CH660306A5 - Wasserloesliche pharmazeutische zusammensetzungen auf der basis von salzen der (-)cis-1,2-epoxypropylphosphonsaeure mit aminosaeuren. - Google Patents
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Description
660 306
Claims (3)
1. Wasserlösliche pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend ein Salz der (—)cis-l,2-Epoxypropylphosphon-säure mit Aminosäuren, dadurch gekennzeichnet, dass sie einen Überschussgehalt der nicht in Salz übergeführten Aminosäure aufweisen.
2. Zusammensetzungen nach Anspruch 1, enthaltend das Salz der (—)cis-l,2-Epoxypropylphosphonsäure mit Argi-nin, dadurch gekennzeichnet, dass sie einen Überschussge- : halt von nicht in Salz übergeführtes Arginin aufweisen.
3. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie überschüssige Aminosäure im Molverhältnis von 0,4 bis 0,8, vorzugsweise etwa 0,6 enthält.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf pharmazeutische Zusammensetzungen mit antibiotischer Aktivität, die auf parenteralem Wege oder doch in Lösungsform verabreichbar sind.
In den Italienischen Patentanmeldungen Nr. 41 002 A/78 und 26 304 A/78 sind Salze der Formel I
. A
beschrieben, worin A eine Aminosäure, wie z.B. Lysin, Arginin, Ornithin, Cystein, Methionin, Glycin, Cholin, Alanin, Betain usw., ist, während der anionische Teil von der (—)cis-1,2-Epoxypropylphosphonsäure beigesteuert wird, eine Verbindung, die auch unter der Bezeichnung Phosphomycin bekannt ist und in der Human- und Veterinärtherapie aufgrund ihrer antibiotischen Eigenschaften verwendet wird.
Insbesondere hat sich das Salz von Phosphomycin als mit unerwarteten und günstigen therapeutischen Eigenschaften ausgestattet erwiesen.
Die Verbindungen I werden nach den in den genannten Patentanmeldungen beschriebenen Verfahren durch Umsetzen von praktisch äquimolaren Mengen der (—)cis-l.,2-Epoxypropylphosphonsäure und der Aminosäure, vorzugsweise in wässriger Lösung oder in wässrig-alkoholischer Lösung mit Methyl- oder Ethylalkohol, hergestellt.
Die so erhaltenen Verbindungen haben sich jedoch als sehr wenig löslich erwiesen, so dass ihre parenterale Verabreichung (endovenös) und in Form von Lösungen problematisch wird. Andererseits sind solche Verabreichungswege in der klinischen Praxis für Antibiotika-Therapie sehr häufig.
Nun wurde gefunden, dass die Verbindungen I, und insbesondere die Verbindung I, in der A Arginin bedeutet, in angemessener Weise zu wasserlöslichen Zusammensetzungen mit einer Löslichkeit in Wasser zwischen 10 und 20 Gew./ Vol.-% formuliert werden können, indetti man eine angemessene Überschussmenge der salzbildenden Aminosäuren entweder während der Herstellung der Salze oder direkt vor dem abschliessenden Konditionieren in pharmazeutische Form zugibt.
Vorzugsweise wird die Aminosäure im Molverhältnis zwischen etwa 0,4 und etwas 0,8 und noch bevorzugter zu etwa 0,6 zugegeben.
Die pH-Werte der erfindungsgemäss erhaltenen Lösun-s gen liegen bei physiologisch annehmbaren Werten, d. h. zwischen etwa 6,9 und 7,4.
Gegenstand der Erfindung sind demnach wasserlösliche pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend ein Salz der (—)cis-1,2-Epoxypropylphosphonsäure mit Aminosäu-lo ren, dadurch gekennzeichnet, dass sie einen Überschussgehalt der nicht in Salz überführten Aminosäuren aufweisen.
Bevorzugt wird ein Salz der (—)cis-l,2-Epoxypropyl-phosphonsäure mit überschüssigem Arginin.
Die Zusammensetzungen enthalten überschüssige Ami-i5 nosäure im Molverhältnis von 0,4 bis 0,8, vorzugsweise etwa 0,6.
Wie bereits erwähnt, zeichnen sich die Formulierungen des Phosphomycins, die den Gegenstand der vorliegenden Erfindung bilden, erhalten durch Salzbildung mit Amino-20 säuren und einen Überschuss der selben und/oder anderer Aminosäuren enthaltend, durch erhöhte Wasserlöslichkeit, die der analoger Salze überlegen ist, und durch die Möglichkeit aus, durch auch orale Verabreichung stärker erhöhte und stärker verlängerte Blutwerte des Antibiotikums in sei-25 ner aktiven Form zu erhalten. Zudem entwickeln die erfin-dungsgemässen Zusammensetzungen — in Bezug auf andere Salze des Phosphomycins — einen gesteigerten Tropismus für einige Organe, wie die Lunge und die Niere. Anderseits werden die günstigen toxikologischen Eigenschaften des 30 Phosphomycins in keiner Weise beeinträchtigt, auch nicht sein breites antibakterielles Spektrum.
Die erfindungsgemässen injizierbaren pharmazeutischen Zusammensetzungen können natürlich andere geeignete Ex-cipientien enthalten, deren Verwendung herkömmlich und 35 dem Fachmann dieser Technik gut bekannt ist, ebenso, wie auch die Bedingungen der Sterilität, Apyrogenizität und Iso-tonizität, die solche Zusammensetzungen für die vorgesehene Verwendung erfüllen müssen.
Es ist auch möglich, flüssige orale pharmazeutische Zu-40 sammensetzungen herzustellen, wie Sirupe, trinkbare Lösungen, Brausepulver usw.
Im Falle parenteraler Verabreichung enthalten die erfindungsgemässen Zusammensetzungen 0,1 bis 0,5 des aktiven Prinzips, während sie im Falle oraler Verabreichung 0,5 bis 45 1 g des aktiven Prinzips enthalten.
Die tägliche Dosierung hängt natürlich von der Art der Diagnosen, der Schwere, dem Zustand und dem Gewicht des Patienten ab.
In der folgenden Tabelle sind beispielhaft, nicht be-50 schränkend, wasserlösliche Aminosäuren angegeben, die in der jeweiligen Menge verwendet wurden, und die Löslich-keitsergebnisse und die erzielten pH-Werte.
Tabelle
55 Pharmazeutische Zusammensetzungen, die Phosphomycin-Salz des Arginins (1:1) und Aminosäuren im Überschuss enthalten
Aminosäuren
Molverhältnis Löslichkeit g% pH
60 ■
Arginin Arginin Lysin Ornithin
0,5 0,72 0,55 0,65
10 13
9
11
6,93 7,1 7,00 7,34
65
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