JPS6160660A

JPS6160660A - ベンズイミダゾ−ル誘導体およびその製造法ならびにこれを含有する抗潰瘍剤

Info

Publication number: JPS6160660A
Application number: JP59182400A
Authority: JP
Inventors: Susumu Okabe; 進岡部; Masaru Sato; 勝佐藤; Tomio Yamakawa; 富雄山川; Yutaka Nomura; 豊野村; Masatoshi Hayashi; 正敏林
Original assignee: Nippon Chemiphar Co Ltd
Current assignee: Nippon Chemiphar Co Ltd
Priority date: 1984-08-31
Filing date: 1984-08-31
Publication date: 1986-03-28
Also published as: JPH0430953B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は新規なベンズイミダゾール縫導体、更に詳＃ｌ
ｌＫ、は欠の一般式（Ｉ）（式中、Ｒ１及びＲ，は水素原子又は低級アルキル基を
、几１は水素原子又は低級アルコキシ基金示す）で表わされるベンズイミダゾール誘導体及びその製造法
並びにこれを含有する抗潰瘍剤に関する。

〔従来の技術〕

従来、Ｈ＋　Ｋ　Ａ　ＴＰａｓ＊は冑細胞における最終
的な胃酸分泌機構であることは当該分野にふ１いて周知
でありｌ：　５ｃａｎｄ、Ｊ、Ｇａａｔｒｏ＠ｎｔｅｒ
ｏｌ、ｓ１４．１３１〜１３５　（Ｉ９７９））、Ｈ＋
？＾ＴＰａ口阻害作用を有する物質としてノリニウムブ
ロマイドが知られている（　Ｐｒｏｃｅ＠ｄｌｎｇｏｆ
　ｔｈ＠８ｏｃｌ＊ｔｙ　ｆｏｒ　Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎ
ｔａｌ　Ｂｉｏｌｏｇｙａｎｄ　Ｍ＠ｄｌｃｌｎｓ　ｌ
ｌ　７２　ｅ　３０８〜３１５（Ｉ９８３））。

一方、２−（２−（３，５−ジメチル−４−メトキシ）
−ビリゾルメチルスルフィニル〕−（５−メトキシ）−
ベンズイミダゾール〔オメｆンゾール〕はＨ”＋に＋λ
ＴＰａａａ阻害作用を有する抗潰瘍剤として開発されて
いる〔＾ｍ、Ｊ、ｏｆ　Ｐｈｙｍｌｏｆ、２　４５　　
、Ｇ６４−Ｇ７１（Ｉ９８３）］。

〔発明が解決しようとする問題点〕

従って、優れた五十ＫＡＴＰａｓ＊阻害作用を有する新
規な化合物の提供が望まれている。

〔問題点を鵡決す゛るための手段〕

斯かる夾ｆＮにおいて、不発明者らは鋭意研究を行った
結果、（Ｉ）式で表わされる新規なベンズイミダゾール
誘導体が％異的なＨ＋ＫＡ’ｌ’Ｐａｓ・阻害作用に基
くシれた胃酸分泌抑制作用を有することを見出し、本発
明を完成した。

従って、本発明は抗潰帛剤として有用なベンズイミダゾ
ール誘導体（Ｉ）を提供するものである。

ま次、本発明はベンズイミダゾール誘導体（Ｉ）を製造
するための新規な方法を提供するものである。

更にま九、本発明はベンズイミダゾール誘導体（Ｉ）を
有効成分として含有する抗潰瘍剤を提供するものである
。

本発明のベンズイミダゾール縛導体（Ｉ）は、例えば、
次の反応式に従って、２ニメルカゾトペンズイミダゾー
ル類（Ｉ）に２−アミノベンシル化合物１　’に反応せ
しめて化合物（ＩＹ）となし、次いでこれ′ｔ″酸化す
ることにより製造される。

ル（ＩＹ）（式中、Ｘは反応性基を示Ｌ％Ｒ１−Ｒ１は前記と同じ
）本発明方法の原料（ｎ）はすでに公知の化合物テｓａ、
例えばＯｒｇ、５ｙｎｔｈ、第３０巻、第５６頁に記載
の方法によって製造される。また原料（Ｉ）のＸで表わ
される反応性基としては、塩素、臭素等のノーログン原
子、メチルスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキ
シ基等のスルホニルオキシ基を挙げることができ、例え
ば、Ｘが塩素原子の化合物はＪ、Ｃｈｅｗ。

