CH654483A5 - Arzneimittel-praeparat zur besserung von krebssymptomen. - Google Patents

Description

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PATENTANSPRUCH Arzneimittel-Präparat zur Besserung von Krebssymptomen, welches den Fettstoffvvechsel und die Appetitlosigkeit von mit Tumoren behafteten Patienten bessert durch Hemmung der fördernden Wirkung von Toxohormon L. welches fettabbauende Wirksamkeit auf den Fettabbau ausübt, dadurch gekennzeichnet, dass das Präparat als wirksame Komponente einen Extrakt von einer oder mehreren rohen Drogen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Astragali ra-dix, Cinnamomi cortex, Rehmanniae radix, Paeoniae radix, Cnidii rhizoma, Atractylodis lanceae rhizoma, Angelicae radix, Ginseng radix, Hoelen und Glycyrrhizae radix, in Wasser oder einem wässerigen organischen Lösungsmittel enthält.

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Arzneimittel-Präparat zur Besserung von Krebssymptomen. Insbesondere bezieht sich die vorliegende Erfindung auf ein Arz-neimittel-Präparat zur Besserung von Krebssymptomen, welches den Fettstoffwechsel und die Appetitlosigkeit von mit Tumoren behafteten Patienten bessert durch Hemmung der fördernden Wirkung von Toxohormon L, welches fettabbauende Wirksamkeit auf den Fettabbau ausübt, welches Präparat dadurch gekennzeichnet ist, dass es als wirksame Komponente einen Extrakt von einer oder mehreren rohen Drogen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Astragali radix, Cinnamomi cortex, Rehmanniae radix, Paeoniae radix, Cnidii rhizoma, Atractylodis lanceae rhizoma, Angelicae radix, Ginseng radix, Hoelen mit Glycyrrhizae radix, in Wasser oder einem wässerigen organischen Lösungsmittel enthält.

Toxohormon L ist ein saures Protein vom Molekulargewicht etwa 70'000, welches aus menschlichen Ascites hepato-ma isoliert wird, die unter adiposem Gewebe leiden, und ist ein Faktor zur Förderung des Fettabbaues. Toxohormon L erzeugt Anorexie, wenn es in den cerebralen Ventikel von Ratten injiziert wird, und es wird als ein primärer Faktor für den Adiposeabbau in einem Körper bei canceröser Cachexia betrachtet [Cancer Res; 41,184 bis 288 (1981)].

Es wurde gefunden, dass ein Extrakt in Wasser oder einem wässerigen organischen Lösungsmittel von einer oder mehreren rohen Drogen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Astragali radix, Cinnamomi cortex, Rehmanniae radix, Paeoniae radix, Cnidii rhizoma, Atractylodis lanceae rhizoma, Angelicae radix, Ginseng radix, Hoelen und Glycyrrhizae radix, die Förderung des Adiposeabbaus und der Anorexie, welche durch Toxohormon L hervorgerufen werden, hemmt.

Der erfindungsgemässe Extrakt in Wasser oder wässerigem organischen Lösungsmittel kann erhalten werden durch Extraktion von einer oder mehreren rohen Drogen, ausgewählt aus Astragali radix, Cinnamomi cortex, Rehmanniae radix, Paeoniae radix, Cnidii rhizoma, Atractylodis lanceae Rhizoma, Angelicae radix, Ginseng radix, Hoelen und Glycyrrhizae radix mit Wasser oder einem wässerigen organischen Lösungsmittel, wie wässerigem Alkohol, Filtrieren des erhaltenen Extraktes und Trocknen mittels üblicher Trocknungsmittel, wie Sprühtrocknen, Gefriertrocknen oder Konzentrationstrocknen.

Der Extrakt kann erhalten werden durch Extrahieren eines Gemisches von einem oder mehreren der genannten Drogen oder durch Mischen des Extraktes nach Extraktion jeder einzelnen rohen Droge. Der Extrakt kann bei Zimmertemperatur oder unter Erwärmen hergestellt werden, wobei ein Erwärmen aus 80 bis 100 C bevorzugt wird. Der Extrakt kann als solcher verwendet werden oder zu Pulver, Granulat, Tabletten oder Kapseln verarbeitet werden, unter Vermischen mit üblichen Trägern und Zusätzen. Der Extrakt kann auf Wunsch auf übliche Weise, wie Dialyse und Chromatographie, gereinigt werden. Die Erzeugung des obigen rohen 5 Drogenextraktes wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben.

In den beiliegenden Zeichnungen stellt:

Fig. 1 einen Vergleich der Wirkung des trockenen Präparates auf Anorexia von AH 130 -Acites-Hepatoma enthal-lo tenden Ratten bei einer Gruppe mit normaler Futteraufnahme und einer Gruppe mit drogenvermischter Futteraufnahme,

Fig. 2 das gesamte Cholesterol,

Fig. 3 den Blutdruck,

i5 Fig. 4 die Zunahme an Körpergewicht dar.

