] représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou hydroxy alcoyle renfermant de 2 à 5 atomes de carbone et R3 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou hydroxyalco-yle renfermant de 2 à 5 atomes de carbone, un radical acyle ou alcoxycarbonyle renfermant de 2 à 8 atomes de carbone, ou un radical dérivé d'un acide a-aminé ou d'un peptide comprenant 2 ou 3 acides a-aminés, étant entendu que:d'une part l'un au moins de R2 et R3 ne représente pas un atome d'hydrogène,- d'autre part:i) lorsque à la fois R] représente un radical méthyle, W et R2 représentent un atome d'hydrogène et X représente le radi-ration (R) et le radical amino est en position 3a, dans ce cas, r3 ne représente pas un radical éthoxycarbonyle, méthyle ou 20 acétyle,iiiiii) lorsque à la fois Rb R2 et R3 représentent un radical méthyle et le radical amino est en position 3a, dans ce cas, W et X ne peuvent pas représenter ensemble un radical éthylidène.25 2. Dérivés stéroïdes 3-amino substitué selon la revendication 1, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce que X représente un grou-CH,1 330 pement CH/ \h
- 3. Dérivés stéroïdes 3-amino substitué selon la revendication 2, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux 35 ou organiques, caractérisés en ce que X représente un groupement40CH,I 3CHet R2 représente un atome d'hydrogène ou*OHÇH3cal r > dans ce cas, R3 ne peut pas représenter un /^Oradical méthyle, acyle, ou un reste dérivé d'un acide amino carboxylique,ii) lorsque à la fois R] représente un radical méthyle, W représente un atome d'hydrogène, R2 représente un radical méthyle etCH,| 3X représente le radical r , dans ce cas, R3 ne peut '\>pas représenter un radical méthyle ou acétyle,iii) lorsque, à la fois, Ri représente un radical méthyle, R2 et W représentent un atome d'hydrogène, X représente un ch3groupement çjj dont l'hydroxyle de configuration/ *OH(S), et le radical amino est en position 3a, dans ce cas, R3 ne peut pas représenter un radical méthyle, acétyle ou glycyle, iiii) lorsque W représente un atome d'hydrogène, Xun radical méthyle.
- 4. L'un des dérivés de formule I selon la revendication 1 dont les noms suivent:45 - le (2S) 2-amino N-/(20S)-20-hydroxy (5a-prégnan-3a-yl/ propanamide,- le (2S) 2-amino N-/(20S)-20-hydroxy (5a)-prégnan-3a-yl/lH-indol 3-propanamide,- le 2-amino N-/(20S)-20-hydroxy-19 nor (5a)-prégnan-50 3a-yl/acétamide,- le 2-amino N-/(20S)-20-hydroxy (5a)-prégnan-3a-yl/ N-méthyl acétamide,ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques.55 5. Procédé de préparation des dérivés de formule I selon la revendication 1, dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène, R3 représente un radical acyle ou alcoxycarbonyle renfermant de 2 à 8 atomes de carbone et W, X, Rj et le trait ondulé ont la signification déjà indiquée, ainsi que de 6o leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisé en ce que l'on fait réagir une amine de formule:H- .XR, '65IIdans laquelle le trait ondulé, W, X et R] ont la signification déjà indiquée, avec un halogénure de formule:Hal-R'3 IIIdans laquelle Hai représente un atome de chlore, de brome ou d'iode et R'3 représente un radical acyle ou alcoxycarbonyle renfermant de 2 à 8 atomes de carbone, et si désiré, on salifie le produit de formule I obtenu.
- 6. Procédé de préparation des dérivés de formule I selon la revendication 1, dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène, R3 représente un radical dérivé d'un acide examiné ou d'un peptide comprenant 2 ou 3 acides a-aminés et W, X, R, et le trait ondulé ont la signification déjà indiquée, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisé en ce que l'on fait réagir une amine de formule:651 056dans laquelle le trait ondulé, W, X et R! ont la signification déjà indiquée, avec un halogénure d'alcoyle Q-C5 ou d'hydroxyalcoyle renfermant de 2 à 5 atomes de carbone et dont l'halogène est un atome de chlore, de brome ou d'iode, j pour obtenir un produit de formule I dans laquelle R2 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou hydroxyalcoyle renfermant de 2 à 5 atomes de carbone et R3 représente un atome d'hydrogène, l'on fait réagir ledit produit avec un halogénure de formule10Hal-R,(IV)IIdans laquelle le trait ondulé, W, X, et R] ont la signification déjà indiquée, avec un a-amino acide ou un peptide comprenant 2 ou 3 acides a-aminés dont la fonction amine est protégée par un groupement facilement clivable, puis traite de façon à éliminer le groupement protecteur et, si désiré, on salifie le produit de formule I obtenu.