Ｓｏａ、９８〜１０２（Ｉ９４２）Ｉｃ記載の方法によ
って製造される。これらは塩の形で反応に供することも
できる。

化合物（川）と化合物（Ｉ）又はその塩との反応ハ、ト
ルエン、ベンゼン、エタノール、ア七トン等の不活性溶
媒中、室温ないし還流下の温度で、３０分ないし２４時
間攪拌すること罠よって行われる。この際、ＮａＯＨ，
ＫＯＨ。

Ｋ、ＣＯｓ％ＮａＨｃＯ３等のアルカリ剤を存在せしめ
て、生成する酸を受容するのが好ましい。

化合物（ＩＩＹ）のオキノ化は常法によって行うことが
でき、例えば過酸化水素、ｍ−クロル過安息香酸等の有
機過酸、メタ過ヨク累敏ソーダ等の酸化剤を使用して、
化合物（ＩＹ）を酸化すればよい。反応は、クロロホル
ム、ジクロルメタン、メタノール、酢酸エチル等の不活
性溶媒中、−３０℃〜５０℃、好ましくは一１５℃〜５
℃の温度で行われる。

ρｒくして得られる本発明化合物（Ｉ）の代表的化合物
について薬理効果を試験した結果は次のとおりである。

（Ｉ）　　Ｈ＋　Ｋ　ＡＴＰａｍ＊阻害作用Ｆｏｒｌら
の方法（Ｊ、Ａｐｐｌｉｅｄ　Ｐｈｙｊｌｏ＋、３２　
。

７１４〜７１７（Ｉ９７２））に従い、ウサギ胃粘膜の
Ｔｓ酸酸分泌細胞金離し、）ｌ　−１−Ｋ　ＡＴ　Ｐａ
ｇｅを含むベシクルはフィコールの不連続密度勾配中で
遠心分離することにより調製し次。５ｍＭイミダゾール
緩衝液（ｐＨ６，０）、試験物質２×１叶４Ｍを含む溶
液０．５１ｎｔ中で酢索ｔ−呈温で２５分間インキユベ
ートシ次のち、３７℃に移しさらに５分間放置した。４
Ｉ！ＩＭ塩化１グネシウム、８０ｍＭイミダゾール緩衝
液（ｐＨ７，４）、２０ｍＭ塩化カリウム及び４　ｍＭ
ＡＴＰを含む溶液０．５−を加えて、３７℃で１５分間
反応させたのち、２４％トリク゛ロル酢ｅ１１ｎｔを加
えて反応を止め、遊離した無機リン’ｊｉＴａｕａｉｋ
ｙおよびＳｈｏ　ｒｒの方法（Ｊ、Ｒｉａｌ。

Ｃｈ＠ｍ、、２０２−６７５−６８５（Ｉ９５３））Ｋ
従って定量した。Ｋ依存性ＡＴ　Ｐａ　＃＠活性は１塩
化カリウムを含まない時の活性を差し引いて求め次。そ
の結果をｍｘ表に示す。尚化合物ｌは比較化合物である
。

ｊｇ１表（２ン　青酸分泌抑制作用常法（５ｈａｙ＋Ｈ，ａｔ　ａｌ、、Ｇａｍｔｒｏｅｎ
ｔ＠ｒｏｌｏｇｙ＋土、　４３−ａＢ（Ｉ９４５））に
従い体重２００〜２５０ｔのＤｏｎｒｙｕ系雄性ラット
を２４時間絶食後〔水の摂取は自由〕、エーテル麻酔下
で開腹し、幽門部を結紮し、被検化金物を十二指腸内に
投与した。４時間後に動物を殺し、胃を散り出し胃液を
採取した。酸度（人ｃ１ｄ　ｏｕｔｐｕｔ　）は、自動
滴定装置を用い、Ｑ、　ｌ　Ｎ　ＮａＯＨでｐＨ７，０
まで滴定し得られた値を、同様に処置し九が但し被検化
合物を与えていない対照動物の値と比較した。−ｆ：の
結果を第２表に示す。

第２表（３）　急性毒性試験体重２３９がら２６２のＩＣＲ系雄マウスに本発明化合
物４ｔ″経口投与し、３日間観察し九結果、ＭＬＤは１
０００岬／　Ｌｙ以上であった。

本発明化合物（Ｉ）は経口、非経口のいずれにおいても
投与できる。経口投与剤の剤型としては、例えば錠剤、
カプセル剤、散剤、顆粒剤訃よびシロップ剤等があげら
れ、非経口投与剤の剤型としては、注射剤等があげられ
る。これらの調製には、通常の賦形剤、崩壊剤、結合剤
、滑沢剤、色素、希釈剤などが用いられる。賦形剤とし
ては、ブドウ糖、乳糖などが、崩壊剤としてはデンプン
、カルホ′キシメチルセルロースカルシウムナトが、滑
沢剤としてはステアリン酸マグネシウム、タルりなどが
、結合剤としてはヒドロキシゾロビルセルロース、ゼラ
チン、ポリビニルピロリドンなどが用いられる。

