CH653052A5 - Procede de preparation de fusafungine. - Google Patents
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Description
La présente invention concerne un procédé de préparation de la fusafungine, antibiotique d'usage externe pour le traitement des affections de la gorge, à partir d'un nouveau micro-organisme.
La fusafungine et sa préparation à partir de Fusarium lateritium ont été décrites en particulier dans le brevet français N° 1.164.181 et ce micro-organisme a été déposé au Cen-traalbureau Voor Schimmelcultures à Baarn sous le N° CBS 119.63. Par ailleurs, le brevet français 1.392.717 décrit des perfectionnements apportés au procédé de préparation industrielle de la fusafungine, à partier de le même souche avec des rendements améliorés allant do 0,5 à 0,8 g/1. D'autres procédés ont été essayés, mais n'ont pas permis d'améliorer le rendement, car la fusafungine, constituant du corps de fusarium est présente dans chaque souche à une concentration caractéristique.
D'autres souches ont été testées avec un rendement qui n'était pas plus avantageux et des conditions de culture plus difficiles.
L'invention vise à disposer d'une souche qui produise une quantité plus importante de fusafungine de qualité égale, et par le même procédé de préparation. La titulaire a réussi à obtenir une nouvelle souche sur ce critère.
Le but est atteint parce que les anciennes souches donnent, au stade du laboratoire, des rendements de l'ordre de 0,1 à 0,2 g/I de fusafungine tandis que la nouvelle souche donne de 0,6 à 0,9 g/1, soit un rendement jusqu'à 6 fois supérieur. Au stade industriel, on a pu obtenir de 1,8 à 3,6 kg/m3, soit au moins trois à quatre fois plus que selon le brevet 1.392.717.
Le nouvelle souche a été obtenue à partir de la souche CBS 119.63 par dissociation, isolement de colonies, et ensemencement de différents supports.
A partir des spores prélevées sur différents supports susceptibles de contenir des agents mutagènes, des ensemencements sur milieu gélosé ont été réalisés. De ces cultures, des dissociations par dilutions successives sur milieux gélosés ont été effectuées pour obtenir des colonies isolées. Celles-ci on été testées sur milieu de production. Rendement et composition de la fusafungine élaborée ont été déterminés.
La souche mentionnée ci-dessous a été retenue; elle est maintenant stabilisée par lyophilisation sur lait écrémé.
D'après ses caractéristiques, cette souche nouvelle appartient au genre fusarium. Elle a été déposée et identifiée au Centraalbureau Voor Schimmelcultures à Baarn sous le N° CBS 675.80 le 9 juillet 1980 (Oosterstraat 1, Postbus 273,3740 AG Baarn-NL).
La présente souche ne peut être identifiée à aucune des espèces connues et il s'agit d'une nouvelle espèce que la titulaire a appelée Fusarium lateritium Servier.
Etude morphologique:
La souche nouvelle: Fusarium lateritium Servier CBS 675.80 est de couleur sombre, la sporulation est d'aspect spo-rodochium avec des touffes de mycélium aérien - alors que la 5 souche d'origine déposée au Centraalbureau Voor Schimmelcultures à Baarn sous le N° CBS 119.63 est claire, sa culture est lisse et la sporulation de type pionnote.
Etude Génétique:
io La caractéristique biochimique de production importante de fusafongine est transmise génétiquement. Elle caractérise donc un génome différent.
La transmission de ces caractères à travers trois générations successives en les comparant à deux autres souches i5 connues, cultivées simultanément et repiquées sur 3 générations dans des conditions identiques a été vérifiée par le pro-. tocole suivant:
On isole l'espèce sauvage CBS 119.63 conservée sur cognassier-terreau ou acacia-terreau de son milieu de conser-20 vation par passage sur milieu liquide de Scheffer, avant d'ensemencer un tube de gélose enrichi à la farine d'avoine, pour servir de référence.
L'espèce Fusarium latéritium Servier ayant ensemencé directement la gélose avoine, les protocoles suivis pour les 25 trois espèces ont été identiques - isolement d'un élément -ensemencement - à la fin du cycle prélèvement de la majeure partie pour fermentation et analyse, - isolement d'un élément et réensemencement d'une nouvelle gélose.
Le procédé est identique à la fin de la deuxième généra-30 tion pour l'obtention d'une troisième génération.
Les procédures de fermentation ont été identiques pour les 3 générations des 3 souches et ont utilisé le même milieu.