Präparation 1

Wasser (285 ml) wurde zu einem Gemisch von Astragli radix, Cinnamomi cortex, Rehmanniae radix, Paeoniae ra-20 dix, Cnidii rhizoma, Atractylodis lanceae rhizoma, Angelicae radix, Ginseng radix und Hoelen, je 3 g, sowie 1,5 g Gly-cerrhizae radix, zugesetzt und das Gemisch wurde zur Extraktion während 1 Stunde bei 100 °C erhitzt. Der erhaltene Extrakt wurde filtriert und sprühgetrocknet, wobei ein trok-25 kener Pulverextrakt erhalten wurde (2,3 g).

Präparation 2 Wasser (150 ml) wurde zu Angelicae radix (15 g) zugesetzt und zur Extraktion während 1 Stunde auf 100 °C er-30 hitzt. Der Extrakt wurde filtriert und getrocknet, wobei 1,4 g trockener Extrakt erhalten wurden.

Präparation 3

In Präparation 2 wurde Angelicae radix durch Anstragali 35 radix (15 g) ersetzt, um einen trockenen Pulverextrakt (1,8 g) zu erhalten.

Präparation 4 In der Präparation 2 wurde Angelicae radix durch Gin-40 seng radix (15 g) ersetzt, um den trockenen Pulverextrakt (1,7 g) zu erhalten.

Präparation 5

In der Präparation 2 wurde Angelicae radix durch Hoe-45 len (15 g) ersetzt, um den entsprechenden trockenen Pulverextrakt (0,6 g) zu erhalten.

Präparation 6

In der Präparation 2 wurde Angelicae radix durch Cnidii so rhizoma (15 g) ersetzt, um den trockenen Pulverextrakt (1,4 g) zu erhalten.

Präparation 7 In der Präparation 2 wurde Angelicae radix durch Cin-55 namomi cortex (15 g) ersetzt, um den trockenen Pulverextrakt (1,8 g) zu erhalten.

Versuchsergenisse, welche die hemmende Wirkung des vorliegenden Präparates auf die fördernde Wirkung von Toxohormon L auf den Adipose-Abbau zeigen, wurden wie 60 folgt erhalten:

Adipose-Gewebescheiben (100 mg) der Epididymides von Wister-Ratten, männlich, vom Körpergewicht 150 bis 180 g, wurden in Krebs-Riger-Carbonatpuffer (pH 7,4) suspendiert.

65 Ascites, gesammelt von Hepatitis-Patienten (Toxohormon L) (0,1 ml), Dialysat (0,1 ml) der überstehenden Lösung, welche durch Zentrifugieren des Drogenmittels aus einem der Beispiele 1 bis 7. gelöst in Wasser (20 mg . ml), 5%

3

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Rinderserumalbumin (0,5 ml) und 0,1 Millimol CaCl2 erhalten wurde, wurden zugesetzt, um das Endvolumen auf 1,0 ml einzustellen und dieses Gemisch wurde bei 37' C während 2 Stunden inkubiert, worauf die freigesetzte Fettsäure nach der Methode von Dole gemessen wurde. Die Resultate sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt.

Die Tabelle zeigt die Wirkung des vorliegenden Drogenextraktes, erhalten in den Präparationen 1 bis 7, auf die Wirkung des Adipose-Abbaues durch Toxohormon L im Vergleich mit einer Kontrollgruppe ohne Zusatz der Droge. Wie aus der Tabelle ersichtlich ist, hemmt der erfindungsgemässe Drogenextrakt die fördernde Wirkung von Toxohormon L auf den Adipose-Abban.

Tabelle

Dosis freie Fett- Inhibitions-

(ml) säure Verhältnis

(uEq/ml R. M.)

Kontrolle

4,5

Präparat aus Prä

paration 1

0,1

0,0

100,0

Präparat aus Prä

paration 2

0,1

2,7

40,0

Präparat aus Prä

paration 3

0,1

3,3

26,7

Präparat aus Prä

paration 4

0,1

2,9

35,6

Präparat aus Prä

paration 5

0,1

1,5

66,7

Präparat aus Prä- .

paration 6

0,1

0,0

100,0

Präparat aus Prä

paration 7

0,1

3,6

20,0

Die Versuchsresultate der Wirkung der erfindungsgemäs-sen Präparate zur Besserung der durch Krebs erzeugten Anorexie wurden wie folgt erhalten:

AH 130 -Ascites-Hepatoma wurde in Donryu-Ratten, männlich, 4 Wochen alt, eingeimpft, und die Ratten wurden mit normalem Futter (pulverisiertes Clea-Futter) oder mit einem Futter, welches mit einem gemäss Präparation 1 erhaltenen Drogenextraktes (pulverisiertes Clea-Futter wird mit 100 mg /kg des Drogenextraktes vermischt, welches Gemisch im folgenden als drogengemischtes Futter bezeichnet wird) gefüttert.