投与量は、通常成人において、注射剤で１日約１１９〜
５０ｊＩｖ％経口投与で１日約１０ｑ〜５００ｑである
が、年令、症状等により増減することができる口〔実施例〕次に実施例を挙けて本発明を説明する。

参考例１（Ｉ）　　２−ぺ／ゾルチオベンズイミダゾール：２−
メルカデトベンズイミ〆ゾール５ｔ・、ペンシルクロラ
イド４．２　ｆ　ｔ−ＮａＯＨ１，４７２の水５１ｎｔ
−エタノール５０１ｎｔ溶液中に加え、１時間加熱還流
した。反応混合物を氷水中に注ぎ、析出した結晶を７取
し、７．７ｔ。

（９６％）の粗い結晶金得次。エタノールより再結晶し
５．９２の無色針状晶を得た。ｍｐ：１８４℃。

（Ｍ）　　２−ペンシルスルフィニルベンズイミダゾー
ル：２−ペンシルチオベンズイミダゾール４．５ｆｔ／ロロ
ホルム３０−に’８％　Ｌ、ｍ　−／　。

ル過安息香酸（純度７０％）４．６ｆｔ−０℃以下で少
しずつ加え九。さら１ｃ２０分攪拌後、析出し次結晶を
戸別し、Ｐ液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液、チオ硫酸ナトリ
ウム浴液及び飽和食塩水で洗浄し、芒硝で乾燥した。溶
媒全減圧留去し、４．３９の粗結晶を得九。エタノ１ル
４３−より再結晶し、′２．．ｏｆの２−ペンシルスル
フィニルベンズイミダゾールを無色結晶として得た。ｒ
ｎｐ：１６９−１７０℃ 実施例１（＋）２−（２−アミノペンシルチオ）ベンズイミダゾ
ール：２−７ミノベンシルクロライド・塩酸塩１．８ｔ％２−
メルカゾトベンズイミダゾール１、５　ｆ　ｔ−エタノ
ール４０−に溶解し、調光しなから室温で２３時間攪拌
した。析出し次粉末ｔＦ取し、エタノール、エーテルで
洗浄後、メタノール−エーテルより再結晶して２−（２
−アミノペンシルチオ〕ベンズイミダ・ゾール塩酸塩１
８ｆを無色粒状晶として得た。

ｍｐ：２０７℃（分解）。

（ｉ）２−（２−アミンペンシルスルフィニル）ベンズ
イミダゾール：２−（２−アミノペンシルチオ）ベンズイミダゾール・
塩酸塩１Ｆを氷冷水に溶解し、炭酸水素ナトリウム５１
２１９で中和し、クロロホルムで抽用した。クロロホル
ム溶液を飽和食塩水で洗浄し、芒硝で乾燥後、室温で溶
媒を減圧留去し、得られ九２−〔２−７ミノベンゾルチ
オ〕ベンズイミダゾール０．５２をりｇロホルム３０ｄ
、メタノール３ゴの混液に溶解し次。この溶液を一１Ｏ
℃に冷却してｍ−クロル遇安息香酸（純度７０％）Ｑ、
４ｆ金少量ずつ加え、同温度にて１０分遣拝した。

析出した微黄色粉末を７取し、エーテルで洗浄後、メタ
ノール−エーテルで再結晶して２−（２−７ミノペンシ
ルスルフイニル）ヘンズイミダゾールを白色結晶性粉末
として０．３３２を得た。ｍｐ　：　ｌ　５０℃（分解
）。

（ｍ　ｒ　８　Ｈ１１ｒ　Ｏｎ　＆　ｔ　Ｉ　（！　　
ｐ　ｒ　Ｏｔ　Ｏｎ　ｍ　　）実施例２（＋１２−（２−メチルアミノベンシルチオ〕べ／ズイ
ミダゾール：２−メルカゾトベンズイミダゾール１．８ｔｓ２−メチ
ルアミノベンシルクロライド・ｔｆ［塩２．５ｆｔ−エ
タノールｌ〇−中３０分中温０攪拌した。エーテル１ｏ
１ｎｔｔ−加え、析出した結晶ｔ？７’取し、エーテル
で洗浄して２−（２−メチルアミノ−ベンシルチオ）ペ
ンズイ（ダゾール・塩酸塩３．５？（８５％）ｔ−得た
。