- 7. Procédé de préparation des dérivés de formule I selon la revendication 1, dans laquelle R2 et R3 représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou hydroxyalcoyle renfermant de 2 à 5 atomes de carbone et W, X, Rj et le trait ondulé ont la signification déjà indiquée, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides minéraux en organiques, caractérisé en ce que l'on fait réagir une amine de formule:?Hdans laquelle R3" représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou hydroxyalcoyle renfermant de 2 à 5 15 atomes de carbone, ou acyle ou alcoxycarbonyle renfermant de 2 à 8 atomes de carbone et Hai représente un atome de chlore, de brome ou d'iode, et si désiré on salifie le produit de formule I obtenu.
- 9. Procédé de préparation des dérivés de formule I selon 20 la revendication 1, dans laquelle R2 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou hydroxyalcoyle renfermant de 2 à 5 atomes de carbone, R3 représente un radical dérivé d'un acide a-aminé ou d'un peptide comprenant 2 ou 3 acides a-aminés et W, X, R! et le trait ondulé ont 25 la signification déjà indiquée, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisé en ce que l'on fait réagir une amine de formule:H- X3035IIIIdans laquelle le trait ondulé, W, X et R! ont signification déjà indiquée, avec un halogénure d'alcoyle Q-C5 ou hydroxyalcoyle renfermant de 2 à 5 atomes de carbone et dont l'halogène est un atome de chlore, de brome ou d'iode, et, si désiré, on salifie le produit de formule I obtenu.
- 8. Procédé de préparation des dérivés de formule I selon la revendication 1, dans laquelle R2 représente un radical alcoyle Cj—C5 ou hydroxyalcoyle renfermant de 2 à 5 atomes de carbone, R3 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou hydroxyalcoyle renfermant de 2 à 5 atomes de carbone, ou acyle ou acyloxy renfermant de 2 à 8 atomes de carbone et W, X, R] et le trait ondulé ont la signification déjà indiquée, ainsi que de leurs d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisé en ce que l'on fait réagir une amine de formule::a3 ^IIdans laquelle le trait ondulé, W, X et Rj ont la signification déjà indiquée, avec un halogénure d'alcoyle Q-C5 ou hydroxyalcoyle renfermant de 2 à 5 atomes de carbone et dont l'halogène est un atome de chlore, de brome ou d'iode, 40 pour obtenir un produit de formule I dans laquelle R2 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou hydroxyalcoyle renfermant de 2 à 5 atomes ce carbone et R3 représente un atome d'hydrogène, l'on fait réagir ledit produit de formule I avec un a-amino acide ou un pep-45 tide comprenant 2 ou 3 acides a-aminés dont la fonction amine est protégée par un groupement facilement clivable, puis traite de façon à éliminer le groupement protecteur, et, si désiré, on salifie le produit de formule I obtenu.
- 10. Procédé selon la revendication 6 ou 9, caractérisé en 50 ce que la fonction amine de 1 a-amino acide ou des peptide comprenant 2 ou 3 acides a-aminés, mis enjeu, est protégée par un groupement facilement clivable par hydrolyse acide.
- 11. Médicaments, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les dérivés stéroïdes 3-amino substitué de formule I selon55 la revendication 1, ainsi que par leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables.
- 12. Médicaments selon la revendication 11, constitués par les dérivés stéroïdes 3-amino substitué selon l'une des revendications 2 ou 3, ainsi que par leurs sels d'addition avec les60 acides pharmaceutiquement acceptables.
- 13. Médicaments selon la revendication 11, constitués par les dérivés stéroïdes 3-amino substitué selon la revendication 4, ainsi que par leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables.65 14. Médicaments selon l'une des revendications 11,12 et 13, sous forme d'une composition pharmaceutique.651056Dérivés stéroïdes 3-amino substitué et leurs sels, procédés de préparation et médicaments les renfermant.
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