Die Futteraufnahme wurde sowohl für die Gruppe mit dem Normalfutter wie für die Gruppe mit dem drogenvermischten Futter gesessen.

Das Resultat ist in Figur 1 dargestellt. Fig. 1 zeigt die Wirkung von normalem Futter und von Futter, welches mit dem erfindungsgemässen Drogenpräparat vermischt war, auf die Anorexie bei Ratten, welche mit AH 130 -Ascites-Hepatoma geimpft waren. Wie aus Fig. 1 ersichtlich ist, verhütet das erfindungsgemässe Drogenpräparat die durch Ascites-Hepatoma erzeugte Anorexie.

Die akute Toxizität des erfindungsgemässen Drogenpräparates, wie es in den obigen Präparationen 1 bis 7 erhalten wurde, wurde untersucht, indem diese Präparate täglich oral an ddY-Mäuse, männlich und an Wister-Ralten, männlich, verabreicht wurden. In einer oralen Verabreichung von 15 g/

kg trat kein Todesfall ein, was die niedrige Toxizität und die hohe Sicherheit des erfindungsgemässen Präparates zeigt.

Unter Berücksichtigung der experimentellen Daten und der Resultate der Bestimmung der akuten Toxizität wird eine wirksame Dosierung für das Präparat von 2 bis 10 g in einer Dosis, dreimal täglich für Erwachsene empfohlen, doch hängt diese Dosierung von Alter, dem Körpergewicht und dem Krankheitszustand des Patienten ab.

Klinische Untersuchungen:

Krebspatienten, welche einer chirurgischen Operation unterzogen worden waren, wurden in zwei Gruppen eingeteilt, wobei Gruppe A für die Verabreichung des erfindungsgemässen Präparates zusammen mit einer Antitumormittel-Therapie und Gruppe B ohne Verabreichung des erfindungsgemässen Präparates nur mit der Antitumormittel-Chemo-therapie behandelt wurden.

Die Erkrankungsfälle bezogen sich auf Krebs des Eso-phagus, Magenkrebs, Darmkrebs und andere.

Das Drogenpräparat wurde oral verabreicht, 7,5 g dreimal täglich vor den Mahlzeiten während 12 Wochen, mit Beginn einer oder zwei Wochen nach der Operation.

Figur 2 zeigt die Veränderungen des Gesamtcholesterols im Blut, in welchem eine Zunahme des Cholesterols in der Gruppe A beobachtet wurde.

Figur 3 zeigt eine Veränderung des Blutdruckes. Eine Erhöhung des Blutdruckes wurde in der Gruppe A beobachtet.

Figur 4 zeigt die Zunahme an Körpergewicht. In Gruppe B wurde 4 Wochen nach der Operation eine schwache Zunahme beobachtet. Nach 20 Wochen wurde jedoch keine Erholung beobachtet. In Gruppe A erholte sich das Körpergewicht auf praktisch dieselbe Höhe wie vor der Operation nach 12 Wochen Verabreichung des Präparates.

Die folgenden Beispiele illustrieren die vorliegende Erfindung.

Beispiel 1

200 g des in den Präparationen 1 bis 7 erhaltenen Drogenpräparates wurden mit 89 g Lactose und 1 g Magnesium-stearat vermischt. Das Gemisch wurde in einer Tablettiermaschine zu Tabletten mit 20 mm Durchmesser und etwa 23 g Gewicht tablettiert. Die Tabletten wurden mit einem Oscilla-tor vermählen, verarbeitet und gesiebt, um ein Granulat mit 20 bis 50 Mesh-Partikeln zu erhalten. Dieses Granulat wurde dreimal täglich in Dosen von 3 bis 15 g (entsprechend 2,07 bis 10,34 g des Drogenpräparates) eingenommen.

Beispiel 2

Das in den Präparation 1 bis 7 erhaltene Drogenpräparat (200 g) wurde mit feiner kristalliner Cellulose (20 g) und Magnesi umstearat (5 g) vermischt. Das Gemisch wurde zu Tabletten von 7 mm Durchmesser und 225 mg Gewicht tablettiert. Eine Tablette enthielt 200 mg des jeweiligen Drogenpräparates.

Das Präparat wurde in Dosen von 10 bis 50 Tabletten auf einmal, dreimal täglich eingenommen.

Beispiel 3

Das in den Präparationen 1 bis 7 erhaltene Drogenpräparat (500 mg) wurde in hart Kapseln eingekapselt. Das Präparat wurde in Dosen von 4 bis 20 Kapseln pro Mahl dreimal täglich eingenommen.

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2 Blatt Zeichnungen