さらに、この結晶を酢酸エチルに１１！濁させ、飽和Ｎ
ａＨＣＯ３溶液を加えて中和し、有機層を食塩水で洗浄
後で硝で乾燥した。溶媒ｔｌ−誠圧留去後、残渣をアセ
トニトリルより再結晶し、２−（２−メチルアミノベン
シルチオ）ベンズイミダゾールを無色結晶として１．８
．７ｔ（６８％）得た。ｍｐ　：　Ｌ　Ｑ　７−１０８
℃。

（ｉ）２−（之−メチルアミノベンシルスルフィニル）
ベンズイミダゾール２−（２−メチルアミノペンシルチオ〕ペンスイミダゾ
ール１．０Ｐｆｅクロロホルム２〇−に溶解し、−１０
℃に冷却後、ｍ−クロル過安息香酸（純度７０％）０．
８７？ｆｃ少址丁つ加えた。さらに同温度で１０分攪拌
後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液及び飽和食塩水で洗浄後、芒
硝で乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をアセトニトリ
ルより再結晶して０．４３ｆの２−（２−メチルアミノ
ベンシルスルフィニル）ベンズイミダゾールを白色結晶
性粉末として得九。ｍｐ：１２２．５−１２４°℃。

ＫＢｒ。

ＩＲＩＩ　　　、ｔｘ−’　３２２０ｔ１６００＋１５
００＊１４３５ｔｍ＆Ｘ１４００．１３０５，１２６５，１０４５ＩＨ−ＮＭＲ
（ＣＤＣ４）：δ２−５２（ａ、３氾、ＮＣＨ３）ｐｒ
ｏｔｏｎｓ　）実施例３（Ｉ１２−（２−ジメチルアミノペンゾルチオ）ベンズ
イミダゾール：２−メルカグトベ／ズイミダゾール４，７３ｆをエタノ
ール１５０ｆｎｔに溶解し、２−ゾメチルアミノベンゾ
ルクａｎｙイド・塩ｔｌ！塩６．１８Ｆを加えて３０分
室温で攪拌した。析出した結晶をＰ取し、この結晶に飽
和ＮａＨＣＯ３溶液を加えてクロロホルムで抽出した。

クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄し、芒硝で乾燥した
。溶媒を減圧留去し、残渣をクロロホルム−アセトニト
リルより再結晶して２−（２−ジメチルアミノベンジル
チオ）ベンズイミダゾニルを無色結晶として５．３９９
得た。

ｍｐ　ａ　１６４℃。

（ｉｆ）２−（２−ジメチルアミノベンジルスルフィニ
ル）ペンズイミダゾール：２−（２−ゾメチルアミノペンゾルテオ〕ベンズイミダ
ゾール４．８９ｉクロロホルム４０１ｎｔ、メタノール
５−の混液に溶解し、０℃に冷却後、ｍ−クロル過安息
香酸（純度７０％）３，８６２を少量ずつ加えた。１０
分後反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加え、クロロ
ホルムで抽出し比。クロロホルム溶液を飽和食塩水で洗
浄し、芒硝で乾燥し友。クロロホルム′ｔ−減圧留去し
、残渣をクロロホルム−エーテルより再結晶して２．９
７ｔの２−（２−ジメチルアミノペンシルスルフィニル
）ベンズイミダゾールを無色結晶として得た。

ｍｐ　：　ｌ　ｌ　２℃（分解）。

ＩＲ３１ＫＢｒ：　ＣＩＬ−’　　３１７０１１４８ｓ
、　１４３５１１４０ｏｔｍ＆Ｘ１２６０　、１０４０ＩＨ−電像（ＣＤＣｌ３　）　：δムロ２（鶴、　５１
１１．−Ｎ（Ｃシ）よ）、ａｒｏｍａｔｉｃ　ｐｒｏｔ
ｏｎｓ）、１２．１６　（ｂ　ｒ　＊１Ｍ、　＞１）実施例４（Ｉ）２−（２−ジメチルアミノベンジルチオ）−５−
メトキシペンズイミメゾール：２−メルカプト−５−メトキシベンズイミダゾール２．
．７０ｆｔ−エタノール６０ゴに溶解踵２−ゾメチルア
ミノペンシルクロライド・塩酸塩３．０９ｆｔ−加え、
３０分嵐温で攪拌しん。析出する結晶ｔ−戸取し、この
結晶に飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加え、クロロホルムで抽
出し次。クロロホルム浴ｉ’ｔ−飽和食塩水で洗浄し、
芒硝で乾燥した。クロロホルムを減圧留去し、無色油状
の２−（２−ジメチルアミノベンジルチオ）−５−メト
千シーベンズイミダゾール３．８５ｆｔ−得た。