Souche
Production de
fasafungine par litre
de milieu
(en g)
pe 2e 3e
génér.génér.génér.
F. lateritium CBS 119.63
0,1 0,12 0,09
(cognassier-terreau)
F. lateritium CBS 119.63 (acacia-terreau)
0,14 0,17 0,13
F. lateritium Servier CBS 675.80
0,710 0,605 0,826
5o Etude Biochimiques :
La quantité très forte de fusafungine présente, supérieure à toutes les concentrations connues di_ns d'autres souches, constitue une caractéristique biochimique de son originalité. Il a été établi que la fusafungine produite par cette souche 55 est identique à celle produite par les différéntes autres espèces utilisées pour la production de fusafungine - tant par sa coloration son point de fusion que son pouvoir antibiotique et ses spectres d'absorption des ondes éléctromagneti-ques : infrarouge et ultraviolet (voir ci-dessous).
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Préparation de la fusafungine:
La souche de Fusarium latéritium Servier peut être conservée sous forme lyophilisée dans des ampoules scéllées. Le contenu de l'Ampoule lyophilisée peut servier à ense-65 mencer directement un tube de gélose enrichie tel qu'on en trouve dans le commerce ou selon les techniques classiques.
Le mycélium se développe progressivement, et il peut après un cycle total de 15 à 20 jours servir à réensemencer un
3
653 052
autre tube pour obtenir la fermentation. On utilise un milieu composé de la façon suivante:
Saccharose 25 g/1.
Glucose massé 25 g/1.
Nitrate d'ammonium 10 g/1.
Phosphate monopotassique 5 g/1.
Sulfate de magnésium 2,5 g/1.
Le pH spontané est alors de 5,4 à 5,5.
Le milieu est alors stérilisé 30 minutes à 120 °C et son pH passe alors à 4,8-5.
Le milieu est ensemencé puis on fixe sa température à 28 °C.
On assure une aération de 1 litre d'air/min/1 de milieu et on laisse fermenter pendant 95 ± 5 heures - jusqu'à épuisement des Hydrates de carbone.
Après fermentation le mycélium est extrait par un solvant chloré. Le solvant d'extraction est éliminé par évaporation sous pression réduite et le résidu est dissous dans un hydrocarbure duquel il est contrextrait par un alcool aqueux.
La concentration de l'extrait hydroalcoolique provoque la précipitation du produit brut.
La purification est réalisée par traitement d'une solution alcoolique au noir activé spécialement traité pour cet usage. Le produit purifié est recristallisé dans un mélange composé d'alcool éthylique et d'eau.
Caractérisation: P.F. = 128-131 °C
Pouvoir rotatoire: [<x]d =94 à 104 °C (2% CHCb)
5 Spectre IR (u): 3,4 5,8 6,0 6,8 7,3 7,7 8,0 8,5 9 9,2 10 11,6
L'invention comprend aussi une culture biologiquement pure de Fusarium lateritium Servier dont les caractéristiques io correspondent à celles de la souche identifiée sous le N° CBS 675.80 et qui peut aussi produire la substance antibiotique par fermentation dans un milieu nutrifif.
La souche objet de l'invention peut être utilisée pour la préparation de composés d'origine biologique notamment de 15 la fusafungine qui peuvent être utilisés dans l'industrie pharmaceutique, cosmétique ou alimentaire et constituer un médicament, un aliment, un adjuvant, etc.
On peut faire muter la souche employée selon cette invention par des agents de mutation artificielle connue: l'ultravio-20 let et les rayons X et diverses substances chimiques, telles que les nitrosoguanidines la mitomycine etc. et tous les mutants obtenus qui sont capables de produire la substance antibiotique fusafungine peuvent être utilisés dans l'exécution de la présente invention.
G
Claims (3)
1. Procédé de préparation de la fusafungine, caractérisé en ce que l'on cultive la souche de Fusarium lateritium, identifiée sous le N° CBS 675.80, puis on extrait le mycélium par un solvant organique, on évapore le solvant, on dissout le résidu dans un hydrocarbure, on contre-extrait par un alcool aqueux et on concentre l'extrait hydroalcoolique pour précipiter le produit brut recherché.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la culture est effectuée sous aération de 1 litre d'air/mn/1 de milieu jusqu'à épuisement des hydrates de carbone.
2
REVENDICATIONS
3. Souche de Fusarium lateritium, identifiée sous le N° CBS 675.80, pour la mise en œuvre du procédé selon la revendication 1.
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