（ｉ）２−（２−ジメチルアミノペンシルスルフィニル
）−５−メトキシベンズイミダゾール＝２−（２−ジメ
チルアミノペンシルチオ）−５−メトキシベンズイミダ
ゾール２．４３Ｐをクロロホルム２５ゴ、メタノール２
−の混液に溶解し、０℃に冷却後、ｍ−クロル過安息香
酸（＃１１度７０％）３．８６ｙを少量ずつ加えた。１
０分後反応混合物に飽和Ｎ＆ＨＣＯ３溶ｉｔ−加え、ク
ロロホルムで抽出した。クロロホルム溶液を飽和食塩水
で洗浄し、芒硝で乾燥した。クロロホルムを減圧留去し
、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（クロロホ
ルム／メタノール：　５０／Ｌ　）で精製し、エーテル
−へ中サンで再結晶して１．５１’ノ２−（２−ジメチ
ルアミノペンシルスルフィニル）−５−メトキシベンズ
イミダゾールを淡黄色結晶として得比。ｍｐ　：　ｌ　
０５℃（分解）。

１２０５．１１７５．１０１０３０ＩＨ−Ｎ　（ＣＤＣ１，）　：δ２．６３　（ｓ　
、　６　Ｈ、−Ｎ（ＣＨ３）ｚ　）、３．８１（ｓ、３
Ｈ，−ＱＣ巨３ン、４．４８ａｎｄ　　４．８５↑ （ｅａ　ａｈ　ｄ；２１１１　、Ｊ＝１５　Ｈｚ　−−
５ＣＨｚ−）、６．６０−７．８０（ｍｙ　７Ｈ＊　ａ
ｒｏｍａｔｉｃ　ｐｒｏｔｏｎｓ）％１２．１６　（ｂ
ｒ　、ｌ　Ｈ１／ＮＨ）実施例５製剤例（錠剤〕１錠（２２０１１１？）中下記成分を含有する。

活性成分　　　　　　　　　５０■ ラクトース　　　　　　　　　１０３でんぷん　　　　　　　　　　５０ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　２ヒドロキ７
ゾロぎル七ルロース　　　　　　１５拠施例６製剤例（カシセル剤）ゼラチン硬カッ七ル１球中に下記成分（３５０ｔｑ）を
含有する０活性成分　　　　　　　　　４０Ｉｑラクトース　　　　　　　　　２００でんぷん　　　　　　　　　　７０破りビニルピロリドン　　　　　　　　　　　５結晶セ
ルロース　　　　　　３５実施例７製剤例（顆粒）顆粒ｌｆ中中下酸成分含有する。

活性成分　　　　　　　　　２００１’１９ラクトース
　　　　　　　　４５０トウモロコシデンゾン　　　　　　　　　３００ヒドロ
キシプロピルセルロース　　　　５０以上出−人　日本ケミファ株式会社：；・マ′−：、−・丑ｉ −ふニ：、−＝− 手続補正書　（自発）昭和６０年６月５日

Claims

【特許請求の範囲】１、次の一般式（ I ）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ｒ＿１及びＲ＿２は水素原子又は低級アルキル
基を、Ｒ＿３は水素原子又は低級アルコキシ基を示す）で表わされるベンズイミダゾール誘導体。２、一般式（II）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（II）（式中、Ｒ＿３は水素原子又は低級アルコキシ基を示す
）で表わされる２−メルカプトベンズイミダゾール類に一
般式（III）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（III）（式中、Ｒ＿１及びＲ＿２は水素原子又は低級アルキル
基を、Ｘは反応性基を示す）で表わされる２−アミノベンジル化合物を反応せしめて
一般式（IV）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV）（式中、Ｒ＿１〜Ｒ＿３は前記と同じ）で表わされる化合物となし、次いでこれを酸化すること
を特徴とする一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ｒ＿１〜Ｒ＿３は前記と同じ）で表わされるベンズイミダゾール誘導体の製造法。３、次の一般式（ I ）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ｒ＿１及びＲ＿２は水素原子又は低級アルキル
基を、Ｒ＿３は水素原子又は低級アルコキシ基を示す）で表わされるベンズイミダゾール誘導体を有効成分とし
て含有する抗潰瘍剤。